肌肉减少症（sarcopenia）简称肌少症，是一种机体骨骼肌含量和质量减少，伴随躯体运动功能下降的临床综合征
[1]，与年龄和原发病密切相关，近年来被广泛提及和重视。一项基于中国健康与养老追踪调查数据库研究
[2]预测我国老年肌少症两年累计发病率超过10%，且女性多于男性，导致老年人失能和住院风险增加，严重影响老人晚年生活质量和水平。随着世界老龄化趋势的进展，老年肌少症正成为老年医学、运动医学、社会心理学等多学科关注的重点
[3]。目前肌少症的确切发病机制尚不清楚，可能与骨骼肌相关信号通路、炎症反应、线粒体障碍、激素与免疫
[4]等因素有关。国内外相关专家共识建议将老年肌少症纳入老年综合征评估管理
[5]，通过老年人自身抗阻训练、营养补充以及积极治疗原发病等改善老年肌少症，现尚缺乏针对特定靶点的西药治疗。中医对肌少症并无确切命名，根据症状表现将其归为“虚劳”“痿症”等范畴，千古名方补中益气汤从中医理论和临床实践证明对此类虚损性疾病有较好疗效，本文将对近年补中益气汤治疗老年肌少症的临床应用情况和作用机制研究进行归纳概括,以期提高临床对本病的早期识别和干预重视，并为中西医结合诊疗本病提供思路。
1 补中益气汤治疗老年肌少症的理论依据
1.1 中医理论基础
脾胃为后天之本，运化饮食中水谷精微，输布营养物质于全身，且脾主肌肉，脾气强盛则骨肉丰满，化源充足。内伤脾胃，百病由生
[6]，年老体虚，五脏衰败，精气不足，脾胃亏虚进而肾乏无力，致使脾肾俱虚，肌肉瘦削。李东垣充分继承先师张元素的学术思想及用药特点，发展“劳者温之”“损者温之”理论，于《内外伤辨惑论》中首次记载补中益气汤，后世逐步拓展应用至各器官系统
[7]的疑难杂病。本方以黄芪为君药补气生肌，人参、白术、甘草辅助君药健脾益气，充养肌力，佐以当归、陈皮气血同调，和营固肌，升麻、柴胡引脾胃清气上行，使脾胃清阳升发以养肌肉，整方遵循“气为血之帅，血为气之母”思想，具有补中益气的功效，同时能发挥强健筋骨，充实肌肉作用。《素问·痿论》言“治痿独取阳明”，近现代研究也显示老年肌少症病位不离脾胃，以健脾益气为主要治法
[8]，临床防治常选用补中益气汤、归脾汤、参苓白术散等类方加减。
1.2 组方活性成分研究
骨骼肌衰老的病理生理机制可能与线粒体功能衰退、卫星细胞功能减弱、蛋白质代谢失衡、神经肌肉接头退化和慢性炎症等因素有关
[9]。现代研究显示补中益气汤组方中的药物活性成分对骨骼肌有直接调控作用，例如组方药物中含有皂苷类和多糖等成分，可以通过激活AMPK信号通路调节骨骼肌能量代谢
[10]，黄芪多糖能通过调节PI3K/AKT/FOXO1信号通路减轻糖尿病性肌少症大鼠炎性状态
[11]，显著增加患病大鼠肌肉细胞面积，白术提取物可刺激PGC1α、NRF1和TFAM等线粒体生物发生标记物，增加ATP含量进而促进肌肉线粒体功能和能量代谢
[12]，补中益气汤中多酚类、黄酮类、萜类等天然活性成分可以调控蛋白质稳态，改善线粒体功能，抑制炎症反应与缓解神经肌肉接头病变
[13]，从而预防肌少症。谢凌云等
[14]发现黄芪联合炙甘草能下调LC3B、PINK1、BNIP3等蛋白表达，减少肌蛋白分解，改善疾病继发肌少症大鼠的肌肉力量和病理损伤。
2 补中益气汤治疗老年肌少症的作用机制研究
2.1 抑制炎症反应与抗氧化应激
老年人随衰老机体处于慢性炎症状态，加之罹患多种慢性病，体内促炎因子可激活NF-κB信号通路、JAK/STAT等氧化通路
[15]，进而抑制肌蛋白合成，使骨骼肌生成减少，同时肌肉减少状态又会进一步削弱机体抗炎能力，形成“炎症-肌少症”恶性循环，导致严重的肌肉退化和神经元死亡。并且，随年龄增长机体抗氧化能力减弱，细胞内产生大量活性氧(ROS）影响血管内皮细胞生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及Apelin等基因表达、转录与代谢，继而出现生物分子损伤而表现出氧化应激。在生理情况下，肌肉收缩时适量产生的ROS具有信号传导功能，参与调节肌肉适应性和代谢稳态。然而，在衰老或疾病状态下，ROS的生成与清除失衡导致氧化应激，造成蛋白质、脂质和DNA氧化损伤，可激活多条促萎缩通路，导致老年肌少症发生和进展。
