参苓白术散联合益生菌对脓毒症脾胃虚弱型胃肠功能障碍患者胃泌素水平及肠道微生态的影响

Effects of Shenling Baizhu San and probiotics on gastrin and intestinal microbiota in sepsis patients with gastrointestinal dysfunction of the spleen-stomach weakness pattern

摘要

目的 探究参苓白术散联合益生菌对脓毒症脾胃虚弱型胃肠功能障碍患者胃泌素水平及肠道微生态的影响。 方法 选取2024年1月—2025年1月河北省中医院收治的86例脓毒症合并胃肠功能障碍患者，采用随机数字表法分为中药组与常规组，每组43例。常规组给予常规治疗，中药组在常规组基础上加用参苓白术散联合益生菌。比较2组临床疗效、治疗前后序贯器官衰竭评分（SOFA）、急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHE Ⅱ）、血清胃泌素（GAS）、胃动素（MOT）、降钙素原（PCT）、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）水平、肠道双歧杆菌、乳杆菌、葡萄球菌数量以及血浆内毒素、D-乳酸、二胺氧化酶（DAO）水平。 结果 治疗后，2组GAS、APACHA II评分、SOFA评分、PCT、IL-1β、TNF-α、IL-6、葡萄球菌数量、DAO、内毒素及D-乳酸水平均较治疗前降低，MOT、双歧杆菌及乳杆菌数量均较治疗前升高；中药组上述指标改善幅度及临床总有效率均优于常规组（P＜0.05）。 结论 参苓白术散联合益生菌可有效提高脓毒症脾胃虚弱型胃肠功能障碍患者的临床疗效，改善胃肠功能及肠道微生态，降低炎症反应。

Abstract

Objective To investigate the effects of Shenling Baizhu San combined with probiotics on the level of gastrin and intestinal microbiota in sepsis patients with gastrointestinal dysfunction of the spleen-stomach weakness pattern. Methods Between January 2024 and January 2025, 86 sepsis patients with gastrointestinal dysfunction accepted by our hospital were selected as observation subjects, and they were randomly divided into a traditional Chinese medicine (TCM) group and a conventional group, with 43 cases in each group. The conventional group received a regular therapy, while the TCM group received a joint treatment of Shenling Baizhu San and probiotics on top of that. The efficacy, the pre- and post-therapy Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II), gastrin (GAS), motilin (MOT), procalcitonin (PCT), interleukin-1β (IL-1β), tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), Bifidobacterium, Lactobacillus, Staphylococcus counts, endotoxin, D-lactate, and diamine oxidase (DAO) were compared between the two groups. Results Both groups showed decreased GAS, APACHA II, SOFA, PCT, IL-1β, TNF-α, IL-6, Staphylococcus, DAO, endotoxin, and D-lactate, and increased MOT, Bifidobacterium, and Lactobacillus after treatment, with the improvement and efficacy in the TCM group being more remarkable than those in the conventional group (P<0.05). Conclusion The combination of Shenling Baizhu San and probiotics can improve the efficacy, enhance gastrointestinal function and gut microbiota, and reduce inflammatory factors in sepsis patients with gastrointestinal dysfunction of the spleen-stomach weakness pattern.

关键词

参苓白术散 / 益生菌 / 脓毒症 / 胃肠功能障碍 / 脾胃虚弱型

Key words

Shenling Baizhu San / probiotics / sepsis / gastrointestinal dysfunction / spleen-stomach weakness pattern

脓毒症病情复杂多变、进展迅速，若未能及时有效干预，可导致感染性休克及多器官功能衰竭，严重威胁患者生命安全^[1]。脓毒症病死率高达50%，目前仍是危重症患者死亡的主要原因之一^[2]。肠道健康状况与机体整体免疫功能密切相关，当各种内外部因素导致肠道防御机制受损时，肠道内细菌及内毒素可突破肠黏膜屏障发生移位并进入血液循环，触发全身炎症反应，进而诱发脓毒症^[3]。另一方面，脓毒症患者存在严重的全身炎症反应，可引起肠道黏膜屏障损伤及肠道功能障碍；这不仅使肠道有害物质更易入血，还可导致肠道菌群失调，表现为有益菌减少、有害菌增多，进一步损害肠黏膜，影响营养物质吸收与代谢，加重全身炎症反应，形成恶性循环^[4-5]。益生菌可通过营造不利于有害菌生长的微环境以抑制其繁殖，同时促进有益菌定植，在调节肠道菌群、维护肠道健康方面发挥重要作用^[6]。此外，益生菌还可刺激肠道免疫细胞，增强肠黏膜免疫屏障功能，提高机体对病原微生物的抵抗力^[7]。参苓白术散由人参、白术、茯苓等中药配伍而成，具有抗炎、改善胃肠功能及调节免疫等多重药理作用^[8]。本研究旨在探讨参苓白术散联合益生菌对脓毒症脾胃虚弱型胃肠功能障碍患者的治疗作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2024年1月－2025年1月河北省中医院收治的86例脓毒症脾胃虚弱型胃肠功能障碍患者，随机分为常规组和中药组，各43例。常规组，男23例，女20例，年龄41～63岁，平均年龄（52.26±5.82）岁；BMI 19～27 kg/m²，平均（22.59±3.26）kg/m²；序贯器官衰竭评分（SOFA）评分6～10分，平均（8.68±1.54）分；颅内感染4例，胰腺炎10例，胆道感染12例，肺部感染17例。中药组，男21例，女22例，年龄43～66岁，平均年龄（52.58±5.79）岁；BMI 18～26 kg/m²，平均（22.42±2.91）kg/m²；SOFA评分5～10分，平均（8.62±1.32）分；颅内感染6例，胰腺炎8例，胆道感染13例，肺部感染16例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经河北省中医院医学伦理委员会批准（2023-10189）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照《拯救脓毒症运动：脓毒症与脓毒性休克管理国际指南（2021）》^[9]，《重症监护患者的胃肠功能：术语、定义和处理。SICM腹部问题工作组的建议》^[10]拟定。

