复方养心汤联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗高血压伴慢性心力衰竭

Observation on the therapeutic effect of compound Yangxin Decoction combined with sacubitril/valsartan in the treatment of hypertension complicated with chronic heart failure

摘要

目的 探讨复方养心汤联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗高血压伴慢性心力衰竭（CHF）的疗效。 方法 选取2022年6月－2024年6月琼海市中医院收治的102例高血压伴CHF患者作为研究对象，随机分为对照组（常规治疗+沙库巴曲缬沙坦钠片，51例）和观察组（对照组基础上予以复方养心汤，51例）。2组患者均治疗8周。治疗8周后，比较2组临床疗效、血压、心脏功能、心衰标志物、炎性因子及Toll样受体4（TLR4）信使核糖核酸（mRNA）、核转录因子-κB（NF-κB）mRNA，治疗期间的安全性。 结果 治疗8周后，观察组的总有效率高于对照组（P＜0.05）。与治疗前比较，治疗8周后，2组血压、室间隔厚度（IVST）、左心房容积（LAV）、心衰标志物、炎性因子及TLR4 mRNA、NF-κB mRNA表达均降低，且观察组低于对照组；2组左室射血分数（LVEF）、左室舒张早期和晚期充盈速度比值（E/A）均升高，且观察组更高（P＜0.05）。 结论 复方养心汤联合沙库巴曲缬沙坦钠片可能通过调节高血压伴CHF患者TLR4 mRNA、NF-κB mRNA的表达，减轻炎症反应，可有效控制血压、改善患者心功能，且安全性良好。

Abstract

Objective To explore the effect of compound Yangxin Decoction combined with sacubitril/valsartan in the treatment of hypertension complicated with chronic heart failure (CHF). Methods A total of 102 patients with hypertension and CHF admitted to the Qionghai Traditional Chinese Medicine Hospital from June 2022 to June 2024 were selected as the research subjects. They were randomly divided into the Western medicine treatment group (conventional treatment + sacubitril/valsartan sodium tablets, 51 cases) and the combined treatment group (compound Yangxin Decoction on the basis of the Western medicine treatment group, 51 cases). Both groups were treated for 8 weeks. After 8 weeks of treatment, their clinical efficacy was compared, including blood pressure, cardiac function, heart failure markers, inflammatory factors, and mRNA expression of Toll-like receptor 4 (TLR4) and nuclear transcription factor kappa B (NF-κB), as well as safety during treatment. Results After 8 weeks of treatment, the total effective rate of the combined treatment group was higher than the Western medicine treatment group (P<0.05). Compared with before treatment, both groups showed a decrease in blood pressure, interventricular septal thickness (IVST), left atrial volume (LAV), heart failure markers, inflammatory factors, mRNA expression levels of TLR4 and NF-κB, and the combined treatment group was much lower than the Western medicine treatment group. Both groups showed an increase in the left ventricular ejection fraction (LVEF) and left ventricular early to late diastolic filling velocity ratio (E/A), and the combined treatment group was much higher (P<0.05). Conclusion The combination of compound Yangxin Decoction and sacubitril/valsartan can regulate the mRNA expression of TLR4 and NF-κB in patients with hypertension and CHF, reduce inflammatory responses, effectively control blood pressure, improve heart function, having good safety.

关键词

高血压 / 慢性心力衰竭 / 复方养心汤 / 沙库巴曲缬沙坦钠片 / Toll样受体4 / 核转录因子-κB

Key words

hypertension / chronic heart failure / compound Yangxin Decoction / sacubitril/valsartan / Toll-like receptor 4 / nuclear transcription factor-κB

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）为大部分心脏疾病的终末表现，其心搏出量无法满足机体代谢需要，心脏负荷加重，心功能下降^[1]。而高血压会加重心脏的负担，心脏长期处于高负荷状态可导致心脏结构和功能变化，最终发展为CHF，高血压合并CHF的发病率较高^[2]。沙库巴曲缬沙坦钠片可实现降低血压、改善心肌功能的目的，但长期应用西药可能带来不良反应^[3]。高血压病归属于中医学中“眩晕”的范畴，其发病机制主要与心、脾、肾等脏腑功能失调及体虚有关，CHF在中医学中属于“水肿”“心悸”“喘证”等范畴，主要病机为心气心阳亏虚、血脉瘀阻，高血压病合并CHF临床常表现为唇甲青紫、心悸气短、胸闷乏力等，其病机主要为心气不足、运血无力，导致血行不畅、瘀阻心脉，《素问·通评虚实论》中有云“头痛耳鸣，九窍不利，肠胃之所生也”，该疾病的治疗既要注重益气活血，又要兼顾健脾宁心、通腑泄浊^[4]。复方养心汤由黄芪、人参、茯苓等中药组成，可发挥温阳养心、益气活血的功效^[5]。本研究采用复方养心汤联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗高血压伴CHF，旨在为临床有效治疗高血压伴CHF提供更多方向。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象选自琼海市中医院收治的高血压伴CHF患者，病例纳入年限为2022年6月－2024年6月，共纳入102例，随机分为对照组和观察组，各51例。对照组男26例，女25例；年龄30～85岁，平均年龄（58.31±8.45）岁；病程0.5～9年，平均病程（4.02±1.34）年，体质量指数（BMI）19～29 kg/m²，平均BMI（24.37±1.47）kg/m²，高血压分级^[6]：1级15例、2级21例、3级15例，心脏功能美国纽约心脏病学会（NYHA）分级^[7]：Ⅱ级30例、Ⅲ级21例；观察组：男28例，女23例；年龄29～85岁，平均年龄（57.65±8.32）岁，病程0.5～8年，平均病程（3.94±1.27）年，体质量指数（BMI）19～29 kg/m²，平均BMI（24.05±1.38）kg/m²，高血压分级：1级14例、2级22例、3级15例，NYHA分级：Ⅱ级29例、Ⅲ级22例。2组BMI、高血压分级、NYHA分级等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究试验设计已取得伦理审批，审批号2020001。且所选患者均对本研究知情同意。

