慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一种心脏泵血功能下降或心脏结构异常导致心输出量不足的复杂临床综合征,临床症状主要表现为活动性呼吸困难、活动体力受限、外周水肿等
[1-2]。据统计，慢性心力衰竭发病率逐年上升，年龄标准化患病率为1.1%，每年发病率为0.275%，影响我国约1 200万患者；预后方面，慢性心力衰竭患者出院后死亡率较高，出院后1个月死亡率为2.4%，1年死亡率为13.7%，3年死亡率为28.2%
[3]。随着心力衰竭治疗药物与管理的不断改进与更新，我国心力衰竭患者预后不断提升
[4]。因此，阐明心力衰竭发病机制并发掘新的治疗靶点，对有效预防、延缓乃至逆转心力衰竭病程具有重大意义。
中医学认为脾为后天之本，化生气血，输布精微，为人体活动提供能量，与线粒体功能有相似之处。线粒体是能量合成的主要场所，通过氧化磷酸化产生的腺嘌呤核苷三磷酸（adenine nucleoside triphosphate，ATP），推动细胞实现各种生理活动。研究
[5]表明，脾和线粒体功能高度相似，通过干预线粒体功能从而发挥保护心肌细胞作用。脾虚模型大鼠细胞线粒体数量减少，结构损伤，形态异常，表明脾虚可导致线粒体能量代谢障碍
[6]。线粒体功能障碍导致细胞代谢下降与慢性心力衰竭的发生有密切关系
[7]。
本文立足于“脾-线粒体”理论，阐明脾虚与线粒体功能障碍在慢性心力衰竭发生发展中的共同机制，以及在心力衰竭中潜在的作用机制。本文以“脾-线粒体”理论探讨线粒体功能障碍对慢性心力衰竭的影响，并表明“从脾论治”贯穿治疗本病全过程，以期为中医药防治慢性心力衰竭提供理论依据。
1 慢性心力衰竭发病机制
1.1 脾虚是慢性心力衰竭的中医关键病机
中医学认为慢性心力衰竭主要是心脏本体虚损，脏腑功能虚弱，再加上外感、过度劳倦、饮食失节等因素所致，病机属本虚标实，心气虚弱、心阳不足为致病之本，气滞、水饮、痰浊、瘀血为发病之标。心脾母子相生，脾病及心，故心气虚弱可由脾虚所致。脾为五脏气血化生之源，心主行血，脾主统血，心脾两脏对于血液的生成与运行至关重要。若脾虚则升动功能失常，精微物质通过“化赤”生成血液减少，无法正常濡养心脏及周身。脾气虚则运化推动之力减弱，导致水液停滞于体内；日久心失所养，易致心阳亏虚，使其濡养与温煦功能减退，导致心功能失常，发为心力衰竭。脾主一身肌肉，“脾气虚则四肢不用，五脏不安”，《素问·脏气法时论》明确指出“脾病者，身重，善肌肉痿，足不收引。”四肢百骸均依赖脾运化的水谷精微和气血津液。若脾气受损，纳运失常，脾胃化生的气血无法到达“四末”，同时心气不能将脾气运化的营养输布于四肢经脉，表现为周身乏力，四肢萎软无力，进而呼吸困难喘促。
《素问·经脉别论》有“脾气散精”之论，脾通过“散精”将气血津液的代谢与布散贯穿于周身，进而维持精微物质的动态输布。脾虚导致全身水液代谢输布失调，溢于肌表引起水肿。水湿内停，易聚生痰浊。《素问·至真要大论》云：“诸湿肿满，皆属于脾。”若脾虚失运，则散精不布，津液输布失常则湿邪内停，痰饮渐聚。《诸病源候论》指出：“诸痰者，此由血脉壅塞，饮水结聚而不消散，故为痰也。”脾脏受损，脾失健运，气不行则血行不畅，进而成瘀。瘀水互结，相互转换易诱发心力衰竭的再次发作。临床上心力衰竭终末期患者若反复出现下肢水肿则提示预后较差。研究
[8]发现，在构建水湿困脾的动物模型之后，小鼠线粒体肿胀明显，通过培土生金、益气健脾的方法治疗后，线粒体水肿明显减轻。综上所述，脾虚是心力衰竭发病的关键病机。
1.2 线粒体功能障碍是慢性心力衰竭发展的重要因素
线粒体是心肌能量代谢的核心场所，其功能障碍与心功能失常及心力衰竭密切相关
