慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是最常见的呼吸系统疾病之一，其特征是进行性气流受限和持续呼吸道症状
[1]。COPD患者数量高达3.919亿，是全球第三大致死疾病，每年约有320万人死于该病
[2-3]。COPD常合并全身多系统疾病，其中肌肉骨骼系统疾病在COPD及其相关合并症的发病机制和治疗管理中扮演着核心角色。肌少症和骨质疏松症（osteoporosis，OP）与COPD有较显著的共病特征，可导致患者运动能力和生活质量进一步下降
[4-5]。COPD合并肌少症的患病率为29%
[5]、合并OP的患病率为38%
[6]。现有证据
[7]表明，COPD与肌骨共病的发生机制与长期吸烟、全身炎症、氧化应激、年龄增长、日常运动量不足以及激素药物使用等密切相关。COPD与肌骨共病可被视为一个交互作用的整体，近期研究热点聚焦于肺、肌肉和骨骼通过释放肺源性因子、肌因子和骨因子进行跨器官通讯构成的“肺-肌骨交互”机制在共病中的作用
[7]。
《素问·痿论》开篇即提出：“肺热叶焦……著则生痿躄也。”此为痿证论治之纲领，表明古人早已认识到肺与肌肉骨骼痿证间的内在联系。但目前存在中医学理论与临床实践结合不够深入、共病发病机制尚未明确、缺乏共病干预靶点等问题。故本文将基于《黄帝内经》“肺热叶焦，则生痿躄”理论，结合现代生物医学机制，探索COPD与肌骨共病之间的相互关系，并进一步阐明“肺-肌骨交互”机制，为防治策略的优化提供理论依据。
1 理论渊源
中医古籍中并未明确记载肌少症和OP等疾病名，多以其临床表现划归为“肉痿”“骨痿”范畴。《素问·痿论》言：“肺热叶焦……著则生痿躄也。”强调肺气热是各种痿证发生的前提，若肺有热，灼伤津液，则干枯不润，骨枯肉削，继之变生痿躄。后代众医家多秉承了《素问·痿论》的“肺热叶焦，则生痿躄”的观点，在病机学角度证实了肺与肌骨痿证的病理学关联。如《类经》言：“肺主气以行营卫，治阴阳，故五脏之痿，皆因于肺气热，则五脏之阴皆不足，此痿躃之生于肺也。五痿之证虽异，总皆谓之痿躃。”
2 “肺热叶焦”为肺与肌骨共病的关键病机
COPD属中医“肺胀”范畴。肺为娇脏，其性清肃，喜润恶燥，肺胀之人易感外邪，入里化热，耗气伤津，又因本病缠绵难愈、反复发作，故肺热可贯穿整个疾病过程：早期外感多见实热，日久正气亏损则转为虚热，热久灼津，肺阴受损，津乏不濡其“叶”，遂成“叶焦”之候。现代医学认为，COPD属慢性气道炎症性疾病，稳定期持续存在低度炎症与氧化应激，急性加重时炎症骤升
[1]，构成“肺热叶焦”的病理基础。吸烟、高龄、糖皮质激素等危险因素亦可加剧此病机
[8]：COPD患者嗜烟日久，烟草乃辛热之品，可灼阴伤津；临床广泛使用的糖皮质激素为燥烈之品可耗阴伤津
[9]；年老则肾、肺阴精渐亏，虚火内扰，愈耗阴津。COPD多种危险因素交织作用，加剧了“肺热叶焦”的征象。
《素问·痿论》言“肺者，脏之长也，为心之盖也；有所失亡，所求不得，则发肺鸣，鸣则肺热叶焦，故曰，五脏因肺热叶焦发为痿躄，此之谓也。”此段论述了肺与肌骨痿证的内在联系，强调肺热为诸痿的根源。肺为脏之长，肺主气，朝百脉，若肺气郁久化热致肺叶焦灼，且肺热经百脉传至五脏，致五脏皆热而营阴不足，皮、肉、脉、筋、骨失养，故皆可发为痿。此即“五脏因肺热叶焦，发为痿。”
3 中医视角下“COPD与肌骨共病”的理论基础
3.1 五行相生
