中医药对肺癌炎症性肿瘤微环境机制调控作用与治疗前景

Mechanisms of inflammatory tumor microenvironment in lung cancer: regulatory effect and therapeutic prospect of traditional Chinese medicine

摘要

呼吸道感染发病率显著升高，此类感染可进展为慢性肺疾病，部分病例最终发展为肺癌。慢性炎症通路的持续异常激活是肺癌发生与演进的核心驱动机制，炎症性肿瘤微环境（TME）为肿瘤细胞增殖、侵袭及转移提供了关键病理基础。中医药具有多成分、多靶点的调控特征，在干预肺癌炎症性肿瘤微环境方面具备潜在应用价值。本文梳理了肺癌炎症性肿瘤微环境的相关病理机制，并总结了中医药单体及复方调控该微环境关键靶点与信号通路的机制，为肺部疾病的临床防治提供理论依据与参考。

Abstract

Respiratory tract infections are closely associated with the progression of chronic pulmonary disorders and malignant transformation toward lung cancer. Sustained activation of chronic inflammatory signaling serves as a core pathological mechanism underlying lung cancer initiation and progression. The inflammatory tumor microenvironment (TME) constitutes a critical pathological foundation for tumor cell proliferation, invasion, and metastasis. Characterized by multi-component and multi-target regulatory properties, traditional Chinese medicine exhibits considerable potential in modulating the inflammatory TME of lung cancer. This review systematically elaborates the pathological characteristics and regulatory mechanisms of the inflammatory TME in lung cancer and summarizes recent advances regarding the regulatory effects of Chinese medicinal monomers and compounds on key targets and signaling pathways involved in TME remodeling, aiming to provide theoretical evidence for the comprehensive intervention of pulmonary diseases.

关键词

肺癌炎症性肿瘤微环境 / 慢性肺部疾病 / 中医药干预

Key words

lung cancer inflammatory tumor microenvironment / chronic lung diseases / TCM intervention

肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）由肿瘤细胞与其周围基质细胞、免疫细胞、各种细胞因子及细胞外基质的相互作用所构成的复杂生态系统，在肺癌的发生、发展和转移过程中起着关键性的作用，其特殊的物理化学特性对肿瘤细胞的生长、入侵和耐药性产生了深刻的影响。作为TME的核心生物学特征，炎症可以通过激活多个与炎症相关的信号通路，持续的炎性反应促进免疫逃逸，促进肿瘤血管的生成，促进肺癌的进展和转移，同时促进上皮-间充质转化（EMT）^[1]。目前，针对肿瘤微环境的治疗较为有限，中医药凭借其多成分协同的作用机制，在逆转肺癌炎症性肿瘤微环境紊乱状态，体现了多靶点和整体调节优势。本文总结中医药调控肺癌炎症性TME的作用机制，对于推动中西医结合治疗肺癌的临床转化具有重要的现实意义。

1 中西医视角简述肺癌

1.1 现代医学对肺癌的理解

肺癌仍是全球最常见且致命的癌症之一，基于病理组织学特征，可将肺癌划分为两大类型，分别为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）^[2]，其中NSCLC在临床病例中的占比超过80%。现代医学^[3]认为，肺癌的发生是肺部炎症与免疫共同作用的结果，如吸烟、空气污染、职业暴露等外部因素，可诱导肺部组织发生严重的炎症反应，激活下游增殖信号通路，引发细胞异常增殖与凋亡抑制。同时，炎症性肿瘤微环境的形成是推动肺癌进展的关键环节，免疫抑制细胞浸润、促炎细胞因子分泌会削弱机体抗肿瘤免疫功能，加速肿瘤的侵袭与转移进程。

