地冬香附汤治疗围绝经期综合征肾虚肝郁证临床疗效观察

Clinical observation on the efficacy of Didong Xiangfu Decoction in the treatment of perimenopausal syndrome with the pattern of kidney deficiency and liver depression

摘要

目的 观察地冬香附汤辅助治疗肾虚肝郁型围绝经期综合征（PMS）的临床疗效。 方法 选取2023年1月—2024年6月于我院就诊的PMS肾虚肝郁证患者80例，随机分为试验组和对照组，各40例。对照组口服芬吗通（每次1 mg，每日1次），试验组在对照组基础上加服地冬香附汤（每次200 mL，每日2次），连续治疗3个月。于治疗3个月后评价2组总体疗效，比较治疗前后中医证候积分；采用Kupperman指数（KI）评分评估围绝经期症状变化；测定子宫体积、子宫内膜厚度；采用化学发光法检测血清黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）及雌二醇（E₂）水平；记录不良反应发生情况。 结果 2组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个月后，试验组总体疗效优于对照组（P＜0.05）；中医证候积分、KI评分及血清LH、FSH水平低于对照组，子宫内膜厚度及血清E₂水平均高于对照组（P＜0.05）；2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 地冬香附汤辅助治疗肾虚肝郁型围绝经期综合征可有效改善患者临床症状及性激素水平，提升卵巢功能，疗效优于单用芬吗通，且安全性良好。

Abstract

Objective To observe the efficacy of Didong Xiangfu Decoction as an adjuvant therapy for perimenopausal syndrome (PMS) with the pattern of kidney deficiency and liver depression. Methods Eighty PMS patients with the syndrome of kidney deficiency and liver depression admitted to the gynecology department of Urumqi First People's Hospital from January 2023 to June 2024 were selected as participants. They were divided into an experimental group and a control group, with 40 patients in each group. The control group was orally treated with Femoston (1 mg/time, 1 time/d), while the experimental group was additionally treated with Didong Xiangfu Decoction (200 mL/time, 2 times/d) for 3 months. The overall efficacy of the two groups was evaluated after 3 months of treatment, and the changes in their TCM syndrome scores were compared. The changes in menopausal symptoms were assessed using the Kuperman Index (KI) scores. The uterine volume and endometrial thickness were measured before and after treatment. The chemiluminescence method was used to detect the levels of luteinizing hormone (LH), follicle stimulating hormone (FSH), and estradiol (E₂) in serum. And the adverse drug reactions were recorded. Results There was no significant difference in the various baseline indicators between the two groups (P>0.05). After 3 months of treatment, the overall therapeutic effect of the experimental group was significantly higher than that of the control group (P<0.05). The TCM syndrome scores, KI scores, and serum LH and FSH levels were significantly lower than those in the control group, while the endometrial thickness and serum E₂ level were significantly increased compared to the control group (P<0.05). Some patients in both groups experienced symptoms of nausea, vomiting, breast pain, and vaginal bleeding, yet there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05). Conclusion Didong Xiangfu Decoction as an adjuvant therapy for PMS with the syndrome of kidney deficiency and liver depression can effectively improve the symptoms and hormone levels of patients, enhance ovarian function, and have a better therapeutic effect than using Femoston alone, with higher safety.

关键词

围绝经期综合征 / 肾虚肝郁证 / 地冬香附汤 / 芬吗通 / 性激素

Key words

perimenopausal syndrome / syndrome of kidney deficiency and liver depression / Didong Xiangfu Decoction / Femoston / sex hormone

