基于“Th17/Treg”失衡从“体阴用阳”理论探讨桥本甲状腺炎的论治规律

Deciphering the therapeutic potential of the "yin in essence and yang in function" theory in Hashimoto's thyroiditis by regulating the Th17/Treg imbalance

摘要

桥本甲状腺炎（HT）为慢性自身免疫性疾病，典型病理特征为甲状腺滤泡细胞受体内抗体攻击并伴淋巴细胞浸润，进而引发甲状腺实质进行性破坏及功能减退。研究表明，辅助性T细胞17/调节性T细胞（Th17/Treg）免疫失衡与桥本甲状腺炎发病密切相关。桥本甲状腺炎在中医学中属“瘿病”范畴，其病机主要与肝脏功能失常相关，而“体阴用阳”为中医学对肝脏生理功能之核心概括。本文从Th17/Treg免疫失衡促进桥本甲状腺炎发生发展之机制、肝“体阴用阳”失衡与桥本甲状腺炎之关联、Th17/Treg与“体阴用阳”之生理病理契合性等方面，探讨桥本甲状腺炎病因病机，以期揭示中医药通过调控Th17/Treg防治桥本甲状腺炎之科学内涵。

Abstract

Hashimoto's thyroiditis (HT) is a chronic autoimmune disease characterized by the invasion and lymphocytic infiltration of thyroid follicular cells by autoantibodies, leading to the progressive destruction and impairment of thyroid function. Recent studies have shown that the imbalance of Th17/Treg cells is closely related to the pathogenesis of HT. In traditional Chinese medicine (TCM), HT falls within the category of "goiter diseases", which are primarily associated with liver dysfunction. The concept of "yin in essence and yang in function" is a fundamental description of the liver physiological function in TCM. This paper explores the pathogenesis and treatment of HT from the perspectives of the Th17/Treg imbalance, the connection between liver dysfunction and HT, and the physiological and pathological correlations between Th17/Treg and the "yin in essence and yang in function" theory, aiming to reveal the scientific basis of TCM in regulating Th17/Treg to prevent and treat HT.

关键词

Th17/Treg / 体阴用阳 / 桥本甲状腺炎 / 论治思路

Key words

Th17/Treg / yin in essence and yang in function / Hashimoto's thyroiditis / treatment strategy

桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎，为慢性自身免疫性疾病，其特征为甲状腺滤泡细胞受到体内抗体攻击并伴慢性淋巴细胞浸润，破坏甲状腺实质并引起甲状腺功能减退，伴或不伴甲状腺肿形成。相关抗体包括甲状腺过氧化物酶抗体及抗甲状腺球蛋白抗体。目前，自身免疫性甲状腺疾病患者中20%～30%患有桥本甲状腺炎^[1]，全球成年人桥本甲状腺炎患病率约为7.5%^[2]。桥本甲状腺炎发病机制复杂，近年来研究发现辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）及调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）对桥本甲状腺炎的发生发展具有较为重要的影响^[3]。

目前，现代医学对于桥本甲状腺炎的治疗主要以补充甲状腺激素为主^[4]，而中医在辨证论治基础上治疗桥本甲状腺炎及预防复发疗效确切^[5]。此外，中医认为桥本甲状腺炎属“瘿病”范畴，其病机与肝的功能密切相关。本文从肝“体阴用阳”角度探讨桥本甲状腺炎病因病机与Th17/Treg细胞免疫失衡的关系。