肺属金，主气；脾属土，主肌肉；肾属水，主骨生髓。三者在金水相生、培土生金的五行相生关系的动态平衡中，共同维持肺与肌骨的功能。
3.1.1 金水相生，肺肾同源
肺属金，肾属水，二者母子相生，互为资用。生理上，肺主气，肾纳气，共同完成呼吸；肺通调水道，肾主水液，协同调控津液代谢；肺阴与肾阴相互滋养，维系机体阴阳平衡。若“肺热叶焦”，则津液枯涸，精气不足，骨髓生化无源，筋脉弛缓，骨骼失养，遂见痿弱之证；若肾精亏虚，不能上滋于肺，则宗气不充，益加肌骨消瘦、骨质亏虚。是以金水相生，不独为呼吸与津液之枢纽，亦为肺与骨相互影响之大机。
3.1.2 培土生金，脾肺相依
脾属土，主运化水谷，为气血生化之源，肌肉赖之以充养；肺属金，主气司呼吸，朝百脉以行津液。五行之理，土能生金，脾运精微，上输于肺，以资宗气，所谓“培土生金”，此乃脾生肺气之常道。若脾土虚弱，则精微不生，宗气不足，肌肉失养而见痿软无力；若肺气失宣，清肃不降，则津液停滞，脾运受困，肌肉困倦不振。是以脾肺相依，土金互生，既为脏腑生理之常机，又为痿证病理之要枢。
3.2 气-血-精-津同源互化
中医学认为“气为血之帅，血为气之母”“精血同源，互为资益”，此理昭示了气、血、精、津的同源互化，互助生化。脾主运化，为气血津液生化之源；肺主气，宣发肃降，以布散精微；肾为气之根，藏精生髓，固摄濡养。三者升降出入，相互资生，使津液与精微得以上承下达、周布四肢，从而维系肌肉骨骼的充养与功能稳定。若生化不足或布散失常，则津精不充、气机失调，致肌肉失濡、骨骼失养，易发肉痿、骨痿。
3.3 经络传导体系中的肺、脾、肾关联
《灵枢·本脏》云：“经脉者，所以行血气而营阴阳，濡筋骨，利关节者也。”经脉“内属于脏腑，外络于肢节”，是联系肺、脾、肾三脏与肌肉、骨骼的枢纽。肺、脾、肾三脏与肌肉、骨骼通过以下方式相互连接：1）胸前中府为肺之募穴，手太阴肺经与足太阴脾经交会于此，脾运化水谷，精微上输于肺，以资宗气；肺气宣肃，又反佐脾运，使精微布散周身，濡养四肢肌肉；2）列缺为手太阴肺经之络穴，八脉交会穴，通任脉，任脉在中下腹会足三阴，肺气得以联络脾、肾二脏，经脉之气上下相贯，形成纵横经络之枢纽；3）肾足少阴经之支脉，自肾上行，过膈入肺，直联“肺主气”与“肾藏精、生髓”之机，使金水相生，宗气与精髓互为资用，骨髓赖以充盈。
4 现代医学视角下“肺与肌骨共病”的交互机制
临床观察发现骨密度降低与肺气肿密切相关
[10]，且肌肉骨骼系统疾病的发生与COPD的病情严重程度相关
[6]，以上临床现象层面的结论提示呼吸系统和肌肉骨骼系统之间存在共病的串扰关系，但对于“肺-肌骨”的交互机制还需要进一步探索证实。
COPD是一种气道炎症性疾病，气道炎性介质可能会“外溢”到全身循环中，导致全身炎症的发生，即“外溢学说”
[11]。COPD属退行性疾病，其特征为肺加速老化与细胞衰老，细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）作为新兴的衰老相关分泌表型组成，介导局部与全身炎症，且这些EVs亦损害肌肉与骨的合成代谢与再生能力
[12-14]。这些发现确认了肺来源EVs在COPD中作为“肺-肌骨交互”关键信使的作用，亦为“外溢学说”提供了更深入的解释。
4.1 “肺肌交互”机制
临床观察
[15-16]发现COPD患者普遍存在股四头肌质量和力量的丧失，并在急性加重期进一步恶化。COPD的典型特点是气道阻力增加，导致呼吸肌长期承受更大的吸气负荷，这种负荷的增加会使横膈膜的肌纤维力量减小