1.2.2 中医诊断标准

参照《中医诊断学》^[11]中脾胃虚弱证的辨证标准，主症：大便稀溏，时作时泻；纳呆食少，食后脘腹胀满不适；四肢倦怠乏力，或神疲懒言；舌质淡，或见舌边齿痕，苔薄白；脉细弱或虚弱。

1.3 纳入标准

1）符合脓毒症诊断标准，存在明确或疑似感染病灶，出现全身炎症反应综合征表现，伴随至少1项器官功能障碍指标。2）符合胃肠功能障碍诊断标准。3）符合中医证型。4）患者与家属同意治疗方案。

1.4 排除标准

1）发病时间＞48 h；2）非脓毒症引发的胃肠功能障碍；3）近期使用过相关药物；4）患精神性疾病或认知功能障碍者；5）心、肾、肝存在严重功能不全；6）合并恶性肿瘤；7）生存期明显很短；8）胃肠功能障碍达到4级的患者；9）对本研究使用药物有过敏史者。

1.5 治疗方法

1.5.1 常规组

给予常规治疗：1）早期液体补充以恢复有效循环血量；2）抗感染治疗；3）调控血糖水平，维持水电解质及酸碱平衡；4）营养支持治疗；5）必要时应用血管活性药物及机械通气等器官功能支持措施。疗程为1周。

1.5.2 中药组

在常规组基础上加用双歧杆菌三联活菌胶囊（培菲康，0.21 g×36粒），于抗生素使用后2 h以温水将3粒胶囊内容物溶解，经鼻饲管注入，每日2次，疗程1周。同时加用参苓白术散，药物组成为：人参、炙甘草、茯苓、白术各20 g，扁豆15 g，山药、莲子、陈皮、桔梗、砂仁、薏苡仁各10 g，水煎取汁200 mL，分早晚2次温服，疗程1周。

1.6 观察指标

1.6.1 临床疗效

参照欧洲危重病学会（ESICM）腹部问题工作组于2012年发布的《重症患者胃肠功能分级诊疗推荐意见》^[12]判定。显效：胃肠功能障碍评分降低≥70%；有效：胃肠功能障碍评分降低30%～70%（含30%，不含70%）；无效：胃肠功能障碍评分降低＜30%。总有效率（%）=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.6.2 相关评分

参照序贯器官衰竭评分（SOFA评分）^[13]：涵盖呼吸、凝血、肝脏、心血管、中枢神经系统及肾脏6个器官系统，每项0～4分，总分24分，评分越低提示器官功能越好。急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHE Ⅱ）^[14]包括急性生理评分、年龄评分及慢性健康评分3部分，最高71分，评分越低提示病情越轻。胃肠功能指标：血清胃泌素（GAS）及胃动素（MOT）水平，采用生化分析仪检测。炎症因子：血清降钙素原（PCT）、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及白细胞介素-6（IL-6）水平，采用酶联免疫吸附法检测。肠道菌群：双歧杆菌、乳杆菌及葡萄球菌数量，采用粪便梯度稀释厌氧培养法测定，培养基购自青岛高科技工业园海博生物技术有限公司。肠黏膜屏障功能指标：血浆内毒素采用终点显色法检测；血清D-乳酸及二胺氧化酶（DAO）水平采用ELISA法检测。

1.7 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验；计量资料以均数±标准差（\overline{x}±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效结果比较

见表1。

2.2 2组治疗前后评分与胃肠功能指标比较

见表2。

2.3 2组治疗前后炎症因子比较

见表3。

2.4 2组治疗前后肠道菌群比较

见表4。

2.5 2组治疗前后肠黏膜屏障功能指标比较

见表5。

3 讨论

脓毒症是由宿主对感染反应失调所致器官功能障碍的临床综合征，可累及肺、肾、肝、胃肠道及心脏等多个器官，其中胃肠道为脓毒症最常受累的靶器官之一^[15]。脓毒症进展过程中，严重感染可引发内脏血管选择性收缩，导致胃肠道血流灌注不足，进而引起肠黏膜屏障功能损伤及肠道菌群失调，不仅影响胃肠道本身功能，还可诱发或加重多器官功能障碍^[16]。

