骨性关节炎（osteoarthritis，OA）是一种以关节疼痛和活动受限为主要临床表现的慢性退行性关节疾病，在中老年人群中具有较高的发病率
[1]。OA可导致关节疼痛、畸形与功能障碍，还可显著提升心血管事件、下肢深静脉血栓栓塞、髋部骨折的风险，给患者的家庭和社会带来沉重的负担。OA好发于负重关节，其中膝关节、髋关节、脊柱关节和指间关节等部位最为常见。流行病学调查
[2]显示，OA的发病率随年龄增长而显著升高，在60岁以上人群中尤为突出；值得注意的是，由于性激素的影响，女性患者的患病率明显高于男性。
据统计
[3]，全球已有超过3亿的OA患者，而我国40岁以上人群OA的总体患病率已高达46.3%。而且，随着我国人口老龄化程度的不断加剧，OA的患病率有逐渐上升的趋势。因此规范化的OA治疗对于防治慢性疼痛病和保障人民群众健康方面均有着重要的意义。近年来，中药天然产物因其多靶点作用、安全性高、经济实惠等优势，在OA防治研究中展现出广阔的应用前景，吸引了大批研究者的广泛关注。鉴于OA严峻的疾病负担和有限的治疗手段，深入探究其发病机制并开发安全有效的治疗策略已成为当前亟待解决的重大医学课题。
1 中医学对骨性关节炎的认识
OA在中医学中最早见于《黄帝内经》，被归属中医“骨痹”范畴。宋代严用和在《济生方·痹》中明确指出“皆因体虚，膝理空疏，受风寒湿气而成痹也”，揭示了OA发病的中医病机关键在于正气亏虚为本，外邪侵袭为标，导致经络阻滞不通。《类证治裁》进一步补充道：“久而不痊，必有湿痰败血瘀滞经络。”强调痰浊、瘀血等病理产物在OA病程发展中的重要作用。基于这些理论认识，中医治疗OA以调和气血、舒筋活络为核心治疗原则。根据中国骨关节炎诊疗指南（2024版）：“因病制宜”，针对不同患者采用不同的治疗方案能取得较好的疗效。近年来诸多学者通过对中药有效成分分析，发现其在细胞实验、动物实验乃至临床应用中疗效具有普适性和较强的可重复性。更重要的是，这些研究不仅揭示了中药治疗OA的潜在分子机制，还从现代科学角度验证了其与传统中医理论的高度契合性，为中医药治疗OA提供了更加坚实的科学依据。
2 骨性关节炎病理特征
OA的发病机制涉及多因素共同作用，主要包括机械应力损伤、年龄相关性退变、炎症反应及氧化应激等病理过程。这些致病因素可诱导软骨细胞发生程序性死亡，破坏软骨基质合成与降解的动态平衡，最终导致关节组织稳态失衡。在疾病发展过程中，OA呈现出明显的阶段性病理特征：早期阶段，其病理变化主要表现为软骨损伤、骨裂纹以及异常的骨重塑现象；而到了中晚期，特征性表现为软骨下骨血管异常增生和神经末梢侵入，这不仅加速了关节结构破坏，更是疼痛症状产生的重要病理基础。随着病程进展，软骨下骨逐渐出现硬化性改变和边缘性骨赘形成，进一步加重关节功能障碍。
3 中药天然产物治疗骨性关节炎研究现状
3.1 中药天然产物调控软骨基质降解治疗骨性关节炎
骨性关节炎是一种以关节软骨退行性病变为主要特征的老年性疾病，其病理核心在于软骨基质的进行性丢失。ECM主要由Ⅱ型胶原蛋白（Col-Ⅱ）和聚集聚糖（AGG）等构成，Col-Ⅱ维持结构完整性，AGG赋予软骨抗压能力
[4-6]。研究表明，Col-Ⅱ和AGG的进行性丢失是软骨退变的根本原因，这一过程在OA早期即表现为AGG的异常降解。在分子机制层面，MMPs（特别是MMP-13和MMP-3）和ADAMTS家族（尤其是ADAMTS-4和ADAMTS-5）被认为是介导ECM降解的关键酶系