[17-18]。这些发现提示呼吸系统和肌肉系统之间存在共损害的临床表型。
在COPD的致病过程中，炎症反应和氧化应激等成为影响肌肉功能的重要机制。如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和白细胞介素-8在COPD致病进程中扮演关键角色
[19]。特别是TNF-α被认为在COPD的肺部炎症和全身性炎症中均发挥关键作用
[20]，且与骨骼肌功能障碍密切关联
[21]。研究
[22-23]表明COPD患者循环系统中的TNF-α水平高于健康对照组，且与低体质量指数及股四头肌和肱三头肌力量呈负相关。TNF-α通过激活NF-κB信号通路，抑制卫星细胞的分化与融合能力，减少其与现有肌纤维的融合，导致肌核数量减少并抑制肌纤维的再生，从而抑制肌肉修复
[24]。
除肺源性因子对肌肉系统的直接作用外，肌因子也可以通过自分泌、旁分泌或内分泌途径与肺组织相互作用。多种肌因子在“肺肌交互”机制中发挥着关键作用，包括肌肉生长抑制素、鸢尾素等
[25]。肺泡细胞本身并不表达鸢尾素，但是在肺损伤过程中，可观察到灌洗液及体循环中的鸢尾素浓度升高，这一现象表明鸢尾素通过内分泌途径作用于肺部
[26]。IL-6、TNF-α和鸢尾素等肺源性因子与肌因子的跨器官通讯作用，共同构成“肺肌交互”机制，且其中的核心损害环节均指向炎症反应。
4.2 “肺骨交互”机制
COPD患者的全身炎症反应、氧化应激、体力活动减少及糖皮质激素的使用等因素导致OP的发生或加重，而OP患者通常伴随代谢紊乱和免疫相关的炎症因子功能障碍，这些因素亦会进一步加剧COPD的病程
[27]。研究表明，COPD患者IL-6、TNF-α和白细胞介素-1β等高炎症状态会促使OPG/RANK/RANKL轴的平衡向RANKL倾斜，进而增强破骨细胞的形成并刺激骨吸收，从而引发OP
[28-29]；而升高的RANKL可以上调IL-6和TNF-α的表达，亦会加剧COPD患者的炎症环境
[30]，形成了肺-骨交互损害的格局。
骨因子不仅调节骨代谢，还对肺组织的修复和炎症反应具有调控作用。外源性给予RANKL可特异性促进Ⅱ型肺泡上皮细胞增殖以推动肺组织修复，而在加入骨保护素后，这一效应会被抑制，结合在COPD患者中观察到的RANKL/OPG比值升高，这一现象反映了RANKL在调控肺上皮修复及对抗气肿性组织破坏中的次级作用
[31-32]。骨因子硬化素为Wnt/β-catenin通路抑制因子，抑制成骨并促骨吸收，且在血管与肺平滑肌中亦有表达
[33]，其可与LRP5/6结合干扰Wnt/β-catenin通路，诱发内皮细胞凋亡、破坏屏障，从而使肺源性因子更易进入循环
[34-35]。骨因子与肺源性因子共同介导“肺骨交互”，推动COPD合并OP的发生与进展。
4.3 “肌骨交互”机制
“肌骨交互”是近年来研究肌肉与骨骼相互作用的新兴领域。肌肉和骨骼通过机械作用相互影响，并分泌肌因子和骨因子，调节骨代谢和肌肉功能。这些因子包括肌肉生长抑制素、鸢尾素等肌因子，以及RANKL、骨保护素、骨钙素等骨因子
[25]。
肌肉分泌的肌肉生长抑制素通过调控外泌体miR-218的释放，降低成骨细胞系MC3T3中关键成骨调节因子RUNX2的表达，并抑制Wnt信号通路的活性，从而抑制成骨细胞分化和骨形成
[36]。鸢尾素是一种由骨骼肌分泌的肌因子，其可激活ERK通路，并上调多种成骨调控因子与效应分子，从而促进骨形成
