基于炎症微环境与糖尿病视网膜病变“膏-浊-络损”病机的现代科学内涵

Exploration of the pathogenesis evolution of "greasiness-turbidity-collateral damage" in diabetic retinopathy

摘要

既往有关糖尿病视网膜病变（DR）的中医研究多从肝、肾论治，以滋阴益气、培补肝肾为法。仝小林运用象思维，以河流之清、浊、淤、堵四象为喻，提出“糖络病”学说，并创新性构建“膏浊”理论，认为该病理状态下，多种致炎物质激活炎症信号通路，进而损伤视网膜屏障。本文基于“膏-浊-络损”的病机演变规律，认为脾虚壅蔽、膏浊内生、浊害清和、损及目络而致视明失常，是糖尿病视网膜病变的核心病机；治疗当以消膏降浊、调护阴阳、通脉和络为基本原则，遣方用药多选用消膏降浊清络、益气活血搜络、化浊明目通络及调和阴阳护络之品，以改善炎症状态、提升视功能。

Abstract

In the past, diabetic retinopathy (DR) was mostly believed to be caused by lesion in the liver and kidney, and was treated by nourishing yin and qi, and tonifying the liver and kidney. Professor Tong Xiaolin applied xiang-thinking to put forward the theory of "diabetic collateral disease" based on the four images of clear, turbid, silted and blocked rivers. He also innovatively put forward the concept of "turbid greasiness", which suggests that in this state, various inflammatory substances in the body activate the inflammatory signaling pathways, inducing damage to the retinal barrier. Based on the pathogenesis evolution of "greasiness-turbidity-collateral damage", this article holds that the core pathogenesis of diabetic retinopathy features dampness obstruction due to spleen deficiency, endogenous greasiness and turbidity, impairment of clear orifices by turbid pathogens, damage to the eyes and eye collaterals, and eventually blurred vision. He adheres to the treatment principle of resolving greasiness and turbidity, regulating yin and yang, clearing and harmonizing collaterals. He usually applies medicines for eliminating turbid greasiness to clear collaterals, benefiting qi and blood to unblock collaterals, resolving turbidity and improving vision to activate collaterals, regulating yin and yang to protect collaterals, in order to improve inflammation in the eyes and enhance visual function.

Graphical abstract

关键词

膏浊 / 炎症 / 络损 / 糖尿病视网膜病变 / 炎症微环境 / 消膏降浊 / 仝小林

Key words

turbid greasiness / inflammation / collateral damage / diabetic retinopathy / mechanism / eliminating greasiness and resolving turbidity / Tong Xiaolin

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）系长期高血糖诱导炎症细胞因子募集，进而导致视网膜微血管损害的慢性进行性致盲性眼病，临床主要表现为视力模糊、视物变形、复视、眼前闪光感及视野缺损等^[1]。中国糖尿病并发症患病率调查^[2]显示，我国糖尿病视网膜病变及威胁视力的糖尿病视网膜病变患病率分别为16.3%和3.2%，且随着糖尿病患病率持续攀升，糖尿病视网膜病变发病率亦呈上升趋势。中医将糖尿病视网膜病变归属于“消渴目病”范畴，《太平圣惠方·三消论》载“夫消渴者，多变聋盲”，后世医家又据其致病特点将其归入“视瞻昏渺”“暴盲”“血灌瞳神”等范畴^[1]。既往医家认为本病病机与消渴病相似，以气阴两虚贯穿始终，终因虚致瘀、络脉瘀阻而为糖尿病视网膜病变之结局，故治疗多从肝、肾入手，以滋阴益气、培补肝肾、活血通脉为法。然时移世易，现代生活方式之变迁深刻影响糖尿病的发生与进展，过食肥甘易酿生湿浊、痰瘀，化而为浊毒，犯损目络，诱发并加重糖尿病视网膜病变进程^[3]，故糖尿病视网膜病变之发生与“膏浊之邪”密切相关^[4]。

西医治疗本病常采用降糖、调脂、抗血小板聚集及改善微循环等措施，目前中医药治疗糖尿病视网膜病变亦已取得显著进展^[1]。本团队承继中国科学院院士、岐黄学者仝小林之学术思想，基于象思维这一中医核心认知方式，取象比类，将自然界河流清、浊、淤、堵之象与“络脉”之结构功能特征相绾合，将“糖络病”概念引入现代糖尿病及其并发症的诊疗体系^[5]；并创新性提出“膏浊”理论，认为膏浊内生乃人体代谢异常之病理状态，据此治疗肥胖等代谢性疾病^[6]。本文结合现代医学视角，认为“糖脂代谢产物蓄积—炎症状态—微血管病变”之病理链条与“膏—浊—络损”之动态演变趋势高度契合，拟对糖尿病视网膜病变之中医理论予以再认识，以期为临床提供参考。