2.1.1 改善炎症指标
由于炎症与肌少症密不可分的关系，当前不少研究聚焦于老年肌少症的炎症预测指标。GUO X Y
[16]研究分析美国国家健康与营养调查（NHANES）数据库中4 152名参与者，推荐Hs-CRP/HDL-C比值作为预测肌少症的炎症脂质复合标志物，刘晓铭等
[17]评估146例老年肌少症患者发现血清NLR、PLR、全身免疫炎症指数、老年营养风险指数等指标可有效预测老年肌少症。临床研究显示补中益气汤治疗肌少症疗效显著，能多方面改善炎症指标。陈颖颖
[18]随机将60例老年肌少症患者分为对照组与治疗组，2组均采用营养和运动基础干预，治疗组在基础干预同时口服补中益气汤，干预3个月后发现，治疗组患者肌肉质量、肌肉力量和功能水平较对照组明显提高，C反应蛋白水平下降，且中医症候疗效改善。为进一步研究，陈颖颖等
[19]继续随机选取40例老年肌少症患者进行对照试验，发现补中益气汤能有效降低患者血清IL-6、TNF-α水平，且较少发生肝肾损害等不良反应，同时证明了补中益气汤的安全性和抗炎有效性。王琪
[20]研究发现加味补中益气汤联合基础补钙治疗能降低脾肾亏虚型2型糖尿病合并肌少症患者血清炎症因子浓度，提高步速、握力以及肌肉质量，改善中医证候积分。曾远峰等
[21]在常规西药治疗基础上加服补中益气汤治疗老年ICU机械通气患者获得性肌无力4周后，发现患者肌力显著提升，自理能力恢复速度加快，血清TNF-α、IL-6、D-二聚体、纤维蛋白原水平降低，综上补中益气汤能缓解患者炎症性疾病，同时兼顾降低凝血功能紊乱的风险。
2.1.2 调节炎症信号通路
LIU Y等最新研究
[22]发现，血浆肌氨酸水平随年龄增长而下降可能是导致老年肌少症发生的潜在生物标志物。肌氨酸通过激活GCN2-ATF4信号通路促进巨噬细胞抗炎极化，有助于维持衰老过程中肌肉质量稳态，此外，肌氨酸可以促进脂肪褐变和产热，减少脂肪堆积，并通过调节巨噬细胞活性加速受伤后的肌肉再生，减轻老年肥胖性肌少症。研究
[23]发现补中益气汤中有效成分可能含有肌氨酸及其类似物，能够激活GCN2-eIF2α-ATF4信号通路，抑制小鼠模型内质网应激，进而抑制细胞凋亡和炎症因子释放。现有动物实验还表明补中益气汤能增强内源性抗氧化酶活性，调节氧化还原信号通路，减轻脂质过氧化损伤。刘子玉等
[24]发现不同剂量补中益气汤治疗后均能增加小鼠组织中超氧化物歧化酶等抗氧化物水平，其机制为调控Nrf2/PPARγ/GPX4信号通路，降低脂质过氧化进而抑制以ROS堆积为特点的铁死亡，减轻炎症损伤。补中益气汤还可能通过抑制细胞过度焦亡改善肌肉减少和萎缩，WU Y等
[25]研究发现肌少症小鼠模型中TNF-α可激活相关蛋白酶，从而诱导GSDME基因介导的小鼠成肌细胞凋亡，并预测Caspase-3/GSDME信号通路介导细胞焦亡是肌少症的发病机制。在原发性和继发性肌肉萎缩小鼠模型中还发现
[26]NLRP3炎症小体激活后导致免疫细胞浸润及代谢失衡，破坏肌肉微环境，进一步诱导小鼠成肌细胞焦亡。王兰亭等
[27]研究表明补中益气汤可通过调控NF-κB/NLRP3信号通路抑制其组装或激活，调控巨噬细胞极化并降低炎症反应。
2.2 改善线粒体功能与肌肉能量代谢稳态
线粒体是骨骼肌的供能工厂，也是ROS产生的靶点与场所，ROS蓄积可诱导骨骼肌细胞线粒体途径凋亡，此外，骨骼肌主要通过糖酵解途径分解肌糖原产生ATP以维持运动过程中正常能量供应。老年肌少症微观表现在线粒体内环境稳态失衡和代谢灵活性丧失
[28]，宏观表现为肌肉合成减少和肌力运动减退，而补中益气汤可通过改善线粒体功能与肌肉代谢以减少肌蛋白降解。
2.2.1 改善线粒体功能
衰老过程中线粒体形态、质量和数量均会发生改变，有现代研究认为中医脾与线粒体可取象比类
[29]，脾的生理病理特性与线粒体能量代谢、线粒体循环过程相似，补中益气汤为补气健脾名方，可通过促进线粒体生物合成和维护线粒体稳态以调控线粒体质量，抑制骨骼肌萎缩，促进肌肉修复与再生。韦华妮等
[30]研究发现补中益气汤能调节PINK1介导的HIF-1α/Parkin信号通路，进而激活功能受损的线粒体自噬，同时通过调控HIF-1α/HEY1/PINK1信号轴促进线粒体生物合成，修复线粒体嵴结构，调节线粒体动力学相关蛋白表达，维持骨骼肌线粒体网络动态平衡，进而减轻运动性疲劳小鼠骨骼肌损伤，增大骨骼肌纤维横截面积。还有研究