[37]。鸢尾素不仅能促进骨重塑，也可能是骨代谢中的重要反调节激素，鸢尾素可促使C57BL/6J小鼠骨髓祖细胞分化为破骨细胞，增强其分化并促进骨吸收
[38]。以上证据表明，鸢尾素、肌肉生长抑制素等肌因子可调节肌肉与骨骼之间的交互作用。
骨骼分泌的生物活性因子亦会影响肌肉。骨骼分泌的类胰岛素生长因子-1能够促进肌肉生长和骨形成
[39]；而骨骼分泌的硬化素则抑制肌肉形成，加剧肌肉流失，同时作用于骨骼自身，阻碍骨形成并降低骨质量
[40]。此外，肌因子与骨因子之间还存在一个特殊的调控轴——IL-6/骨钙素轴，该轴主要受运动影响，并在肌骨相互调节中发挥积极作用
[41]。
5 “肺热叶焦”致“痿躄”的现代病理机制对接
肺热叶焦：肺中热邪，耗伤津液，使肺叶焦枯。据以上现代病理机制分析，这一过程可与COPD气道炎症与氧化应激为核心的高炎症内环境导致的肺功能及结构受损相对接。著则生痿躄：“著”，着而不解、留而成病；“痿躄”，手足痿废之称，以肌肉痿软、骨骼失养、步履艰难为要。据以上现代病理机制分析，可对应为COPD在持续肺部炎症背景下，肺源性因子通过“外溢”途径进入循环，并与肌因子与骨因子共同交互作用，加剧炎症损伤，最终呈现为肌肉量、骨量共同丢失为特征的表型群。
6 “肺热叶焦，则生痿躄”理论指导COPD与肌骨共病的治疗应用
《黄帝内经》“肺热叶焦，则生痿躄”理论为COPD与肌骨共病的治疗提供了坚实的理论依据。该理论强调通过“清肺热”“增津液”从而恢复肺与肌骨系统间的正常交互机制。平衡阴阳、寒热，及增化津液的综合治疗方法，不仅能有效缓解COPD引起的呼吸道症状，而且还能够改善肌肉萎缩和骨质疏松等并发症，促进COPD与肌骨共病的整体恢复。
在现代临床研究中，沈明霞等
[42]基于“肺热”病机，在治疗COPD合并OP时应用“清热”治法，结果显示其可改善呼吸功能，提高骨密度。这一研究验证了《黄帝内经》理论中“清肺热”作用在COPD合并OP治疗中的重要性。赵仲雪等
[43]基于“津亏”病机，日久正气亏损则转为虚热，耗伤津液，气津乏源，认为COPD合并肌少症应以“甘守津还”为治法，进而达到调和津液及阴阳平和。这一治疗思路与“增津液”的内涵高度契合。
7 小结
尽管COPD与肌骨共病发病机制尚未完全明确，但肌少症与OP在COPD患者中具有许多共同的危险因素
[22，44]。约70%的COPD患者伴有OP的同时，亦出现肌肉消耗迹象
[45]，且肌少症被认为是COPD患者发生OP的独立危险因素
[6]。近年来，研究者聚焦于肺源性因子、肌因子和骨因子的跨器官通讯作用，并提出“肺-肌骨交互”是COPD患者肌肉骨骼疾病共病的重要机制
[7]。
本研究基于《素问·痿论》中的“肺热叶焦，……著则生痿躄也”理论，结合现代医学机制，阐明了肺源性因子、肌因子与骨因子通过跨器官通讯构成的“肺-肌骨交互”机制在COPD与肌骨共病中的关键作用。基于“肺热叶焦，则生痿躄”经典理论指导临床治疗，提出采取“清肺热”“增津液”等治法来调节肺与肌肉骨骼系统之间的交互作用，进而缓解COPD与肌骨共病的症状；同时，关注“肺-肌骨交互”损伤的共有机制，深入寻求具体的共病靶点，从而预测精准靶向的具体药物，精准优化临床中医处方，形成中医药防治肺、肌、骨共病精确诊疗方案。
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