[9]。心肌细胞中线粒体约占体积的35%，其通过氧化磷酸化合成ATP，以维持心肌收缩与离子泵活动。在衰老与心力衰竭进程中，线粒体动力学异常与氧化应激增强等改变显著，导致膜电位下降、离子稳态破坏及ATP生成不足，进而加速病程
[10]。线粒体质量控制（mitochondrial quality control，MQC）是通过调控线粒体形态-功能-更新，以维持能量代谢和细胞稳态，主要包括线粒体裂变/融合、线粒体自噬和线粒体依赖性细胞死亡等环节。线粒体质量控制能有效增加心肌细胞ATP合成，维持线粒体动态平衡，限制过量活性氧的累积，抑制由能量失衡诱发的心肌细胞死亡与病理性重塑，从而延缓心力衰竭的病理进展
[11]。
1.2.1 线粒体动力学
线粒体动力学是指线粒体通过融合与分裂实现网络稳定性，从而维持其形态与功能动态平衡的过程，反映心肌细胞代谢状态的变化
[12]。心力衰竭常伴随动力学失衡，是其病理生理的关键特征之一
[13]。线粒体动力蛋白相关蛋白（dynein-related protein 1，DRP1）介导线粒体的分裂是线粒体自噬的先决条件
[14]，研究
[15-17]表明，心力衰竭模型及患者心肌组织中DRP1表达上调，导致线粒体过度分裂和嵴结构破坏，进一步损伤能量代谢并加重心功能障碍。视神经萎缩1基因（OPA1）是线粒体内膜融合的关键蛋白，参与维持线粒体内膜的结构和功能。在心力衰竭中，视神经萎缩1基因功能受损会导致线粒体融合障碍，进而引发线粒体功能下降和心肌细胞死亡。通过上调视神经萎缩1基因表达或抑制其剪切过程，可能改善线粒体功能，减缓或逆转心力衰竭的进程
[18]。因此，维持线粒体动力学平衡对于防止心力衰竭中能量代谢障碍至关重要。
1.2.2 线粒体自噬
线粒体自噬在于选择性将受损的线粒体转运至溶酶体融合，从而实现线粒体的降解与更新
[19]。线粒体自噬是线粒体质量控制的核心环节之一，对维持细胞内线粒体数量的平衡与心肌细胞功能代谢具有决定性作用
[20-21]。由PINK1/Parkin受体通路介导的自噬可定量清除已破损线粒体。在正常线粒体中，PINK1通过剪切后降解在线粒体外膜上处于低水平状态，然而线粒体受损，膜电位去极化导致PINK1无法进入线粒体内膜被处理，积累在线粒体外膜。积累的PINK1会招募并激活Parkin至线粒体外膜，Parkin介导外膜蛋白的泛素化，然后这些泛素化蛋白与自噬受体p62等结合，介导线粒体自噬的发生
[22]。线粒体自噬缺陷可能会导致受损线粒体积聚和心肌细胞死亡
[23]，从而加速心力衰竭的发生与进展。
1.2.3 线粒体氧化应激调控
线粒体氧化应激是指线粒体过度氧化，导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）过度蓄积，打破氧化产物与外源抗氧化防御之间的一种不平衡状态
[24]。活性氧是氧化应激发生的关键驱动，心力衰竭状态下，已被损坏的线粒体持续堆积，线粒体的氧化作用和抗氧化作用能力不平衡，导致活性氧水平升高，进而激活细胞内的炎症反应，使炎症因子释放，引发心肌细胞坏死和纤维化。此外，线粒体氧化应激会破坏正常ATP的生成，导致心肌细胞能量供应不足，加重心肌细胞的损伤和凋亡
[25]。研究
[12，26]显示，线粒体功能障碍及其驱动的活性氧失衡贯穿于心力衰竭（heart failure，HF）的能量衰竭、钙稳态破坏与炎症重构等环节，是心力衰竭发生与进展的关键病理通路之一，研究
[27]发现了以线粒体靶向干预在心力衰竭精准治疗中的转化策略。
2 “脾-线粒体”理论的科学内涵
2.1 “脾”生理功能与线粒体功能高度相似
刘友章