1 Th17/Treg失衡是桥本甲状腺炎的重要病理机制

Th17/Treg细胞免疫失衡在桥本甲状腺炎发病中具有核心作用。研究^[6]表明，桥本甲状腺炎患者外周血中Th17相关细胞因子（IL-17、IL-23）水平升高，而Treg相关IL-10降低，提示免疫稳态破坏。该失衡与长链非编码RNA PVT1/miR-146a轴异常调控密切相关：PVT1通过Notch信号通路调控Th17/Treg分化，其低表达导致miR-146a过表达，进而上调TRAF6并诱导Treg细胞自噬，最终通过影响IL-17、IL-23等细胞因子水平加剧免疫失衡^[7-8]。此外，miR-146a与miR-155协同抑制TGF-β信号通路关键转录因子Smad4，降低FOXP3表达，削弱Treg分化能力^[9-11]。跨膜蛋白GITRL和PD-1/PD-L1系统通过不同机制参与Th17/Treg失衡^[12-13]。桥本甲状腺炎患者GITRL水平显著升高，其与GITR结合可抑制Treg功能并促进Th17扩增，且与Th17比例呈正相关。PD-1/PD-L1通路则呈现双向调节作用：一方面通过增强FOXP3表达促进Treg分化，另一方面过表达可能通过负反馈抑制Treg扩增。此外，桥本甲状腺炎患者甲状腺组织的局部微环境也处于高度致炎状态。Th17细胞分泌的IL-17可诱导甲状腺上皮细胞产生多种趋化因子，进一步引起外周淋巴细胞浸润。而这种局部免疫耐受的崩解，不仅是全身免疫失衡的表现，更是导致甲状腺滤泡细胞持续性破坏、最终走向甲减的关键生物环节^[1]。Notch信号通路异常激活进一步加剧Th17/Treg比例失调，其通过调控CD4⁺ T细胞表面受体表达，影响Treg增殖凋亡及Th17免疫功能。上述分子机制共同构成桥本甲状腺炎免疫损伤的网络调控体系。

2 从“体阴用阳”理论认识桥本甲状腺炎的中医病因病机

《临证指南医案》^[14]载：“肝为风木之脏，因有相火内寄，体阴用阳，其性刚，主动，主升，全赖肾水以涵之，血液以濡之”。肝体阴指肝的形体属阴，肝藏血，血属阴，人体的脏腑、爪甲、毛发、皮肤等均需肝血的滋养，肝脏疏泄功能之正常运行亦赖肝血的濡养。肝用阳是指肝的主要生理功能为疏泄，肝脏通过疏泄无形之气，促进人体气机的运行，并带动肝血运行全身，滋养濡润脏腑皮毛等。桥本甲状腺炎在中医中属“瘿病”范畴。《集验方-集验方卷第八》^[15]中提出：“瘿病者，始作与瘿核相似，其瘿病喜当颈下，当中央不偏两边也，乃不急膇然，则是瘿也。”诸多医家认为桥本甲状腺炎多是因为气滞、瘀血、痰凝壅结于项前，形成瘿病。其机制多为肝脏疏泄失常，气行不畅，无力推动血运，致瘀血阻于机体；若肝木较盛，乘于中土脾胃，致脾胃运化水湿无权，水湿停聚，形成痰饮，进而导致气滞，最终瘀血、痰饮壅结于项前。

2.1 从“肝体阴而用阳”理论认识桥本甲状腺炎发生的生理基础

2.1.1 肝主疏泄

“疏泄”首见于《黄帝内经》，《素问·五常政大论篇》^[16]载：“发生之纪，是谓启陈，土疏泄，苍气达”，其中提到的“土疏泄”，后世医家将其解读为肝对脾土的疏泄作用，即肝之疏泄有助于脾土运化。朱丹溪在《格致余论》中明确提出：“司疏泄者，肝也”，其弟子戴思恭在《推求师意·梦遗》中进一步阐释为“肝为阳，主疏泄”。肝的疏泄作用对桥本甲状腺炎的调控主要体现在以下四个方面：1）调节情志。肝与情绪调节密切相关，肝气疏泄功能正常运行可促进人体气机周流畅通。若肝脏疏泄不畅，肝气郁结可致情绪抑郁，而情绪的波动亦可影响肝气运行，进而引起颈前气行不畅，诱发桥本甲状腺炎。《黄帝内经》载：“肝在志为怒”，《柳州医话》中提到：“七情致病，皆由肝起”，说明情志活动的异常与肝脏疏泄功能失调密切相关。2）调节脾胃的运化功能。《血证论·脏腑病机论》^[17]中提出：“木之性主乎疏泄。食气入味，全赖肝木之气疏泄之，则水谷乃化。设肝不能疏泄水谷，渗泄中满之证在所难免”。说明肝主疏泄对维持脾胃运化具有关键调控作用。肝木疏泄有序则脾胃升降协调，保障水谷精微的输布与传化；此外肝的疏泄功能可直接调控胆汁分泌与排泄，帮助食物消化。若肝疏泄失常，致脾胃气机运行不畅，引起脾胃气滞，则水谷不化，痰饮内停，聚于项前，发为瘿病。3）调节水液代谢。肝调节水液代谢对津液输布具有协同作用，主要表现在肝木条达则三焦水道通利，推动肺的宣发肃降、脾的转输精微、肾的气化蒸腾有序衔接。《类经·藏象类》有言：“上焦不治，则水犯高原；中焦不治，则水流中脘；下焦不治，则水乱二便。三焦气治，则脉络通而水道利”，说明肝脏疏泄功能正常可使三焦气机调畅、水道通利。若肝脏疏泄异常，三焦水气不利，致水液代谢异常，停聚于项前，形成痰饮，日久阻滞气血运行，发为瘿病。4）调节气血。“肝气升发，疏达中土，以助脾之升清运化，胃之受纳腐熟”。肝主疏泄正常运行有助于脾胃的运化，从而促进气血生成；而肝气郁结可影响脾胃运化，致气血生化不足，肝脏失于濡养，进而疏泄功能减退，引起气虚血瘀，壅结于颈前，发为瘿病。

