鄂药挨姆末的化学成分及细胞毒作用研究

Chemical constituents of Lonicera caerulea var. edulis and their cytotoxicity in HepG2 cells

摘要

目的 研究鄂伦春族民族药挨姆末叶（Lonicera caerulea var.edulis）的化学成分及细胞毒作用。 方法 用正相柱色谱、反相柱色谱、SephadexLH-20柱色谱、HPLC等现代色谱技术对挨姆末叶的提取物进行分离纯化，通过各种波谱技术结合理化性质鉴定化合物的结构，用HepG2细胞模型评价样品的细胞毒作用。 结果 从鄂药挨姆末叶中分离得到12个化合物，分别鉴定为ferna-7，9（11）-diene-3α，16α-diol（1）；3β，23-dihydroxy-olean-12-en-28-oic acid（2）；2-（3-methoxy-4-hydroxyphenyl）-propane-1，3-diol（3）；nicotinic acid（4）；4-hydroxy-5-methoxy-benzoic acid（5）；3，7-dihydro-1，3，7-trimethyl-1H-purine-2，6-dione（6）；caffeic acid methyl ester（7）；(2E)-2,6-dimethyl -6-hydroxy-2,7-octadienoic acid（8）；syringin（9）；threo-5-hydroxy-3，7-dimethoxy phenylpropane-8，9-diol（10）； 3，4，5-trimethoxyphenyl 1-α-glucofuranoside（11）；benzyl-β-d-glucoside（12）。其中化合物1对HepG2细胞有一定的细胞毒作用。 结论 这12个化合物中包括2个三萜、2个生物碱、3个木脂素、1个不饱和脂肪酸和4个芳香族化合物，化合物3、8、10、11为首次从该属中分离得到，化合物1、2、4、6、7、12为首次从该种中分离得到。

Abstract

Objective To study the chemical constituents of Lonicera caerulea var. edulis and their cytotoxic activities in HepG2 cells. Methods The extract of L. caerulea was isolated and purified by normal phase column chromatography， reverse phase column chromatography， Sephadex LH-20 chromatography， and HPLC， etc. The structures of compounds were elucidated by detailed spectroscopic analysis based on physicochemical properties of the compounds. MTT method was used to evaluate their cytotoxicity in HepG2 cells. Results Twelve compounds were isolated and determined as ferna-7，9 （11）-diene-3α，16α-diol （1）， 3β，23-dihydroxy-olean-12- en-28-oic acid （2）， 2- （3-methoxy-4-hydroxyphenyl） -propane-1，3-diol（3）， nicotinic acid （4）， 4-hydroxy-5-methoxy-benzoic acid（5）， 3，7-dihydro-1，3，7-trimethyl-1H-purine-2，6-dione （6）， caffeic acid methyl ester （7）， （2E） -2，6- dimethyl-6-hydroxy-2，7-octadienoic acid （8）， syringin （9）， threo-5-hydroxy -3，7-dimethoxyphenylpropane-8，9-diol（10）， 3，4，5-trimethoxyphenyl 1-α- glucofuranoside （11）， and benzyl-β-d-glucoside （12）. Among these compounds， compound 1 exhibited some cytotoxicity in HepG2 cells. Conclusion The identified compounds mainly contained 2 tritepenoids， 2 alkaloids， 3 lignins， one unsaturated fatty acid， and 4 aromatic compounds. Compounds 3，8，10，11 were isolated from Lonicera genus for the first time， and 1，2，4，6，7 and 12 were isolated from the species for the first time.

关键词

民族药 / 鄂药 / 挨姆末 / 化学成分 / 细胞毒

Key words

ethnic herbs / oroqen herbs / Lonicera caerulea / chemical constituents / cytotoxicity

鄂药挨姆末学名蓝靛果忍冬（Lonicera caerulea var. edulis），是忍冬科忍冬属蓝果亚组蓝果忍冬的一个变种；别名羊奶子、蓝靛果、山茄子等^［1］。该植物为浆果类落叶小灌木，喜冷凉湿润性气候，主要分布于亚洲、欧洲和美洲北部，在我国主要分布于黑龙江、吉林、辽宁、内蒙古等省^［2］。其果实为深蓝色，富含花青素及多种营养元素，味道酸甜可口，现已被大量栽培并开发成多种食品。鄂药挨姆末作为鄂伦春族民族药，其药用部位为花蕾、嫩枝、叶，具有清热解毒、败火化湿功效，捣烂外敷用于治疗疮痈等症^［3］。到目前为止，很少有关于其枝叶的化学成分和药理活性的文献报道，即使对于果实研究较多的文献也大多用液质联用（LC-MS）或气质联用（GC-MS）等手段进行其化学成分表征^［4-8］，缺少确切的化学成分研究报道。为系统阐明该民族药的化学成分，本课题对鄂药挨姆末叶的乙醇提取物进行了分离纯化，从中分离鉴定了12个化合物，结构类型包括三萜、生物碱、木脂素等，本研究为进一步开发利用该民族药奠定了研究基础。