1 “膏-浊-络损”的病机演变

1.1 “膏”“浊”一体同源，互为因果

《素问·阴阳应象大论》云：“智者察同，愚者察异”。“同源”指事物来源相同或具有共同源头。中医基于整体观，将人体视为有机整体，脏腑经络、气血津液相互关联、相互转化^[7]。“膏”“浊”均由水谷精微化生，是人体生理与病理状态的不同反映。《灵枢·五癃津液别》载：“五谷之津液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓，而下流于阴股”，提出水谷精微化生为膏，膏与津液功能类似，流行敷布于四肢百骸。“浊者，清者反也”^[8]。《黄帝内经》从生理与病理角度对“浊”加以区分：水谷精微濡养之浊阴，与水谷糟粕化生之浊气（邪）^[9]。《素问·经脉别论》载：“食气入胃，浊气归心，淫精于脉”，《灵枢·邪气脏腑病形》云：“浊气出于胃，走唇舌而为味”，此为关于“浊”生理功能的最早阐发。《素问·示从容论》谓：“夫伤肺者，脾气不守，胃气不清”，《灵枢·小针解》曰：“浊气在中者，言水谷皆入于胃……饮食不节，而病生于肠胃，故命曰浊气在中也”。据此可推知，“浊”多具浑浊混乱、黏腻稠厚之象，本文侧重讨论其病理内涵。

“释者曰膏，凝者曰脂”，膏与脂常等同而论。“膏，肥也（即肥肉）；膏者，脂也，凝者曰脂，释者曰膏”^[8]。据其释义，膏与脂亦属同源，分别对应油脂之融化与凝固两种状态。现代医学^[10]研究表明，糖、脂、氨基酸的生理转化过程相互交织，故“膏脂”之概念不仅限于脂肪，更泛指糖、蛋白质、氨基酸等参与脂肪代谢的营养物质。

膏脂冗塞，酿生膏浊。《素问·痹论》谓：“饮食自倍，肠胃乃伤”。脾胃为水谷运化之枢纽，嗜食肥甘厚味、好逸恶劳或脏腑功能失常，均可导致膏脂异常堆积。脾胃负荷过重，则脾土壅滞，难以运化精微，精微冗余，酿生为浊^[6]。正如《伤寒论·辨脉法》所言：“脾气不转，胃中为浊”。脾土因滞转虚，脾不散精，又加剧清浊紊乱，以致病理膏浊滋生，夹痰夹瘀，壅滞日久，反损脾胃，发为脾瘅，损及脏络。

1.2 膏浊已生，壅滞目络

《灵枢·卫气失常篇第五十九》载：“血气之输，输于诸络。”络脉旁出经脉，结构细小、纵横交错，犹若水道，以运行气血；《灵枢·阴阳清浊》曰：“浊者其气涩，此气之常也。”膏浊稠厚，流行滞涩，如河中泥淖，日久填堵河道，水流停滞，易生糟粕；若淤泥不清，河道壅塞，水失自净，遂成死水。目为清窍，结构精微细小，内含“瞳神”“真精”等轻清精纯之物，更易受浊邪侵扰，具有“易滞、易瘀、易损”“易入难出”等特征^[11]。故而，治疗糖尿病视网膜病变当灵活变通，不可拘泥于旧法而一味滋阴明目，否则犹如向河中投沙，蓄沙成泥。

1.3 偏态丛生，易损目络

历代医家普遍认为“壅”为体内水谷精微瘀浊不通之象。仝小林基于“态靶辨治”理论，率先提出“壅态”概念，认为壅态乃中焦脾土升降失司、阴阳失衡所致之“偏态”，有虚实之分^[12]。脾胃化生水谷之气，为元气之本；膏浊蓄积脾胃，受纳失司，运化无力，脾失健运，气机壅滞，发为虚壅。《类编朱氏集验医方》言：“大抵气滞则痰壅”，中焦气机不利，则津液停滞酿痰生湿，壅塞络脉，化生浊毒上犯目络，日久络脉消损，发为糖尿病视网膜病变。故本文认为，膏浊内生、土虚壅蔽、痰瘀痼结、目脉受损，是糖尿病视网膜病变发病的核心病机。