[7-8]。这些酶不仅能够特异性降解Col-Ⅱ、AGG等多种基质成分，而且可通过级联激活效应加剧软骨破坏。Runt相关转录因子2（Runx2）作为OA早期的特异性标志物，可通过上调ADAMTS-4、ADAMTS-5和MMP-13的表达驱动基质降解进程
[9]。而基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）则通过拮抗MMPs活性发挥软骨保护作用。
甘草查尔酮A（licochalcone A）是从传统中药甘草（
Glycyrrhiza uralensis）及其近缘物种中分离出的一种天然查尔酮类化合物，具有显著的药理活性和独特的分子结构，在抗炎、抗肿瘤、抗菌等领域展现出重要研究价值。张洪雨等
[10]研究发现甘草查尔酮A可以通过抑制炎性反应和抑制软骨基质降解来延缓实验骨关节炎大鼠的骨关节炎进展，p38-MAPK信号通路可能参与了其中的调控过程。
3.2 中药天然产物调控细胞凋亡治疗OA
细胞凋亡是OA软骨退变的关键环节。在OA病理环境中，促炎因子（如IL-1β、TNF-α）通过激活NF-κB等信号通路，诱导线粒体膜通透性改变，促使细胞色素c（Cyt c）释放并激活Caspase级联反应（如Caspase-9/3），同时Bcl-2家族中促凋亡蛋白（Bax）与抗凋亡蛋白（Bcl-2）的平衡被打破，最终导致软骨细胞过度凋亡和ECM降解。多项研究表明，中药天然产物可通过调控凋亡相关通路延缓OA进展。姜黄素（curcumin）是从姜科植物姜黄（
Curcuma longa）的根茎中提取的天然多酚类化合物，因其显著的抗炎、抗氧化及多靶点药理活性。刘琴琴
[11]研究发现姜黄素能显著抑制碘乙酸钠（MIA）诱导的OA模型大鼠软骨细胞凋亡，其作用与下调p38MAPK/c-Myc信号轴、减少Caspase-3表达密切相关，并通过步态分析证实该干预可改善关节功能。槲皮素作为黄酮类化合物，能上调Bcl-2、下调Bax表达，抑制NF-κB通路活化，减少IL-1β诱导的软骨细胞凋亡和MMPs分泌
[12]。山药多糖也通过提升TGF-β
1和Col-Ⅱ表达，降低IL-6、MMP-13等炎症因子水平，间接抑制凋亡
[13]。这些研究为通过调控细胞凋亡途径治疗OA提供了新的干预靶点和理论依据。
3.3 中药天然产物调控自噬治疗OA
自噬是细胞通过溶酶体降解受损细胞器及大分子物质以实现循环利用的重要分解代谢过程，它在维持软骨细胞稳态中起着核心作用，并能通过调节细胞死亡与炎症影响骨关节炎OA的进展。在分子机制方面，（PI3K/AKT/mTOR）信号通路是调控自噬的核心网络。该通路激活后，可通过其关键下游因子mTOR抑制自噬活性。研究
[14]发现，OA软骨中Beclin-1和LC3等自噬标志蛋白的表达显著下调，提示自噬功能受损。近年来研究发现，多种中药活性成分可通过调节自噬通路发挥软骨保护作用。淫羊藿苷（icariin）是从传统中药淫羊藿（
Epimedium spp.）中分离出的代表性黄酮苷类化合物，具有显著的补肾壮阳、强筋骨及免疫调节等活性。研究
[15]发现淫羊藿苷能剂量依赖性地抑制PI3K/AKT/mTOR通路，激活OA软骨细胞自噬，减轻软骨细胞损伤；芍药苷（paeoniflorin）是从毛茛科植物芍药（
Paeonia lactiflora）的根中提取的代表性单萜苷类化合物，作为白芍和赤芍的主要活性成分，其在抗炎、镇痛、免疫调节及神经保护等领域展现出显著药理活性。研究
[16]表明芍药苷可显著增加LC3Ⅱ和Beclin 1表达，同时抑制PI3K/AKT信号活化，降低炎症因子水平。这些研究为基于自噬调控的OA靶向治疗提供了新的理论依据和治疗策略。