围绝经期是女性卵巢功能逐渐衰退直至停止排卵、月经周期发生显著改变的重要生理阶段。该时期由于性激素水平波动及下降，可出现以潮热、胸闷、焦虑不安等为主要表现的自主神经功能紊乱及内分泌失调症状，即围绝经期综合征（perimenopausal syndrome，PMS）^[1]。目前，我国围绝经期女性已达1.2亿，在人口老龄化趋势加剧的背景下，改善该群体生活质量已成为重要的公共卫生议题^[2]。激素替代疗法（hormonal replacement therapy，HRT）是延缓卵巢衰老的首选治疗方案，自20世纪40年代起应用于围绝经期综合征的临床治疗，对闭经、乏力、情绪低落等症状具有较好疗效。然而，HRT存在远期疗效欠佳、增加子宫内膜癌及血栓性疾病等风险，且禁用于合并高血压、糖尿病、子宫肌瘤、胆囊疾病等患者，而这些疾病在围绝经期发病率较高，一定程度上限制了其临床应用^[3]。中医学强调辨证论治与“身心同治”，对缓解围绝经期综合征临床症状、调节激素水平及改善生活质量方面具有独特优势^[4]。中医学认为，围绝经期综合征的发生与肝肾关系最为密切，肾精亏虚、肝郁不舒为其核心病机，故治疗当以补肾疏肝为要^[5]。地冬香附汤为乌鲁木齐市第一人民医院基于围绝经期综合征肾虚肝郁证候特点拟定的经验方，具有调补肝肾、滋阴疏肝之功，前期临床实践已初步验证其疗效。本研究在芬吗通治疗基础上联用地冬香附汤，系统评估其对围绝经期综合征肾虚肝郁证患者的总体疗效及性激素水平的影响，以期为围绝经期综合征的中西医结合防治提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取2023年1月－2024年6月于乌鲁木齐市第一人民医院妇科就诊且确诊为PMS肾虚肝郁证的患者80例，采用随机数字表法分为试验组和对照组，每组40例。对照组年龄40～55岁，平均（50.39±3.54）岁；病程0.5～3.0年，平均（1.68±0.59）年；身体质量指数（BMI）19～26 kg/m²，平均（22.19±1.38）kg/m²；产次1～4次，平均（2.24±0.66）次。试验组年龄40～55岁，平均（49.80±3.71）岁；病程0.5～3.0年，平均（1.61±0.63）年；BMI 19～26 kg/m²，平均（22.35±1.42）kg/m²；产次1～4次，平均（2.17±0.58）次。2组患者年龄、病程、BMI、产次等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经乌鲁木齐市第一人民医院伦理委员会批准（审批号：K-2022356），试验开始前已将具体方案告知患者，并签署知情同意书。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参照《实用妇产科学》^[6]中围绝经期综合征诊断标准：40～55岁女性出现月经紊乱或停经，主要症状为潮热、胸闷、心悸，可伴有头晕、失眠、易怒、皮肤及阴道干燥、记忆力减退等；实验室检查示血清中雌二醇（E₂）水平降低（10～30 pg/mL），黄体生成素（LH）水平升高（30～130 mIU/mL），卵泡刺激素（FSH）＞40 mIU/mL。中医诊断标准参照《中药、天然药物治疗女性更年期综合征临床研究技术指导原则》^[7]中肾虚肝郁证标准：主症为绝经前后经期紊乱，潮热盗汗；次症为烦躁沮丧，胸闷叹气，失眠疲劳，腰膝疼痛，阴部干燥，小便频数，大便时干时稀；舌脉为舌红，苔薄白或薄黄，脉弦细。

1.3 纳入标准及排除标准

1.3.1 纳入标准

1）年龄范围40～55岁；2）符合围绝经期综合征肾虚肝郁证诊断标准；3）纳入前3个月未使用激素药物；4）自愿参与研究，可配合治疗和随访。

1.3.2 排除标准

1）患有卵巢肿瘤或子宫肌瘤＞3 cm者；2）甲状腺机能异常而需要接受激素治疗者；3）伴有肝脏损害、肾功能衰竭或精神类疾病等不宜用药者；4）同时参加其它临床研究者。