1.2 中医对肺癌概括

中医学无“肺癌”这一病名，根据其咳嗽、咯血、胸痛、胸闷、消瘦等典型表现，将其归属于“肺积”“癥瘕”“积聚”等范畴。肺癌病位主要在肺。肺主气、司呼吸，为华盖之脏，邪毒侵肺则肺气壅滞。肺病日久可累及脾、肾、肝等脏腑，子病及母累及脾脏，致运化失司、痰湿益盛；母病及子耗伤肾气，出现气短、喘促；肝气郁结则加重气滞血瘀，促使癌毒扩散。核心病机为正气亏虚、邪毒积聚。先天禀赋不足、后天失养或久病耗伤，可导致肺脾肾三脏功能失调，正气亏虚则卫外不固，外感六淫之邪、烟毒等易侵袭肺络。致使气机失常，邪气滞留于肺，津液代谢障碍，痰浊内生，血行不畅，瘀血阻滞。痰、瘀、毒三种病理产物相互搏结，壅阻肺脏脉络，日久渐成癌肿。

2 肺癌炎症性肿瘤微环境的核心构成与作用机制

肺癌炎症性肿瘤微环境是动态变化的复杂作用网络，由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞及炎症相关细胞因子共同组成。各类细胞与分子组分相互作用、信号互通，共同驱动肺癌的恶性生物学行为。肿瘤细胞可释放炎症介质干扰局部微环境，免疫细胞在慢性炎症影响下发生功能改变，基质细胞参与组织重塑，为肿瘤生长提供条件。各类炎症因子持续介导信号传导，维持局部炎症状态，多方因素相互交织，进而促进肿瘤增殖、侵袭与转移。

2.1 免疫细胞的异常浸润与功能重塑

在炎症性肿瘤微环境中可观察到显著的免疫细胞浸润现象，然而这些细胞的功能特性往往受到肿瘤细胞的诱导性重塑，形成免疫抑制性微环境。巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6、IL-1等炎性信号分子，以及CCL7、IL-8、CCL2等趋化因子，作为最重要的免疫细胞群体，进一步极化为促炎表型M1，以促进单核细胞和肺泡腔中性粒细胞趋化活性增强^[4]。中性粒细胞释放大量炎症介质、活性氧及蛋白酶，破坏肺表面活性物质、基底膜与上皮-内皮屏障^[5]。经典活化的M1型巨噬细胞具有杀伤肿瘤细胞的作用，而在TME中巨噬细胞多极化成为替代活化的M2型，通过分泌转化生长因子-β（TGF-β）等细胞抗炎因子，T细胞的抗肿瘤活性会被抑制，肿瘤组织中的血管新生与肿瘤侵袭转移的病理过程会被激活。树突状细胞（DC）作为抗原提呈细胞，在炎症刺激下本应激活适应性免疫应答，但肺癌微环境中的DC成熟受阻，无法有效提呈肿瘤抗原，导致T细胞免疫耐受。调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）等免疫抑制细胞在炎症因子的招募下大量聚集，进一步削弱机体的抗肿瘤免疫功能。与Tregs类似，MDSCs是一种负责TME免疫抑制的细胞，通过减少CD8⁺T细胞，并通过产生TGF-β促进T细胞凋亡^[6]。

2.2 炎症相关信号通路的异常激活

2.2.1 NF-κB通路

NF-κB途径持续激活炎症反应，激活调节各种炎症因子的表达，活化的NF-κB转入细胞核，其核心步骤是IKK酶催化的IκBα蛋白的磷酸化，特别是在IκBα的Ser32和Ser36位点磷酸化后，IκBα被降解，将p50/p65二聚体释放到细胞核中，激活炎性细胞因子基因如TNF-α，CXCL2，MCP-1的转录^[7]。启动大量促炎因子（TNF-α，IL-6，IL-1β）、趋化因子（IL-8）和黏附分子的基因转录，驱动炎症级联反应。TNF-α、白细胞介素（IL-6、IL-8、IL-17）等促炎细胞因子和大量释放的炎症介质，如前列腺素、组胺等，可形成炎症级联反应，使炎症信号进一步放大，持续激活肺癌炎症性TME。