[28]提出“脾-线粒体”学说，指出脾与线粒体在能量代谢上存在一定关联。在中医基础理论中，脾为“仓禀之官”，通过运化、升清等方式为机体提供营养物质，《素问·经脉别论》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精”，揭示了脾主运化的本质。脾脏为气血津液生化之源，津液转运之枢纽，将水谷精微物质分布四肢百骸以维持生命正常活动。现代医学指出，线粒体通过氧化磷酸化产生的ATP，为细胞的生理活动及稳态维持提供主要能量来源。两者在生理功能上相似
[29]。研究
[30-31]表明，脾虚模型动物中线粒体ATP合成能力显著降低，揭示脾虚可能与线粒体能量代谢紊乱密切相关。
除能量代谢外，脾与线粒体在造血功能上亦有相似之处。线粒体既是能量代谢的主战场，又直接参与造血干细胞生成等过程，血红素生物由甘氨酸和琥珀酰辅酶A（succinyl coenzyme A）生成原卟啉Ⅸ，最终原卟啉Ⅸ与Fe
2+合成血红素，均在线粒体中完成
[32]，与中医“脾生血”的生理内涵契合。综上，线粒体功能与中医“脾为后天之本”理论在能量与造血层面殊途同归，为“脾-线粒体”学说提供了现代生理学依据。
2.2 脾虚导致线粒体功能及代谢异常
脾主运化，为气血生化之源。脾虚则水谷精微生化乏源，不能上荣心肺、周布四肢，宗气匮于胸中，心阳鼓动乏力，机体细胞消耗的“精微”与“宗气”不足，导致线粒体供养不及，能量生成低下。脾失健运，清阳不升，水湿内停，痰浊瘀血互结，久之则气虚、血瘀、痰浊并见。内生病理产物“痰、浊、瘀”类似于现代医学慢性炎症，直接损伤线粒体膜结构和能量代谢功能，使线粒体出现数量减少、膜电位降低、嵴断裂等改变。脾虚会导致氧化磷酸化受抑，ATP生成不足，病理代谢产物内聚，瘀血与痰浊难化难解。
研究
[33-34]证实，脾虚证与线粒体能量代谢障碍密切相关，其表现出的运化与升清功能失常与线粒体能量代谢障碍高度相关。研究
[35]发现脾虚会导致线粒体结构异常，电镜下显示，脾虚状态下的线粒体数目降低，且多见肿胀、嵴稀疏或断裂等超微结构异常。刘璐菘等
[36]发现脾虚证大鼠模型中存在线粒体结构损伤和功能失调。脾虚症状越重，线粒体数量减少、超微结构损伤及功能低下越显著。程岩岩
[37]发现，经过健脾祛痰法治疗后，脾虚痰浊证巴马小型猪模型心肌细胞内受损线粒体变异程度明显减轻，线粒体结构相对完整。所以线粒体相关表型可作为脾虚证诊断与客观化评估的关键参照指标
[38]。因此，脾虚导致相关线粒体功能障碍不仅反映证候本质，还可能参与慢性心力衰竭的病理进程。
3 从脾论治慢性心力衰竭
《脾胃论·脾胃盛衰论》云：“百病皆由脾胃衰而生。”心力衰竭虽病位在心，但五脏是统一整体，脾的功能是否正常，在心力衰竭演变过程中极为关键。对于心力衰竭，国医大师邓铁涛认为心血管病中脾虚可导致痰瘀阻络，临床尤其重视补益健脾的治疗原则
[39]。《备急千金要方》云：“心劳病者，补脾气以益之，脾王则感于心矣。”心力衰竭患者因脾的运化功能受损导致五脏六腑失于濡养故见倦怠乏力、胸闷气短、恶心呕吐等证候。脾气充盈，运化水谷精微功能旺盛和气机升降功能正常，脉中气血才能充盈，五脏得安，故“四季脾旺不受邪”。
早期心力衰竭之病，肇始于心肺两虚，临床多见胸闷心悸、活动后气短加重及轻度体力下降等表现。病因多由久病失治、劳倦过度、情志不遂等内伤反复累及，患者多为年老体弱之躯，久病伤心，则心失所养，心气亏虚，鼓动乏力；肺气虚损，宗气不足，肺主治节失司，既不能助心行血，又使气行无力，“气不行则血不通，血不通则脉凝滞”。是以早期心力衰竭多呈气虚血瘀之证，气虚在先，瘀象渐露，瘀势尚浅而未成坚固之患。尤应警惕者，心力衰竭早期虽以气虚血瘀为主，但湿邪已潜伏内生，其外在先兆之一即为下肢轻度凹陷性水肿。此乃由脾气运化无权，水液输布失常所致，且“湿性重浊、易趋于下”，故以下肢及踝部轻度水肿为常见初发征象。临床常以苓桂术甘汤加减应用，有温阳化饮、健脾利水的功效。既可利水渗湿，使水邪从小便排出，又可健脾益气，助脾运化，从根本上杜绝水湿的生成，全方共奏温化痰饮，健脾渗湿之效。研究