1.4 治疗方法

对照组口服芬吗通[生产企业：Abbott Biologicals B.V.，进口药品注册证号：H20150346，规格：白色片为雌二醇片1 mg，灰色片为雌二醇地屈孕酮片（雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg）]，1 mg/d，前14 d服用白片，后14 d服用灰片，连续服用3个月。试验组在其基础上，给予地冬香附汤治疗。方药组成：生地黄30 g，枸杞子20 g，当归15 g，北沙参15 g，麦冬15 g，香附10 g，知母10 g，生甘草6 g，由乌鲁木齐市第一人民医院药剂室统一煎煮，每剂400 mL，每日1剂，早、晚饭后各温服200 mL，连续服用3个月。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候疗效

参考《中医病症诊断疗效标准》^[8]制定疗效判定标准，分为痊愈、显效、有效和无效。痊愈：治疗后潮热、胸闷、心悸症状消失，证候积分减少95%及以上，Kupperman指数（KI）评分中8～11项症状/体征消失；显效：治疗后潮热、胸闷、心悸症状明显改善，证候积分减少70%及以上，KI评分中5～7项症状/体征消失；有效：治疗后潮热、胸闷、心悸症状有所好转，证候积分减少30%及以上，70%以下，KI评分中3～4项症状/体征消失；无效：治疗后潮热、胸闷、心悸症状未见好转甚至加重，证候积分减少30%以下，KI评分中1～2项症状/体征消失，或无症状/体征改善甚至加重。总有效率（%）=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.5.2 中医证候积分评估

1）肾虚肝郁证候积分：对治疗前后绝经前后月经紊乱、潮热盗汗、烦躁沮丧、胸闷叹气等症状进行评分，按症状严重程度分为4级，主症分别记0、2、4、6分，次症分别记0、1、2、3分，各项得分之和即为证候积分；2）KI评分：包含失眠、潮热出汗等13项条目，每项按症状严重程度分别记0～3分，总分为39；得分越高提示病情越重，其中＞30分为重度，16～30分为中度，6～15分为轻度，＜6分为正常；3）子宫体积及子宫内膜厚度：于治疗前后分别行超声检查，观察其变化；4）性激素水平：于治疗前后收集患者空腹静脉血4 mL，静置3～4 h后离心10 min，取上清液，采用化学发光法检测血清中黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E₂）水平；5）不良反应：记录2组治疗期间恶心呕吐、乳房疼痛、阴道出血等不良反应发生情况，计算不良反应总发生率。

1.6 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。计数资料用χ²检验，以百分率（%）表示；计量资料采用均数±标准差（\overline{x}±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效结果比较

见表1。

2.2 2组治疗前后中医证候积分比较

见表2。

2.3 2组KI评分比较

见表3。

2.4 2组子宫体积及子宫内膜厚度比较

见表4。

2.5 2组治疗前后性激素水平比较

见表5。

2.6 2组不良反应发生情况比较

见表6。

3 讨论

现代医学认为，女性围绝经期卵巢功能逐渐衰退，伴随雌激素水平波动及进行性下降、可出现月经周期及经量改变、潮热、心慌、焦虑等近期症状，以及阴道干涩、骨质疏松等并发症，雌激素补充治疗对此具有较好疗效^[9]。芬吗通为植物中提取的17β-雌二醇与地屈孕酮组成的复合制剂，其化学结构及生物活性与人体内源性雌激素相似，可作用于自主神经系统，促进阴道上皮周期性变化，并刺激子宫内膜向分泌期转化，从而降低雌激素长期单一刺激所致子宫内膜过度增生或癌变风险^[10]。中医学将PMS归属于“绝经前后诸证”范畴，认为肾精亏虚、肝郁不舒为其核心病机。肾藏精，为先天之本，主司经、带、胎、产之变化；女子七七之年肾气渐衰，肾精亏虚，天癸渐竭，易致机体内环境稳态失衡。“女子以血为用”，月经之潮止与肝之藏血及疏泄功能密切相关。加之现代女性生活、工作压力较大，于生理转折期更易出现肝气不舒，情志抑郁。如《知医必辨》所言：“五脏之病，肝气居多，而妇人尤甚”。李东垣首次提出应重视“郁邪”之致病作用，主张“肝肾同治”，虚则补之，郁则疏之^[11-12]。