3.4 中药天然产物调控铁死亡治疗OA
铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，其特征是细胞内Fe
2+蓄积引发的脂质过氧化物异常累积。在OA病理状态下，过量的Fe
2+通过芬顿反应产生大量活性氧（ROS），导致脂质过氧化反应。同时，谷胱甘肽（GSH）耗竭导致谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性下降，使其无法有效清除过多的ROS，最终引发细胞膜完整性破坏和细胞死亡。研究表明，铁死亡在OA的发生和进展中扮演着重要角色。OA患者软骨组织中的GPX4水平显著低于正常软骨，GPX4表达下调会增强软骨细胞对氧化应激的敏感性，并通过激活MAPK/NF-κB信号通路促进细胞外基质降解
[17]。铁死亡抑制剂如铁抑素-1已被证实能延缓OA的进展。研究
[18]显示，铁抑素-1能减轻软骨细胞毒性，降低脂质ROS丙二醛（MDA）水平，抑制IL-1β诱导的Ⅱ型胶原减少和MMP13增加，并激活Nrf2抗氧化系统。此外，陈凡等
[19]通过动物实验证实，OA大鼠膝关节软骨组织中GPX4等抗氧化蛋白表达降低，而天然化合物如姜黄素可通过促进GSH生成、下调ACSL4表达、上调SLC7A11/GPX4等途径抑制铁死亡。这些结果提示，靶向调控铁死亡相关通路可能成为OA治疗的潜在策略，而姜黄素等天然化合物因其多重调控作用展现出良好的应用前景。
3.5 中药天然产物调控炎症反应治疗OA
OA的发生与炎症反应有着极为紧密的关联。炎症介质过度释放上调MMPs和ADAMTS表达促进ECM发生降解，同时软骨细胞表型也会发生细胞聚集/增殖、凋亡或肥大分化等变化
[20]。在炎症环境中，NF-κB信号通路的激活是核心环节。通常情况下，NF-κB p65-p50二聚体在细胞质中与抑制蛋白IκBα结合而处于失活状态。当受到病理因素刺激时，IκB激酶复合物（IKK）被激活，导致IκBα磷酸化并降解，NF-κB因而被激活并移位入核，启动包括TNF-α、IL-6、iNOS在内的多种促炎细胞因子基因的转录。此外，Toll样受体（Toll-like receptor，TLRs），特别是关节软骨中高表达的TLR2和TLR4，能够通过髓样分化因子88（MyD88）等衔接蛋白激活NF-κB，进一步放大炎症反应
[21]。且TLR2、TLR4在OA软骨病变部位处于高表达状态，会促进软骨细胞凋亡
[22-23]。NF-κB的活化还能上调NLRP3炎性体的表达
[24]。NLRP3炎性体被激活后，可促进Caspase-1的成熟，进而催化IL-1β和IL-18等促炎细胞因子的成熟与释放，并诱导细胞焦亡。这些炎症因子会刺激MMPs和ADAMTS的产生，加速ECM的分解代谢，最终导致关节软骨的退行性变。研究表明，多种中药活性成分可通过调控这些信号通路发挥治疗作用。大黄素（emodin）是从蓼科植物大黄（
Rheum officinale）、虎杖（
Polygonum cuspidatum）等中药材中提取的代表性蒽醌类化合物，因其独特的蒽醌母核结构和多靶点药理活性，在抗炎、抗肿瘤、代谢调控等领域展现出重要研究价值。大黄素通过阻断IKK-β/NF-κB信号，抑制MMP-13和ADAMTS-4表达
[25]。连翘苷则通过MAPK/NF-κB/NLRP3通路抑制，减少IL-1β、PGE2等炎症介质及软骨组织基质降解蛋白（MMP3、MMP9）释放
[26]。这些发现为开发靶向炎症信号通路的OA治疗策略提供了重要理论依据。