2.1.2 肝藏血

中医认为，肝为藏血之脏，血属阴，故肝体为阴。亦有医家认为肝属脏、位居于下，故属阴。肝脏生理功能之正常运行，赖阴血濡养。《素问·五藏生成篇》中有言：“肝藏血，心行之，人卧则血归于肝”，表明肝藏血功能正常，则全身血脉运行畅达。《灵枢·经脉》载：“肝足厥阴之脉，循喉咙之后，连目系”，甲状腺位于项前，“经络所过，病之所主”，说明颈项部疾病与肝脏密切相关。冲脉起于小腹，出于会阴、上达咽喉，且通于肝，若肝血不足，经脉空虚，冲任失调，不仅引起月经推迟，还会因虚致瘀，致咽喉部血行不畅、阻滞于项前，发为瘿病^[18]。

2.2 “肝体阴用阳”功能异常是桥本甲状腺炎发生的关键

甲状腺位于颈前，肝经由此经过，若肝脏疏泄失常或肝藏血功能异常，均可引起甲状腺功能异常。桥本甲状腺炎属于甲状腺疾患，其发病与肝脏功能密切相关。

桥本甲状腺炎属中医“瘿病”的范畴。其病因可由情志、饮食、环境、体质等因素引起。从肝脏功能及生理特性探讨桥本甲状腺炎的病机，主要涉及以下三个方面：1）肝郁气滞。若患者情绪长期低落，肝脏失于疏泄，则气行不畅、肝气瘀滞。若肝气长期淤滞，木郁土壅，致脾胃升降失常，饮食水谷运化无权，进而肝郁脾虚，表现为颈部肿大或有异物感、情志抑郁、善太息、纳呆腹胀等临床表现^[19]。《临证经应录》中也曾提及：“病经两月，初由肝郁而起，木旺则侮土，脾土大伤，食少自利”《血证论》中记载：“肝为藏血之脏……司主血海，冲、任、带三脉又为肝所属，故补血者，总以补肝为要”。冲脉起于胞中而通于肝，任脉起于小腹内，二者均上达咽喉、经过甲状腺，且肝藏血，冲脉、任脉与肝脏密切相关。若肝气瘀滞，气血运行不畅，亦可引起桥本甲状腺炎患者月经不调、经期出现血块、颈部胀痛等临床表现。2）痰瘀互结。《血证论》中有言：“气行水亦行”。若肝脏疏泄失常，致木旺乘土，长期以往脾胃气虚，运化水液无权，且肝的疏泄功能异常，不能推动脾胃运化水液，水饮停聚成痰；此外，气滞血运不畅，形成瘀血，进而痰瘀互结。3）脾肾阳虚。桥本甲状腺炎后期多表现为甲状腺功能减退，辨证主要为脾肾阳虚。肝脏特性为体阴用阳，疏泄与藏血功能的正常运行均依赖肝血濡养。疾病后期，气血不能正常濡养肝脏，且肝气郁结，致木壅土郁。脾土与肝脏均可调节水液代谢，气滞不能促进水液代谢，久居体内，易损伤肾阳，致脾肾两虚，患者出现心悸、乏力、食少，甚至畏寒等临床表现。