1 仪器与材料

1.1 仪器

制备型高效液相色谱仪（PuriMaster 5000，上海科哲）；Megres C₁₈分析型色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm，120 Å，江苏汉邦科技有限公司）；Megres C₁₈半制备型色谱柱（250 mm × 10.0 mm，5 μm，120 Å，江苏汉邦科技有限公司）；AVANCE III HD 400 MHz型核磁共振仪和AVANCE III HD 600 MHz型核磁共振仪均购自德国Bruker公司；全波长多功能酶标仪（SuPerMax 3100，上海科哲）；RP-C18（德国Merck公司）。柱层析硅胶（100~200目，200~300目，青岛海洋化工有限公司）。

1.2 试药

甲醇、氯仿、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯和正丁醇等实验所用试剂均为分析纯，购自天津市大茂化学试剂厂；DMEM培养基和胰蛋白酶均购自美国Hyclone公司；胎牛血清（美国Gibco公司）；DMSO、MTT均购自美国Sigma公司。

挨姆末于2021年采集于黑龙江省北安市通北林业局，经西安交通大学药学院牛晓峰教授鉴定为植物蓝靛果忍冬（Lonicera caerulea var. edulis）的干燥叶，凭证标本（编号JZL 210726）现保存于西安交通大学药学院。

1.3 细胞

人肝癌HepG2细胞由西安交通大学第一附属医院泌尿外科郭鹏教授赠予。

2 方法与结果

2.1 提取与分离

称取挨姆末干燥叶石油醚层60.0 g，以石油醚-乙酸乙酯（1∶0、100∶1、50∶1、20∶1、10∶1、5∶1、3∶1、1∶1、1∶5、0∶1）为流动相经硅胶柱层析（200~300目，400 g）进行梯度洗脱，通过TLC检识合并之后得到25个流份（PE-1~PE-25）。PE-17以石油醚-乙酸乙酯（100∶1、50∶1）为流动相经硅胶柱层析得到11个流份（PE-17-1~PE-17-11）。PE-17-8经重结晶得到化合物1。PE-22经硅胶柱层析以石油醚-乙酸乙酯（25∶1、20∶1、15∶1、10∶1、5∶1、1∶1、0∶1）为流动相进行梯度洗脱得到5个流份（PE-22-1~PE-22-5）。PE-22-3经重结晶得到化合物2。

挨姆末叶正丁醇层190 g，经硅胶柱分离，以二氯甲烷-甲醇（1∶0、50∶1、10∶1、3∶1、0∶1）为流动相进行梯度洗脱得到12个流份（Bu-1~Bu-12）。Bu-4以甲醇-水（10∶90~100∶0）为流动相经ODS柱色谱进行梯度洗脱得到8个流份（Bu-4-1~Bu-4-8）。Bu-4-1以甲醇-水（6∶94）为流动相经HPLC分离纯化得到化合物3和化合物4。Bu-4-2以二氯甲烷-甲醇（300∶1）为流动相经硅胶柱洗脱后重结晶得到化合物5。Bu-4-4经HPLC以甲醇-水（15∶85）为流动相纯化后得到化合物6。Bu-4-5以甲醇为流动相经Sephadex LH-20分离后得到2个流份（Bu-4-5-1和Bu-4-5-2）。Bu-4-5-1经重结晶得到化合物7。Bu-4-5-2以二氯甲烷-甲醇（300∶1）为流动相经硅胶柱色谱分离得到化合物8。Bu-5通过ODS柱色谱进行分离，以甲醇-水（10∶90~100∶0）为流动相梯度洗脱后得到8个流份（Bu-5-1~Bu-5-8）。Bu-5-2以二氯甲烷-甲醇（40∶1、20∶1、12∶1、8∶1、0∶1）为流动相，用硅胶柱色谱分离后得到4个流份（Bu-5-2-1~Bu-5-2-4）。Bu-5-2-1经HPLC以甲醇-水（5∶95）为流动相洗脱后得到化合物10。Bu-5-2-3通过HPLC以甲醇-水（15∶85）为流动相分离纯化后得到化合物11和化合物12。Bu-5-3通过ODS柱层析分别以甲醇-水（20∶80~100∶0）为流动相梯度洗脱后得到6个流份（Bu-5-3-1~Bu-5-3-6）。Bu-5-3-2通过HPLC（甲醇∶水=20∶80）纯化得到化合物9。