2.2.2 JAK/STAT3通路

JAK/STAT信号通路是一种基础的细胞通信系统，对于协调动物发育和保持生理稳态是必不可少的。JAK酪氨酸激酶在细胞因子受体结合后被激活，然后促进STAT蛋白的二聚化并向细胞核转移，从而实现精确的靶基因转录控制^[8]。IL-6等促炎因子通过激活JAK/STAT3通路，促进肺癌细胞上皮-间质转化（EMT），增强其转移侵袭性。

2.3 血管新生与基质重塑的炎症驱动作用

炎症因子是肿瘤血管新生的重要诱导因素。血管内皮生长因子（VEGF）作为关键的促血管生成因子，其表达受NF-κB、STAT3等炎症信号通路的调控。炎症性TME中高表达的VEGF可促进血管内皮细胞增殖与迁移，形成结构紊乱的肿瘤血管，为肿瘤细胞的营养供应与转移提供通道^[9]。同时，炎症因子可诱导基质细胞分泌基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质，打破组织屏障，促进肿瘤细胞的侵袭与远处转移。

3 中医药调控肺癌炎症性肿瘤微环境的作用靶点与机制

中药调控肺癌炎症性TME具有多成分、多靶点的特点，其有效成分包括生物碱类、黄酮类、多糖类等，其通过君臣佐使的配伍实现协同增效，主要作用机制集中在调节免疫细胞功能、抑制炎症信号通路、抑制血管新生等方面，则通过君臣佐使的配伍。

3.1 中医理论对肺癌及炎症性肿瘤微环境的认识

中医学从整体观和辨证论治的角度出发，将肺癌的发生与发展归结为“正气虚损”与“邪毒内盛”的相互作用。正气不足是肺癌发病的根本原因，而炎症性肿瘤微环境则被视为“邪毒”的具体表现形式之一。根据中医理论，“壮火食气”是肺“炎-癌转化”的重要病机，其中“壮火”代表过度的炎症反应，如慢性炎症因子的持续激活。“食气”则指正气因受到炎症的影响而逐渐减弱和虚衰的过程。此外，痰毒互结、瘀热交阻等病理变化亦与炎症性肿瘤微环境的复杂性密切相关。现代研究进一步表明，中医药通过调节机体整体状态，能够干预肿瘤微环境中的多种关键因素，从而为肺癌的防治提供新的思路。

3.2 中医药单体及有效组分的调控作用

3.2.1 调节免疫细胞活性，重塑抗肿瘤免疫微环境

黄芪多糖作为黄芪的主要活性成分，可通过促进树突细胞的成熟分化，增强其抗原提呈能力，进而激活细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的抗肿瘤活性；同时，黄芪多糖能抑制Treg细胞的增殖，逆转免疫抑制微环境^[10]。苦参碱是苦参的有效成分，可诱导M2型巨噬细胞向M1型极化，增加TNF-α、IL-12等促炎细胞因子的分泌，增强巨噬细胞的肿瘤杀伤能力。前M2巨噬细胞极化和抗凋亡作用，这至少部分可能归因于SIRT1/NF-κB和SIRT1/p53通路的调节^[11]。

3.2.2 抑制炎症信号通路，阻断炎症-肿瘤恶性循环

黄芩是一种常见的中药，可用于肺癌化疗，黄芩素和黄芩苷均从黄芩中提取，可通过抑制NF-κB通路的活化，减少IL-6、TNF-α等促炎细胞因子的分泌，从而阻断炎症信号对肿瘤细胞的刺激，可下调STAT3的磷酸化水平，抑制肺癌细胞的EMT进程，还可通过抑制VEGF的分泌，减少肿瘤血管新生^[12]。穿心莲内酯是一种天然抗生素，具有解热抗炎，解毒镇痛作用。研究^[13-14]表明，它可以通过多种途径和多个靶点（由NF-κB，JAK/STAT，T细胞受体和其他信号通路介导）发挥抗炎作用。穿心莲内酯可以通过阻断JAK2/STAT3信号通路和抑制促炎细胞因子和介质的释放来减少实验小鼠爪子的炎症肿胀量^[15]。肉桂醛是从肉桂中提取的主要成分，大量研究表明，肉桂醛发挥显著抗癌作用。研究已经证明肉桂醛具有抗肿瘤作用。该化合物可能在实验室环境中阻止细胞生长，引发细胞死亡，并限制非小细胞肺癌细胞的扩散和浸润。此外，它有可能在体内环境中有效抑制NSCLC的进展。据推测，肉桂醛可以抑制JAK/STAT3信号通路的激活^[16]。