1.2 纳入、排除、脱落及剔除标准

1.2.1 纳入标准

1）西医诊断符合《中国高血压防治指南2018年修订版》^[8]和《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》^[9]中关于高血压、CHF的相关诊断标准，且经过动态血压监测、心脏彩超等确诊者；2）中医诊断符合《高血压中医诊疗专家共识》^[10]中关于“眩晕”及《慢性心力衰竭中医诊疗指南（2022年）》^[11]中关于“水肿”“心悸”“喘证”的相关诊断标准，主症：心悸气短，呼吸困难，头晕或头痛；次症：倦怠懒言，面唇黯紫，舌质紫黯或有瘀斑，脉沉；3）年龄＞18岁者；4）治疗依从性好者；5）近3个月内未接受过相关治疗者等。

1.2.2 排除标准

1）心脏手术史者；2）肺栓塞、自身免疫性疾病或血液系统疾病者；3）对本研究所使用药物过敏者；4）心脏瓣膜病、心源性休克、心肌病、急性心肌梗死等其他心血管疾病者；5）继发性高血压者；6）合并可能影响指标检测结果的其他疾病者；7）合并恶性肿瘤疾病者；8）急性心力衰竭者；9）合并急慢性感染性疾病者；10）合并肝、肾功能等严重障碍等患者。

1.2.3 脱落标准

1）中途退出研究者；2）治疗期间失访者。

1.2.4 剔除标准

1）未完成规定疗程治疗者；2）同时参与其他试验研究者。

1.3 方法

对照组予以常规治疗及北京诺华制药有限公司生产的沙库巴曲缬沙坦钠片（国药准字J20171054，规格：100 mg），常规治疗：均接受卧床休息、吸氧等治疗，同时给予沙库巴曲缬沙坦钠片口服，每次50 mg，每日2次。观察组在对照组基础上予以复方养心汤口服，组方：肉桂8 g，人参、茯苓、半夏、茯神、炙甘草、当归、五味子、川芎各15 g，柏子仁、远志各20 g，酸枣仁30 g，黄芪50 g。加水煎煮，每次150 mL，每日2次。2组患者均治疗8周。

1.4 观察指标

1）临床疗效：临床疗效参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[12]拟定评估标准，其中患者临床症状消失，舒张压（DBP）≤90 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），收缩压（SBP）≤140 mmHg，NYHA分级达到Ⅰ级或提高2个级别为显效；患者临床症状明显好转，SBP未降至140 mmHg以下，但降低20 mmHg，NYHA分级提高1个级别但未达到Ⅰ级为有效；未达到上述标准为无效。总有效率=1-无效率。评估时间为治疗8周后。2）血压及心脏功能于治疗前、治疗8周后，采用臂式电子血压计（东莞市峻颐医疗科技有限公司，JY-K58）测量DBP、SBP，采用彩色多普勒超声诊断仪（百科医疗，1202）测量左室射血分数（LVEF）、室间隔厚度（IVST）、左室舒张早期和晚期充盈速度比值（E/A）、左心房前后径、左心房长径、左心房横径，并计算左心房容积（LAV）[（0.85×左心房前后径×左心房长径×左心房横径）/1 000]。3）心衰标志物：于治疗前、治疗8周后，抽取空腹静脉血3 mL制备血清，取血清采用酶联免疫吸附试验检测血清成纤维细胞生长因子23（FGF23）、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）水平，试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司。4）炎性因子及Toll样受体4（TLR4）信使核糖核酸（mRNA）、核转录因子-κB（NF-κB）mRNA：于治疗前、治疗8周后，取部分血清采用酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-33（IL-33）水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，取剩余血清采用总核糖核酸（RNA）提取试剂提取细胞RNA，并逆转录合成互补脱氧核糖核酸（cDNA），定量逆转录聚合酶链式反应（RT-qPCR）仪扩增，使用Primer软件设计引物，引物序列见表1。以β-actin为内参，使用2^-△△Ct计算目的TLR4 mRNA、NF-κB mRNA相对表达量。5）安全性：治疗期间，观察并比较2组恶心呕吐、血管性水肿、咳嗽、口干、高钾血症、头痛、症状性低血压、肾功能损害等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