3.6 中药天然产物调控氧化应激治疗OA
OA的进展与氧化应激密切相关。当细胞内ROS等的产生超过抗氧化防御系统的清除能力时，便会发生氧化应激，从而加剧软骨损伤。ROS可直接损伤脂质、蛋白质等细胞成分，产生丙二醛（MDA）等脂质过氧化终产物
[27]。NO由诱导型一氧化氮合酶（iNOS）催化生成，不仅抑制Ⅱ型胶原合成，而且还能激活NF-κB信号通路，促进IL-1β和TNF-α等促炎因子释放
[28]，形成氧化应激与炎症反应相互加剧的恶性循环，共同推动OA进展。在对抗氧化应激的过程中，核转录因子E2相关因子2（Nrf2）是细胞抗氧化防御系统的核心调节因子。在氧化应激条件下，Nrf2被激活并进入细胞核，上调血红素加氧酶1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶的表达，帮助清除自由基，保护细胞免受氧化损伤
[29-30]。然而，在OA软骨中Nrf2和SOD表达下调，导致抗氧化能力降低，ROS清除障碍。研究表明，许多天然抗氧化剂可通过激活Nrf2信号通路发挥软骨保护作用。例如，白藜芦醇作为一种天然多酚类化合物，被证实可以通过激活Nrf2-HO-1/NQO-1信号通路上调抗氧化酶的表达，降低ROS水平，并抑制NF-κB p65、COX-2、iNOS等炎症因子的表达，从而减轻氧化应激和炎症反应对软骨细胞的损伤
[31-32]。这些发现为开发基于抗氧化应激的OA治疗策略提供了重要理论依据，提示靶向Nrf2信号通路可能是防治OA的有效途径。
4 小结
骨性关节炎一种复杂的关节退行性疾病，其发病机制涉及多方面因素。但随研究深入已证实OA是一个动态发展过程且氧化应激、炎症反应、细胞凋亡贯穿于发病全过程。在细胞层面，软骨细胞的功能紊乱是OA的核心特征，表现为：1）凋亡途径异常激活，Bcl-2家族与Caspase家族相互作用，线粒体途径介导的细胞色素c释放导致凋亡级联反应；2）自噬功能失调，PI3K/AKT/mTOR等信号通路调控异常影响软骨细胞稳态维持；3）铁死亡发生，GPX4表达下调导致脂质过氧化物累积；4）炎症反应过度激活，NF-κB信号通路通过TLRs/NLRP3炎症小体轴促进促炎因子释放，与MAPKs信号系统形成正反馈循环。值得注意的是，这些病理过程并非孤立存在，而是构成了复杂的调控网络。例如，氧化应激可激活NF-κB信号加重炎症反应，而炎症因子又能促进ROS产生；自噬功能障碍会加剧细胞凋亡，铁死亡又与氧化应激密切相关。
目前OA治疗仍以症状缓解为主，且现有药物的长期安全性存在争议。现有文献主要针对OA主要集中在补肾活血单味药及中药复方，相关治法治疗OA的作用机制主要包括调控氧化应激反应、调节炎性细胞因子水平、调控淋巴功能微循环、抑制软骨细胞凋亡、保护及修复软骨、抑制基质降解酶等。但现有研究仍存在一定不足，如未将高通量测序与体内及体外实验相结合，导致重复指标较多，涉及的信号通路较少。同时OA的发生有多种机制参与，今后的实验研究可从多角度出发，进一步探究中药天然产物治疗OA的具体靶点和确切机制。值得注意的是，年龄和肥胖是导致OA的两大风险因素。随着社会老龄化及不合理生活方式导致肥胖人群增加，使OA的发病率呈现上升趋势，已成为重要的公共卫生问题。因此对OA发病机制的深入研究，不仅有助于开发新型生物标志物用于早期诊断，而且能为靶向治疗策略的制定提供理论依据，最终改善患者的临床预后和生活质量。
沈阳市第一批中医药专家学术经验继承工作项目
京公网安备11010202008535号
PDF
(730KB)