3 肝体阴用阳理论视角下Th17/Treg免疫轴失衡与桥本甲状腺炎的机制研究

3.1 肝体阴用阳视角下调节Th17/Treg免疫失衡治疗桥本甲状腺炎的理论依据

3.1.1 基于“肝体阴用阳”理论的Th17/Treg免疫稳态调控研究

桥本甲状腺炎发病为肝脏体阴用阳失衡的结果，亦为Th17/Treg免疫失衡的结果。肝脏疏泄功能与藏血作用相互作用，使肝脏阴阳平衡，相互促进、相互制约、相互为用。Th17细胞与Treg细胞构成免疫稳态与肝体阴用阳之平衡具有相近之处：1）Treg与Th17细胞相互促进。研究^[20]表明，Treg细胞在一定浓度IL-6作用下，Foxp3表达下调，并同时促进Th17细胞水平升高，引起Th17/Treg免疫失衡；同时肠道中存在exTh17细胞，炎症消退时可转化为Treg细胞。同理，肝脏疏泄功能正常运行依赖于肝血濡养；肝脏正常藏血亦依赖于肝脏疏泄功能正常运行。2）Th17细胞与Treg细胞相互制约。研究^[10]表明，体内炎症因子增多可能与Th17细胞及其分泌细胞因子水平升高有关，而Treg细胞及其分泌物则可抑制炎症过程进展，具有抗炎作用。同理，肝脏疏泄与肝藏血的生理功能，根据阴阳的划分，分别属于“阳”和“阴”，阴阳具有相互制约的属性。若肝脏疏泄过强，容易损伤肝阴，使血不能归于肝，引起血液外泄，进而形成瘀血。

3.1.2 桥本甲状腺炎发病中“肝体阴用阳”平衡失常与Th17/Treg失衡相契合

研究^[3]发现，Th17细胞分泌的相关细胞因子可吸引淋巴细胞聚集于甲状腺滤泡周围，促进炎症发生；Treg细胞则可通过分泌抗炎因子减缓炎症的发生程度。

肝脏疏泄太过或不及以及肝藏血失常，犹如Th17细胞及其相关物质的促炎作用：1）Th17细胞在炎症因子IL-6及IL-23诱导下，加快生长分化，并经多种通路抑制Treg细胞及其相关基因表达，引起Th17细胞与Treg细胞比例失衡，导致甲状腺滤泡周围炎症反应。2）肝脏疏泄太过，肝气上逆，气逆火旺，亦可引起人体炎症反应^[21]。3）若肝脏疏泄不及，肝气郁结，使气机运行不畅，不能抵御外邪并及时将体内代谢废物排出体外，引起代谢废物积聚，亦可攻击人体免疫系统，致免疫系统紊乱并损伤甲状腺细胞^[22]。4）此外，《医宗金鉴》^[23]载：“瘿病多因外因六邪，荣卫气血凝郁；内伤七情，忧恚怒气，痰湿淤滞……而成，皆不痛痒”。肝疏泄不及合并肝血不能正常归于肝，容易引起肝血凝结于颈前，亦会引起代谢废物积累，不能正常的排出体外，致氧化应激产生，进而损伤细胞和组织。从微观角度来看，肝之“体阴”受损意味着甲状腺组织失去了血氧的濡养，局部微循环障碍可类比为中医的“脉络瘀阻”。甲状腺局部血氧供应不足可诱导细胞应激反应，进而引起免疫代谢紊乱，这种代谢紊乱状态往往与Notch等炎症通路的激活密切相关，从而推动T细胞的促炎分化。

而肝疏泄功能与藏血功能的平衡，犹如Treg细胞及其相关物质之抗炎功能：1）Treg细胞可通过抑制自身反应性B细胞产生对甲状腺球蛋白及甲状腺过氧化物酶的有害抗体^[24]，且可通过释放IL-10及TGF-β等免疫抑制因子保护甲状腺组织免受攻击^[25]。2）肝脏疏泄功能与肝藏血功能相互平衡，既可以使人体气机运行通畅，又可使“血归于肝”，防止血液不能正常濡养肝脏，引起肝脏功能异常，进而形成气滞、瘀血壅结于颈前，发为“瘿病”。