膏浊继发虚损之态糖络病以“郁、热、虚、损”四期贯穿始终。《四圣心源》云：“木生于水而长于土，土气冲和，则肝随脾升，胆随胃降，木荣而不郁。”脾土健运则肝木得养；膏浊壅滞脾土，脾土失养，土木失和，日久土壅木郁，郁而化热，郁热盘踞，壮火食气，火热煎灼营阴，气阴渐虚，虚火上炎，燔灼络脉而致目络虚损。综上，膏浊继发“虚损-糖尿病视网膜病变”之机制有二：一者脾失健运，膏浊作祟，脉络闭阻；二者土壅木郁，郁热耗伤，虚热灼络。

2 从炎症微环境探讨糖尿病视网膜病变“膏-浊-络损”的病机演变

2.1 视网膜炎症反应是膏浊滞络的微观表现

“膏浊”涵盖糖浊、脂浊、尿酸浊等浊邪，临床表现为糖脂代谢紊乱、高尿酸血症、同型半胱氨酸升高等致炎物质所诱发的机体炎症反应^[13]。膏浊性黏，入于血脉则与血相裹，易沉积留滞，致血行不畅，形成瘀滞状态，进而引发局部组织炎症反应。研究表明，炎症与微血管病变密切相关，抗炎治疗可通过减少视网膜血管内皮细胞（retinal vascular endothelial cells，RVECs）凋亡，改善微血管病变，从而优化心、脑、肾等重要器官的微循环灌注^[14]。“膏浊”状态下，多种致炎物质激活炎症信号通路，诱导视网膜屏障损伤^[15-16]。现代医学研究证实，机体高炎症状态是视网膜微血管病变的重要病理基础，具体机制如下。

2.1.1 血糖与炎症反应

血糖升高可激活CD40-ATP-P2X7/NLRP3等信号通路，介导神经血管单元细胞间信号串扰，被广泛认定为“炎症-糖尿病视网膜病变”发生发展的关键因素^[17]。研究^[18-19]证实，高血糖构成促炎微环境，可通过活性氧（reactive oxygen species，ROS）及NF-κB途径刺激肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表达；IL-6、IL-17A等白细胞介素家族过度释放，可破坏血-视网膜屏障及Müller细胞、视网膜神经元、内皮细胞的结构完整性。

2.1.2 脂质代谢与炎症反应

现代研究^[20-21]表明，血脂异常是糖尿病视网膜病变发生发展的独立危险因素。过量脂质可促进巨噬细胞募集与活化，其分泌的细胞因子可诱发与代谢综合征、糖尿病相关的慢性低度炎症状态。

2.1.3 尿酸与炎症反应

血糖与尿酸异常升高时，尿酸的抗氧化特性发生逆转，可促进ROS生成增加；ROS激活NLRP3炎性小体，进一步诱导IL-1β等炎症因子释放，最终导致视网膜组织损伤。此外，该机制还可通过诱导新生血管形成及促进视网膜血管硬化，参与糖尿病视网膜病变的发生发展^[22]。“膏浊”侵袭经脉，导致局部经脉损伤持续加重，此过程与炎症诱发血管内皮持续性损伤的病理机制相类似。

2.2 “膏浊-络损”病机与糖尿病视网膜病变系列病理表现

2.2.1 浊害清窍，视物昏渺

《温热论》云：“清窍为之壅塞，浊邪害清也。”清即清窍，包括鼻、口、咽、目、耳等头面上焦孔窍。目受清阳濡养而能察五色，浊邪上扰清窍，清浊相干，秽污窍脉，蒙蔽清阳；清阳不升则浊阴难降，浊、瘀、毒等蓄积目脉，损及目络，精气耗伤，视物昏渺，终致糖尿病视网膜病变^[23]。故据糖尿病视网膜病变病机演变规律，本文认为膏浊内生、浊邪害清、视物昏渺是引起患者视物不清、视野缺损等症状的重要因素。

2.2.2 浊瘀水壅，不通则痛

早期“血水”概念可追溯至张仲景关于妇女血瘀闭经致水肿的病机认识，《金匮要略》将其凝练为“血不利则为水”，提示水肿病之治当以活血为本，血活水病自愈。后世医家将“血水同治”之旨运用于各类水肿病的治疗，并认为糖尿病视网膜病变之黄斑水肿、视网膜色素变性等病机亦与“血水同病”相关^[24]。《灵枢·脉度》载：“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙。”络脉由经脉支横别出，纵横交错，层层细化，上濡于目，目窍得养方能明视万物。浊与瘀相兼而生，如泥淖积于络脉，水行不利，脉内水邪外溢，发为水肿；《素问·调经论》载：“孙络水溢，则经有留血”，水邪阻滞则瘀血羁留，日久气血凝滞不通，络脉受损。