[31]在肌少症患者和小鼠模型中发现EIF4A3基因的过度表达能抑制NEDD9/FAK和PI3K/AKT通路，干扰线粒体相关蛋白合成，进而促进肌肉萎缩和老化，补中益气汤可能通过调节此信号通路发挥抗肌少作用。文艺等
[32]发现补中益气汤可激活小鼠树突状细胞PI3K/AKT/mTOR通路，维持机体处于免疫耐受状态，还有研究发现补中益气汤能调节线粒体DNA甲基化
[33]，进而改善小鼠模型线粒体损伤并恢复线粒体功能。
2.2.2 调节肌肉合成与分解代谢平衡
肌少症患者肌肉分解代谢速度超过肌肉合成速度，老年骨骼肌肉萎缩表现为肌纤维变窄，总肌肉质量和蛋白质含量减少、力量产生减少以及肌纤维组成类型改变。随着年龄增长，机体慢性炎症状态导致泛素-蛋白酶体系统（UPS）异常激活，肌肉特异性E3泛素连接酶MuRF-1和Atrogin-1作为该系统的核心效应分子，直接参与肌球蛋白重链等结构蛋白的泛素化标记与降解过程，加速肌蛋白分解
[34]，补中益气汤可能通过影响这一肌少症产生的核心机制治疗本病。LI J等
[35]通过网络药理学预测靶点并对小鼠造模验证，发现补中益气汤可通过抑制JNK/c-JUN信号通路，下调癌症恶病质小鼠模型中肌肉萎缩关键标志物MuRF-1和Atrogin-1的表达，增加小鼠腓肠肌肌量，增大肌纤维面积，从而改善肌肉萎缩。彭娟等
[36]发现补中益气汤可提高AMPK磷酸化，促进肌少症大鼠骨骼肌中的PGC-1α蛋白表达，改善骨骼肌能量代谢从而实现预防肌肉减少和萎缩。
2.3 调控骨骼肌微环境，改善神经肌肉接头功能
骨骼肌微环境是由卫星细胞、纤维脂肪祖细胞、免疫细胞、血管内皮细胞及神经元等多种细胞构成的精密系统
[37]，骨骼肌卫星细胞作为一种肌源性干细胞，促进骨骼肌运动和损伤修复
[38]，纤维脂肪祖细胞分泌生长分化因子、胰岛素样生长因子等肌营养因子，维持肌纤维肥大和卫星细胞功能，免疫细胞则发挥抗炎调节免疫作用。神经肌肉接头是运动神经元轴突终末与肌纤维形成的突触结构，其功能依赖上游聚集蛋白对乙酰胆碱受体的锚定，衰老导致骨骼肌微环境紊乱和神经肌肉接头退化，肌纤维合成代谢障碍并因失去神经支配而显著萎缩。与年龄相关的生长激素下降也是影响蛋白质生成和肌肉再生的关键激素，IGF-1缺乏会导致大脑血管稀疏和血管舒张受损，NTUL-TOTH A等
[39]实验研究发现内皮特异性IGF-1受体敲低的小鼠模型中小鼠骨骼肌微血管稀疏，肌肉耐力下降，进一步预测通过调节IGF-1信号传导可增强骨骼肌血管丰富度并减轻肌肉减少程度。范方馨
[40]研究发现，补中益气汤能显著提高脾虚证肌肉损伤大鼠模型中骨骼肌瘦素、IGF-1水平，并通过促进激活PI3K/AKT通路和葡萄糖转运蛋白表达，提高肌糖原合成，改善骨骼肌功能。
3 小结
人口老龄化带来的疾病与社会负担不容小觑，老年人生命的长度与宽度在当代同等重要。综上所述，补中益气汤治疗老年肌肉减少症具有确切疗效，值得在临床广泛推广应用。补中益气汤能改善老年肌少症患者炎症指标、抑制炎症衰老、调节蛋白代谢、改善线粒体功能以及调控骨骼肌微环境，起到干预治疗老年肌少症的作用。其机制可能与抗炎、干预骨骼肌相关信号通路有关，此外，补中益气汤“健脾益气，和血荣肌”的中医机制与现代医学的抗炎、促合成和代谢调节作用也高度契合。然而上述研究仍然存在临床研究样本量过少、研究周期偏短，细胞和动物实验研究造模难以模仿老年人身心综合状况等问题，并且补中益气汤相关复方多靶点作用机制尚未完全明晰，未来仍需开展大样本临床和实验研究深入解析其有效成分群，并结合单细胞测序、空间组学技术以及代谢分型等新型技术探索药物在肌肉组织中的精确靶点，为全球老龄化挑战提供中医药解决方案。
江苏省干部保健科研项目(BJ24007)
江苏省老年健康科研项目(LKM2023003)
江苏省研究生科研与实践创新计划项目(SJCX24_0985)
京公网安备11010202008535号
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