参苓白术散方中，人参补益脾胃、益气生津；白术健脾益气、燥湿利水；茯苓利水渗湿、健脾宁心，三药共为君药。山药补脾养胃、生津益肺；莲子补脾止泻、养心安神；扁豆健脾化湿；薏苡仁利水渗湿、健脾止泻，四药共为臣药。陈皮理气健脾、燥湿化痰；桔梗宣肺利咽；砂仁化湿行气、温中止泻，三药共为佐药。炙甘草补脾益气、调和诸药，为使药^[17]。诸药合用，共奏恢复脾胃健运之功，促进胃肠消化吸收，改善患者营养状况，同时增强机体免疫功能，提高抗病能力。益生菌口服后可定植于肠道，不仅能够补充肠道有益菌群、抑制致病菌生长，更可在胃肠道黏膜表面形成生物屏障，阻挡有害物质侵袭，保护肠黏膜免受损伤；此外，益生菌还可促进黏膜细胞再生与修复，加速肠道功能恢复^[18]。本研究中中药组疗效优于常规组，推测与益生菌和参苓白术散协同促进患者病情恢复有关。

魏怡恺^[19]研究发现，益生菌可调节胃肠激素水平、改善胃肠功能，主要表现为降低胃泌素（GAS）分泌、升高胃动素（MOT）水平，本研究结果与此一致。此外，中药组APACHE Ⅱ评分及SOFA评分均低于常规组，提示中药组胃肠功能恢复更佳，可能与参苓白术散多药配伍补益脾胃之功及益生菌肠道调理作用协同相关。脓毒症胃肠功能障碍与降钙素原（PCT）、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子密切相关。上述炎症因子可相互诱导激活，形成炎症因子网络，共同促进肠道炎症反应进展。炎症因子可破坏肠黏膜上皮细胞间紧密连接，增加肠道通透性，导致肠道细菌及毒素吸收入血并发生细菌移位，进一步加剧全身炎症反应；同时可调节肠道免疫细胞功能与活性，影响脓毒症时肠道免疫应答的强度和方向，而肠道免疫功能紊乱又可加重肠道炎症反应及黏膜屏障损伤。本研究中，治疗后两组炎症因子水平均降低，且中药组降低更为显著，提示参苓白术散联合益生菌可有效缓解机体炎症反应。杨勋能^[20]研究表明，参苓白术散可改善脓毒症患者炎症反应。

脓毒症患者肠道微生态系统常遭受严重破坏，表现为肠道菌群失调及肠黏膜屏障功能障碍^[21]。D-乳酸主要由肠道特定细菌发酵产生，为胃肠道固有菌群代谢产物；正常情况下，因肠黏膜屏障功能完整，D-乳酸极少吸收入血，当肠黏膜受损时，D-乳酸可经损伤黏膜进入血液循环，致血浆D-乳酸水平升高。二胺氧化酶（DAO）主要分布于空肠及回肠绒毛上皮，为具有高活性的细胞内酶，可反映肠道机械屏障完整性；当肠黏膜细胞受损或坏死时，DAO可从细胞内释放入肠腔并进入血液。内毒素主要来源于革兰阴性菌细胞壁外层的脂多糖成分，具有强烈的生物活性及毒性作用；当肠黏膜屏障功能受损时，内毒素可穿透肠黏膜进入血液循环形成内毒素血症，触发全身炎症反应综合征，进而导致多器官功能障碍综合征^[22]。肠黏膜屏障损伤还可引发肠道微生态失衡，进一步加剧全身炎性反应，形成有益菌减少、有害菌增多、肠道内环境恶化的恶性循环。双歧杆菌作为肠道重要益生菌，可产生乳酸、醋酸等有机酸，有助于调节肠道酸碱平衡，促进钙、磷、铁等矿物质吸收利用，同时具有保护肝脏、缓解腹泻、防治心血管疾病等多重生理功能^[23]。乳酸杆菌可促进食物消化吸收、增强肠道蠕动能力，提高机体免疫力；同时可抑制病原菌定植及内毒素产生，减轻脓毒症所致器官损伤^[24]。本研究中，中药组双歧杆菌、乳酸杆菌数量高于常规组，葡萄球菌数量及DAO、内毒素、D-乳酸水平均低于常规组，提示中药组肠道微生态恢复更佳。分析其原因，可能与益生菌调节肠道菌群之能力及参苓白术散降低肠黏膜通透性、修复肠黏膜屏障之功协同作用有关。

综上所述，参苓白术散联合益生菌可有效提高脓毒症脾胃虚弱型胃肠功能障碍患者的临床疗效，改善胃肠功能，调节肠道菌群，修复肠黏膜屏障，降低炎症反应。

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基金资助

河北省中医药管理局2025年度中医药类科学研究课题计划(2025261)