地冬香附汤具有调补肝肾、滋阴疏肝之效。方中生地黄养血生津、滋养肝阴；枸杞子补肾养肝、益精明目，以增强生地黄滋补之效；当归补血活血、养肝调经；香附行气解郁、调经止痛；北沙参、麦冬、知母滋养肺胃之阴，通过调理肺胃以间接达疏肝解郁之目的；生甘草益气补中、调和诸药。全方合用，共奏填精补肾、滋养肝木、解郁化瘀之功，使肝肾得充、气血健旺，则诸证自除。本研究结果显示，地冬香附汤联合芬吗通治疗3个月后，临床总有效率优于单纯芬吗通，患者肾虚肝郁证候积分及KI评分均显著改善，子宫内膜厚度有所增加，但未超过5 mm安全阈值＜5 mm，子宫体积有增加趋势，但因干预时间较短，组间差异无统计学意义。提示地冬香附汤辅助治疗PMS疗效确切，可增强HRT治疗效果，在缓解临床症状、改善子宫内膜厚度方面均优于单纯芬吗通，且无内膜过度增生之虞。2组治疗期间均有部分患者出现恶心呕吐、乳房疼痛、阴道出血症状，不良反应总发生率比较差异无统计学意义，提示地冬香附汤安全性良好，未加重芬吗通所致不良反应。芬吗通可增强子宫、卵巢及输卵管血液循环，促进子宫肌层发育及平滑肌收缩^[13]；地冬香附汤则从改善肝肾阴虚、调畅气机入手，调节患者躯体及精神症状，促进血液化生，为肝血生成提供充足物质基础。二者从不同角度协同发挥减轻PMS症状、促进子宫内膜生长之治疗作用。

女性在围绝经期卵巢功能逐渐衰退，对下丘脑的负反馈抑制作用减弱，导致下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调，垂体和下丘脑处于兴奋状态，引起体内雌激素水平异常波动，进而导致自主神经功能紊乱及子宫内膜变薄，主要表现为血清雌二醇水平降低、黄体生成素及卵泡刺激素代偿性升高，此为激素替代疗法的根本治疗依据^[14-15]。E₂主要由卵巢优势卵泡及黄体分泌，卵巢功能减退可致其分泌减少；FSH与LH均为腺垂体促性腺激素细胞分泌的糖蛋白激素，可因负反馈抑制减弱而异常升高^[16]。本研究中，经地冬香附汤治疗后，患者血清E₂的水平显著升高，LH、FSH水平明显降低，提示地冬香附汤能够调节下丘脑-垂体-卵巢轴（HPOA）功能，促进性激素水平恢复。从中医学角度分析，雌激素减少与肝肾精血亏虚密切相关：肝主藏血，司女子月经；肾主藏精，化生天癸；精血同源，精亏则血少，血少则精枯，终致生殖功能减退。地冬香附汤肝肾同补、益精生血，兼以疏肝通络，调节HPOA 失衡所致激素水平紊乱。从现代药理学角度分析，方中生地黄具有植物雌激素样作用，可促进闭锁卵泡继续发育，提高卵巢激素受体表达，从而改善激素分泌；枸杞多糖可缓解因雌激素下降而致的子宫萎缩；当归具有较强的抗氧化、延缓衰老作用，并能增强造血功能、改善血液循环^[17-19]，与芬吗通联用可协同增效，共同促进性激素水平恢复。

综上所述，地冬香附汤辅助治疗肾虚肝郁型PMS可通过补肾疏肝有效缓解临床症状，疗效优于单用芬吗通，且能够更好地调节性激素水平、改善子宫内膜厚度，安全性良好。但本研究样本量较小，观测周期较短，未来尚需开展大样本、多中心、长周期随机对照试验以进一步验证本研究结论。

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基金资助

乌鲁木齐市卫生健康委员会科技计划项目(202407)