本研究所使用的数据分析软件为SPSS 26.0。计数资料（性别、NYHA分级、临床疗效、安全性）表示为[n（%）]，予以χ² 检验；等级资料（高血压分级）采用秩和检验；计量资料（年龄、病程、BMI、血压及心脏功能、心衰标志物、炎性因子及TLR4 mRNA、NF-κB mRNA）表示为均数±标准差（\overline{x}±s），组内及组间比较分别予以配对t检验及独立样本t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

见表2。

2.2 2组血压及心脏功能比较

见表3。

2.3 2组心衰标志物比较

见表4。

2.4 2组炎性因子及TLR4 mRNA、NF-κB mRNA比较

见表5。

2.5 2组安全性比较

观察组出现恶心呕吐2例（3.92%），咳嗽1例（1.96%），口干2例（3.92%），头痛1例（1.96%），症状性低血压2例（3.92%），高钾血症1例（1.96%），肾功能损害1例（1.96%），血管性水肿1例（1.96%），总不良反应发生率为21.57%（11例）。对照组出现恶心呕吐1例（1.96%），咳嗽1例（1.96%），口干1例（1.96%），头痛1例（1.96%），症状性低血压1例（1.96%），高钾血症1例（1.96%），肾功能损害1例（1.96%），血管性水肿2例（3.92%），总不良反应发生率为17.65%（9例），2组总不良反应发生率组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

中医学将高血压伴CHF归属于“眩晕”“心悸”“喘证”“水肿”等范畴，其发生与气虚血瘀有关，属于本虚标实，久病乃致气血阴阳受损、血行不畅等，治疗宜活血通络、温阳益气等^[13]。沙库巴曲缬沙坦钠片中沙库巴曲能抑制脑啡肽酶，增强利尿钠肽系统，促进钠排泄及血管扩张，缬沙坦可将血管紧张素Ⅱ受体阻断，抑制血管收缩，协同发挥降血压作用^[14]。且沙库巴曲缬沙坦钠片能够有效逆转机体的心肌重构，并阻止脑啡肽酶降解，将利钠肽提高，发挥抗心室重塑作用，从而有效改善心功能^[15]。而复方养心汤中黄芪为君药，具有利水消肿、补气温阳的功效；人参可补气安神，茯苓可健脾宁心、利水渗湿，半夏可化痰宽中，五味子收敛心气，远志可祛痰消肿安神，柏子仁、酸枣仁可养心安神，共为臣药；当归、川芎为佐药，其中当归可补血和血，川芎可活血行气；而肉桂、炙甘草为使药，其中肉桂温助心阳，炙甘草益气通阳，全方共奏养心温阳、益气活血之效^[16]。与沙库巴曲缬沙坦钠片联合可进一步提高降血压、改善心功能的作用，进而可有效提高临床疗效。本研究结果显示，治疗8周后，观察组总有效率、LVEF、E/A高于对照组，DBP、SBP、IVST、LAV均低于对照组，证实了复方养心汤联合沙库巴曲缬沙坦钠片可有效控制患者血压，改善患者心功能。且2组治疗期间不良反应发生率比较没有差异，提示复方养心汤联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗高血压伴CHF的安全性良好，可能与复方养心汤通过药材协同、多靶点调节实现避免增加西药不良反应的目的有关。

高血压伴CHF患者伴有心衰情况，发展过程中机体神经内分泌系统被激活，多种炎性因子参与此过程^[17]。若FGF23长期处于高浓度状态，可能造成心肌肥厚、心室重构等^[18]；NT-proBNP为心室内生成的活性肽，其水平可直接反映心衰程度；sST2水平升高能够反映心肌细胞纤维化、心肌受机械应力大小，可反映病情恶化程度^[19]。IL-1、IL-33水平升高，炎症反应加重。而TLR4/NF-κB信号通路过度激活会释放大量免疫炎性因子，借助负性肌力，促进心肌细胞凋亡、自噬，进而导致心肌损伤^[20]。本研究结果显示，治疗8周后，观察组血清FGF23、NT-proBNP、sST2、IL-1、IL-33水平及TLR4 mRNA、NF-κB mRNA表达均低于对照组，提示复方养心汤联合沙库巴曲缬沙坦钠片可有效减轻炎症反应及心衰情况。复方养心汤中肉桂含有的肉桂醛能够通过抑制NF-κB相关炎症通路的激活，从而减轻炎症^[21]；人参中的人参皂苷可增强心肌收缩力，同时抑制心室重构；茯苓中茯苓酸、去氢茯苓酸等三萜类物质具有抗炎作用；黄芪也可改善心脏收缩、舒张功能，延缓心肌重构等，进而可发挥减轻炎症、改善心功能的作用。

综上，复方养心汤联合沙库巴曲缬沙坦钠片可能通过调节高血压伴CHF患者TLR4 mRNA、NF-κB mRNA的表达，减轻患者炎症反应，可有效控制血压、改善患者心功能，且安全性良好。

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基金资助

海南省医药卫生科研项目(20A200288)