3.2 “从肝体阴用阳”论治调节Th17/Treg免疫失衡防治桥本甲状腺炎的实践依据

《桥本甲状腺炎中西医结合诊疗北京专家共识》^[26]将桥本甲状腺炎辨证分为肝郁脾虚、痰凝血瘀、脾肾阳虚、阴虚火旺等证。

3.2.1 从Th17/Treg失衡治疗肝郁脾虚型桥本甲状腺炎

针对肝郁脾虚的桥本甲状腺炎患者，于红俊等^[27]发现解郁消瘿汤在改善甲状腺功能，治疗肝郁脾虚的桥本甲状腺炎患者效果显著，且调节机制可能与调节Th17、Treg相关细胞因子有关；许可等^[28]研究表明柴胡软坚消瘿颗粒也可能通过调节Th1/Th2以及Th17/Treg细胞平衡治疗肝郁脾虚型桥本甲状腺炎大鼠有一定疗效；刘梦冉等^[29]研究发现健脾消瘿方可以通过下调Th1、Th17的比例、下调Th17、Th1转录因子T-bet、RORγ-t基因以及蛋白的表达水平，并下调促炎细胞因子基因的相对表达量来改善桥本甲状腺炎；李心爱等^[30]研究发现，清肝散结消瘿方对肝经郁热、脾虚痰凝型桥本甲状腺炎患者有一定的治疗作用，其作用机理可能是通过干预NF-κB信号通路降低自身免疫性甲状腺炎。黄芩苷可以通过抑制TLR4/NF-κB的激活，促使Th17/Treg平衡向Treg偏移^[31]。

3.2.2 从Th17/Treg失衡治疗痰凝血瘀型桥本甲状腺炎

疾病中期，桥本甲状腺炎患者的主要辨证为痰凝血瘀，此时多采用祛痰软坚、活血化瘀的治疗方法，而曹拥军等^[32]研究发现穿山龙、薯蓣可以通过调节Th17/Treg免疫平衡降低桥本甲状腺炎患者的TGAb、TPOAb的滴度；李会敏^[33]研究发现夏朴消瘿方可能通过上调mi-R 432-5p以改善NOX4/ROS/NF-κB通路，并改善因为高碘引起的细胞损伤，从而达到治疗桥本甲状腺炎的目的；周映伽等^[34]研究表明消瘿导痰汤可以有效上调Treg细胞因子和下调Th17细胞因子以及下调甲状腺炎症细胞Notch蛋白的表达，达到治疗桥本甲状腺炎的效果。

3.2.3 从Th17/Treg失衡治疗脾肾阳虚型桥本甲状腺炎

疾病后期，桥本甲状腺炎的患者多表现为脾肾阳虚型，在治疗上多采用补脾温肾的治疗方法。李清林等^[35]研究发现，中药制剂淫羊藿总黄酮可能通过调控Th17/Treg平衡以及IL-23/IL-17炎症轴来改善桥本甲状腺炎的病理状态和甲状腺功能。

4 小结

综上所述，Th17/Treg细胞免疫失衡可促进桥本甲状腺炎发展，并且可根据其失衡的比例反映疾病的严重程度。本文从“肝体阴用阳”理论探讨论治桥本甲状腺炎具有一定的启发，且临床应用成果显著，然尚无直接证据证明“肝体阴用阳”与Th17/Treg免疫平衡之直接联系。在桥本甲状腺炎发病过程中，肝体阴用阳功效失衡与Th17/Treg细胞免疫失衡具有一定的共通性：Th17细胞及其相关物质与Treg细胞及其相关物质的作用相平衡，维持人体免疫功能正常运行，并且体现了肝的疏泄和藏血功能正常运行。具体而言，Th17细胞主要介导促炎反应，其活性异常亢进可视为“肝用阳”之太过，化火伤阴，导致甲状腺局部瘿肿与实质破坏；而Treg细胞主司免疫耐受，其功能低下则契合“肝体阴”之不足，致使甲状腺局部失去血气濡养与制约之功。因此，未来开展基于本理论的临床研究时，除常规甲状腺功能指标外，应进一步深化核心免疫因子的动态检测。建议系统评估Th17分泌的IL-17与Treg释放的IL-10、TGF-β等特征性标志物，将其作为评判中医证候演变的微观量化节点。通过对比柔肝理气、滋水涵木等治法干预前后的免疫转化规律，可有效将传统病机与现代病理深度融合。从“体阴用阳”角度论治桥本甲状腺炎，可以帮助调节患者的Th17/Treg免疫平衡，有助于缓解疾病的进展。但目前肝体阴用阳调控Th17/Treg免疫稳态的分子机制尚未完全阐明，基于“体阴-用阳”的辨证干预策略治疗桥本甲状腺炎的现代临床研究仍需深入探讨。未来研究可将Th17/Treg相关细胞因子作为观察指标，通过动态监测患者血清中IL-17与IL-10的比例变化，客观评估调肝方药在改善免疫自稳态方面的疗效评价指标，从而为中医药防治桥本甲状腺炎提供更严谨的循证医学依据。

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基金资助

山东省自然科学基金(ZR2022MH212)