2.2.3 络闭络损，血溢气泄

现代学者将玻璃体积血归属于“血灌瞳神”^[1]范畴。《黄帝内经》言“眼通五脏，气贯五轮”，揭示眼与五脏六腑气血流通之密切关联。膏浊致病广泛，如河中顽泥盘踞络脉，胶着黏滞，缠绵难愈，日久络脉阻闭，血行不畅，变生瘀血，再合浊毒，如淤泥携沙带砾，戕损络脉；络损血溢，则发为眼底出血。《难经本义》云：“气与血不可须臾相离，乃阴阳互根，自然之理也”，表明气血生理上相辅相成、相互依存。然目窍结构精微细小，气血流通缓慢，络损血溢之际，无形之气难以急固，气随血泄，难以固摄，易致视网膜脱离。

3 治疗采用消膏降浊，调护阴阳，通脉和络

随着对传统“络脉”学说的继承与创新，现代学者将“络脉”理论与现代微血管理论相融通，在多种微血管病变疾病的诊疗中取得显著成效^[25]。目前，关于糖尿病视网膜病变发病机制的研究尚存诸多观点，然炎症反应导致视网膜微血管病变及炎症通路激活诱发细胞凋亡的病理机制，仍是当前研究之热点。仝小林以消膏降浊为法治疗脾虚土壅型肥胖，并构建了“早期治络、全程通络”防治糖尿病微血管病变的核心策略；后世学者对此加以丰富，提出辛香畅络、活血通络、温阳通络、搜剔通络、益气固络等治疗理念^[5，11]。基于“膏-浊-络损”之演变规律，本文认为糖尿病视网膜病变之关键病机在于脾不散精、酿生膏浊、上犯清窍、视明受损，故倡导以消膏降浊、调补阴阳、通脉和络为总体治疗原则，配以辛味之品以化浊明目，少佐滋阴之品以阴引阳、生化无穷。

态靶医学中，“态”乃疾病某阶段之整体概括，其层次高于“症”“证”“候”，强调病因分析及疾病发展趋势之研判；“靶”借现代医学“靶点”概念，特指中药在宏观与微观两个层面之作用位点，对临床症状具有特异性缓解效果的药物称为“症靶”^[26]。依据态靶理论，仝小林选用大黄、黄连、天花粉、绞股蓝等调态以消膏降浊；运用靶方——黄芪、三七、水蛭、桂枝、大黄以益气活血、剔邪搜络；靶药——鸡血藤、首乌藤、夜明砂、蚕砂、沙苑子等，多靶点、多通路干预糖尿病视网膜病变之发生与进展。其中，桂枝辛香宣透、引经通络；三七、水蛭逐瘀通络；鸡血藤、首乌藤取类比象、畅达目络；夜明砂与蚕砂辛寒与辛温并用，共奏化浊明目消积之功。临床多采用复方血栓通、双丹明目胶囊、复方丹参滴丸等治疗糖尿病视网膜病变，其中黄芪、丹参、三七等为核心组方，亦属态靶同调之品。另有研究表明，生地黄、枸杞子等所含梓醇、枸杞多糖等化合物对糖尿病视网膜病变具有干预效应，见表1。

4 小结

糖尿病视网膜病变具有致盲性特征，故临床诊疗中当及早防范其进展。本文从“膏-浊-络损”病机演变视角出发，认为膏浊互化、上犯清窍、损及络脉、视明受损，乃糖尿病视网膜病变发生及进展之核心机制；浊害清和、浊瘀水壅、络闭络损，亦为糖尿病视网膜病变发生之重要病理因素。“膏浊”贯穿本病发生发展之全过程，结合态靶医学及炎症通路视角，可选用靶药预防膏浊转化、修复络损以改善病情。研究证实，中药可通过多靶点抑制炎症、改善氧化应激，具有良好的应用前景。本文基于临床实践经验，系统阐释了“膏-浊-络损”病机观在糖尿病视网膜病变治疗中的丰富内涵，以期为本病诊疗提供新思路。

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基金资助

国家自然科学基金项目(81274000)

中国中医科学院广安门医院临床医学研究中心建设专项培育项目(2022LYJSZX17)

中央高水平中医医院临床科研业务费项目(HLCMHPP2023084)