[40]表明，苓桂术甘汤可以保护线粒体功能，提高ATP合成能力、线粒体呼吸链复合物活性和线粒体膜电位水平，通过调节Sirt3/AMPK通路维持线粒体分裂-融合动态平衡，正向调节心力衰竭大鼠心功能，减少心肌组织病理损伤。这一治法与现代医学增加心输出量，使肾脏水钠排泄增加，从而改善水钠潴留、减轻心脏负荷的理念有异曲同工之处。故早期心力衰竭宜及早应用益气健脾、兼顾活血化瘀与祛湿利水之法，体现“防重于治”之旨，以截断病势、防止心力衰竭进一步恶化。
心力衰竭中晚期则以“阳虚水停、痰瘀互结”为纲。阳气亏虚日久，心阳鼓动乏力，脾肾阳气亦渐衰微，气化失司，水湿无以运化，下肢水肿愈发显著，甚则泛溢肌肤、胸腹之间；肾阳亏损，纳气乏力，膀胱气化不利，小便短少不畅，水液失于蒸腾。水湿郁久不解，易凝聚为痰，痰饮壅阻心肺，清肃宣降之机受遏，故可见胸闷如窒、咳嗽痰多、不能平卧、夜间阵发性呼吸困难等症状。心力衰竭中晚期重在治脾，益气健脾中药能够有效缓解大鼠心肌组织线粒体呼吸链酶复合物活性，进而改善大鼠心功能
[41]。研究
[42]表明，人参、黄芪提取物人参皂苷、黄芪甲苷可明显改善线粒体功能，抑制心肌能量代谢重构，改善心力衰竭症状。气血推动乏力，血行迟缓，瘀血内阻心脉，临床每见胸痛刺痛或心前区闷痛，唇甲紫绀，舌质暗紫或见瘀点瘀斑等瘀阻之征。阴邪（寒湿、痰浊、水饮）易损伤阳气，久而不解，则真阳日趋衰微，脉象呈沉细无力、沉迟兼涩，重者可见结代、促、代等不整脉，甚至脉微欲绝之危象。心力衰竭中晚期以心脾肾为主要病位，心阳衰微则鼓动无力、温煦失职，泵血能力下降；脾阳不振，后天之本失养，气血生化乏源，且难以运化水湿，易致水湿内停；脾阳久虚，继而累及肾阳，命门火衰，出现阳虚等衰败之象。心力衰竭晚期阳虚水泛者，多以真武汤为基础方温阳利水，研究
[43]表明，真武汤可激活PINK1/parkin介导的线粒体自噬，促进受损线粒体的识别、清除与更新，提升能量供应，改善心肌结构及心功能，从而延缓慢性心力衰竭进程。故心力衰竭中晚期从脾肾论治，中期以治脾为主，晚期当扶肾兼调脾，总体治则当以温阳健脾、益气运湿为本，使中焦阳气得以复振，则可资心阳、助肾阳，促进水湿运化与气血生化，从而化水行湿、减轻水肿，兼顾疏解痰瘀之患。
综上所述，心力衰竭早期治疗宜健脾益气、祛湿利水，以改善线粒体功能及心肌能量代谢，减轻心脏负荷。进入中晚期后，可进一步运用温阳健脾、益气运湿之法。通过促进线粒体ATP生成、减少ROS蓄积及维持细胞稳态，改善心肌能量供应，并抑制心肌成纤维细胞活化、细胞凋亡和炎症反应，从而减轻心肌缺血缺氧，延缓心室重构，改善心功能。心力衰竭全过程之防治，皆当不离从脾论治之大法。
4 小结
本文基于“脾-线粒体”理论，证明脾虚可能导致线粒体能量代谢异常、氧化应激增加，这些因素均介导了慢性心力衰竭的发生与发展。通过阐述慢性心力衰竭发病机制，用现代医学理论解释慢性心力衰竭患者“脾虚”病机科学内涵，为中西医治疗慢性心力衰竭提供了理论基础。从脾论治可以改善线粒体功能，调节能量代谢，降低氧化应激水平，缓解慢性心力衰竭症状，延缓疾病进展。通过中医药调节线粒体自噬、氧化应激，促进线粒体修复或替代损坏的线粒体，是未来中医药治疗心力衰竭的新方向。
综上所述，“脾-线粒体”功能失衡可能是心力衰竭的重要病机环节与潜在干预靶点，从脾论治的中西医结合策略有望为防治慢性心力衰竭提供新思路。
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