2.2 结构鉴定

化合物1：无色结晶，易溶于二氯甲烷，分子式为C₃₀H₄₈O₂。¹H-NMR（600 MHz，CDCl₃），δ_H：0.67（s，3H，H-27），0.76（s，3H，H-28），0.88（d，J=7.0 Hz，3H，H-28），0.93（s，3H，H-25），0.94（d，J=1.1 Hz，6H，H-24，26），0.95（s，3H，H-23），1.07（d，J=6.3 Hz，3H，H-29），1.29（m，1H，H-21），1.48（m，1H，H-15α），1.53（m，1H，H-18），1.67（m，1H，H-15β），1.68（m，1H，H-5），2.07（d，J=12.3 Hz，1H，H-6β），2.13（dt，J=18.0 Hz，5.1，1H，H-6α），3.46（t，J=2.5 Hz，1H，H-3），3.76（dd，J=11.5 Hz，4.3，1H，H-16），5.21（brs，1H，H-11），5.43（brs，1H，H-7）。¹³C-NMR（150 MHz，CDCl₃），δ_C：145.4（C-9），140.2（C-8），117.6（C-7），113.7（C-11），76.4（C-16），76.3（C-3），59.8（C-21），51.3（C-18），48.7（C-17），42.1（C-5），42.1（C-14），39.1（C-15），37.6（C-4），37.1（C-12），36.3（C-13），36.2（C-10），29.5（C-1），28.2（C-22），27.7（C-23），25.8（C-20），25.4（C-2），24.5（C-29），23.7（C-6），22.4（C-30），22.0（C-26），21.8（C-24），20.3（C-25），19.7（C-19），16.4（C-27），9.2（C-28）。将该化合物核磁数据与文献数据^［9］对比，结果一致，确定该化合物为ferna-7，9（11）-diene-3α，16α-diol。

化合物2：无色结晶，易溶于甲醇，分子式为C₃₀H₄₈O₄。¹H-NMR（600 MHz，CD₃OD），δ_H：5.23（t，J=3.6 Hz，1H，H-12），3.60（dd，J=12.2，4.0 Hz，1H，H-3），3.52（d，J=11.1 Hz，1H，H-23），2.84（dd，J=14.4，4.1 Hz，1H，H-18），0.97（s，3H，H-25），0.94（s，3H，H-30），0.90（s，3H，H-29），0.81（s，3H，H-26），0.69（s，3H，H-24），1.16（s，1H，H-27）。¹³C-NMR（150 MHz，CD₃OD），δ_C：39.5（C-1），37.4（C-2），73.9（C-3），43.3（C-4），19.1（C-6），33.5（C-7），40.5（C-8），49.6（C-9），37.9（C-10），24.5（C-11），123.6（C-12），145.3（C-13），43.0（C-14），28.8（C-15），24.1（C-16），47.7（C-17），42.8（C-18），47.3（C-19），31.6（C-20），34.9（C-21），33.8（C-22），67.3（C-23），12.7（C-24），16.3（C-25），17.8（C-26），26.4（C-27），182.0（C-28），33.6（C-29），24.0（C-30）。将该化合物数据与文献^［10］对比，结果基本一致，确定该化合物为3β，23-dihydroxy-olean-12-en-28-oic acid。

化合物3：无色油状，易溶于甲醇，分子式为C₁₀H₁₄O₄。¹H-NMR（600 MHz，CD₃OD），δ_H：6.83 （d，J = 1.7 Hz，1H，H-2），6.74 （d，J = 8.1 Hz，1H，H-5），6.68（dd，J = 8.1，2.0 Hz，1H，H-6），3.85 （s，3H，H-10），3.82 （dd，J = 10.1，6.9 Hz，2H，H-8/9）， 3.74 （dd，J = 10.1，6.5 Hz，2H，H-8/9），2.86（t，J = 6.5 Hz，1H，H-7）。¹³C-NMR（150 MHz，CD₃OD），δ_C：148.9（C-3），146.3（C-4），133.6（C-1），121.7（C-6），116.2（C-5），113.0（C-2），65.1（C-8/9），56.3（C-10），51.7（C-7）。将该化合物核磁数据与文献^［11］对比，结果一致，确定该化合物为2-（3-methoxy-4-hydroxyphenyl）-propane-1，3-diol。