3.2.3 抑制血管新生与基质重塑，阻断肿瘤侵袭转移

川芎嗪是川芎的有效成分，可通过下调VEGF及其受体的表达，抑制血管内皮细胞的增殖与迁移，减少肿瘤血管的形成；同时，川芎嗪能抑制MMP-9的活性，降低细胞外基质的降解，从而抑制肺癌细胞的侵袭转移^[17]。槲皮素作为广泛存在于植物中的黄酮类化合物，可通过抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，通过抑制SDH/HIF-1α/NLRP3信号通路调控M1/M2肺泡巨噬细胞的极化，阻断炎症因子介导的血管新生信号^[18]。此外，姜黄素干预无论是体外还是体内，都可能抑制胶原蛋白、纤维素、MMP-2和MMP-9的表达，通过抑制基底膜蛋白过度沉积，并可能防止肺泡隔的增厚^[19]。

3.3 中医药复方的协同调控作用

中医药复方基于整体观念，通过多成分协同作用调控肺癌炎症性TME。

清肺散结丸由绞股蓝、三七、苦玄参等中药组成，具有清肺散结、活血止痛的功效，临床研究证实其可降低肺癌患者血清中IL-6、TNF-α等炎症因子水平，同时增强患者外周血中细胞毒性T淋巴细胞CTL的活性，改善免疫抑制状态^[20]。参一胶囊（人参皂苷Rg₃）联合化疗使用时，不仅能减轻化疗引起的炎症反应，还可通过抑制VEGF的表达，显著改善患者的T淋巴细胞及MMP-9水平，减少肿瘤血管新生，提高化疗药物的递送效率^[21]。小青龙汤作为经典的解表化饮方剂，合并葶苈大枣泻肺汤加减，可通过调控NF-κB通路，抑制炎症因子的分泌，同时调节巨噬细胞的极化方向，重塑抗肿瘤免疫微环境^[22]。此外，补中益气汤等扶正类方剂可通过增强机体的正气，提高免疫细胞的功能，从整体上改善肺癌患者的炎症性TME^[23]，同时研究发现，麦门冬汤对Lewis肺癌移植瘤抑瘤率可达40%以上，调控肿瘤免疫微环境，通过上调NK细胞比例及颗粒酶B、IFN-γ、TNF-α表达，增强直接杀伤^[24]；提升CD4⁺/CD8⁺、降低Treg，逆转免疫抑制^[25-26]

4 小结

目前治疗肺癌主流方式为放疗和化疗，放化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，会诱发机体的炎症反应，导致免疫功能下降。而中医药联合干预策略能够通过调控炎症相关信号转导通路，有效缓解放化疗所致的骨髓造血功能抑制及消化道不良反应，同时增强宿主抗肿瘤免疫应答，从而提升临床治疗效果。在免疫调节领域，中药制剂可通过调节免疫细胞功能状态，重构抗肿瘤免疫微环境，抑制炎症信号通路传导，进而阻断炎症与肿瘤进展之间的恶性循环，同时干预肿瘤血管生成及细胞外基质重塑过程，有效抑制肿瘤侵袭与转移扩散。尽管当前关于中医药调控肺癌炎症性肿瘤微环境的实验研究已取得显著进展，但相关成果的临床转化仍面临挑战。TME作为驱动疾病恶性演进的关键因素，中医药凭借其多靶点、多通路的整体调节优势，为重塑这一病理微环境提供了新的干预策略。随着基础研究与临床实践的不断深入，中医药有望成为肺癌综合治疗体系中的重要组成部分，为改善患者生存质量及延长生存期带来新的可能。

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基金资助

国家自然科学基金青年项目(82505081)