化合物4：无色结晶，易溶于甲醇，分子式为C₆H₅NO₂。¹H-NMR（600 MHz，CD₃OD），δ_H：9.02（d，J = 2.6 Hz，1H，H-2），8.69（d，J = 5.0 Hz，1H，H-6），8.29 （dt，J = 7.9，1.9 Hz，1H，H-4），7.55 （dd，J = 8.1，5.0 Hz，1H，H-5）。¹³C-NMR（150 MHz，CD₃OD），δ_C：169.8（C-7），152.8（C-6）， 149.5（C-2），137.3（C-4），131.4（C-3），125.1（C-5）。将氢谱和碳谱数据与文献^［12］对比，确定该化合物为nicotinic acid。

化合物5：无色结晶，易溶于甲醇，分子式为C₈H₈O₄。¹H-NMR（600 MHz，CD₃OD），δ_H：7.58~7.53 （m，2H，H-2，6），6.84（d，J = 8.6 Hz，1H，H-3），3.89 （s，3H，H-8）。¹³C-NMR（150 MHz，CD₃OD），δ_C：170.1（C-7），152.6（C-4），148.7（C-5），125.2（C-2），123.1（C-1），115.8（C-3），113.8（C-6），56.4（C-8）。将该化合物数据与文献^［12］报道的化合物4-hydroxy-5-methoxy-benzoic acid的数据对比，结果一致，故鉴定该化合物为4-hydroxy-5-methoxy-benzoic acid。

化合物6：白色粉末，易溶于甲醇，分子式为C₈H₁₀N₄O₂。¹H-NMR（600MHz，CD₃OD），δ_H：7.86 （s，1H，H-8），3.97（s，3H，N₇-CH₃），3.53（s，3H，N₃-CH₃），3.35（s，3H，N₁-CH₃）。¹³C-NMR（150MHz，CD₃OD），δ_C：156.8（C-2），153.3（C-6），149.9（C-4），144.0（C-8），108.8（C-5），33.9（N₇-CH₃），30.1（N₃-CH₃），28.2（N₁-CH₃）。通过与文献^［13］对比确定化合物为3，7-dihydro-1，3，7-trimethyl-1H-purine-2，6-dione。

化合物7：白色粉末，易溶于甲醇，分子式为C₁₀H₁₀O₄。¹H-NMR（600MHz，CD₃OD），δ_H：7.54（dd，J=16.0 Hz，1H，H-8），7.03（d，J=2.0 Hz，1H，H-2），6.94（dd，J=8.3，2.2 Hz，1H，H-6），6.77（d，J=8.1 Hz，1H，H-5），6.25（d，J=16.0 Hz，1H，H-7），3.75（s，3H，OCH₃）。¹³C-NMR（150 MHz，CD₃OD），δ_C：169.8（C=O），149.6（C-4），146.8（C-3），127.7（C-1），122.9（C-6），116.5（C-5），115.1（C-2），114.8（C-7），52.0（OCH₃）。将该化合物谱图数据与文献^［14］对比，结果基本一致，故鉴定该化合物为caffeic acid methyl ester。

化合物8：无色油状，易溶于甲醇，分子式为C₁₀H₁₆O₃。¹H-NMR（600 MHz，CD₃OD），δ_H：6.78（dd，J=7.6，1.6Hz，1H，H-3），5.92（dd，J=17.2，10.8 Hz，1H，H-7），5.23（dd，J=17.3，1.6 Hz，1H，H-8），5.06（dd，J=10.8，1.7 Hz，1H，H-8），2.29-2.17（m，2H，H-4），1.80（s，3H，H-9），1.61（ddd，J=11.2，6.1，4.6，2H，H-5），1.27（s，3H，H-10）。¹³C-NMR（150 MHz，CD₃OD），δ_C：171.7（C-1），128.8（C-2），144.0（C-3），25.3（C-4），41.8（C-5），73.6（C-6），145.9（C-7），112.4（C-8），13.1（C-9），27.8（C-10）。将该化合物核磁数据与文献^［15］对比，结果一致，结果一致，确定该化合物为（2E）-2，6-dimethyl-6-hydroxy-2，7-octadienoic acid。

化合物9：白色粉末，溶于甲醇，分子式为C₁₇H₂₄O₉。¹H-NMR（600 MHz，CD₃OD），δ_H：6.75（s，2H，H-3，5），6.55（d，J=16.0 Hz，1H，H-7），6.33（dt，J=15.8，5.6 Hz， 1H，H-8），4.22（dd，J=5.7，1.7 Hz，2H，H-9），3.86（s，6H，OCH₃），3.78（dd，J=12.1，2.4 Hz，1H，H-6’），3.67（dd，J= 11.9，5.1 Hz，1H，H-6’），3.21-3.50（m，4H，H-2’，3’，4’，5’）。¹³C-NMR（150 MHz，CD₃OD），δ_C：154.3（C-2，6），135.9（C-1），135.3（C-4），131.3（C-7），130.0（C-8），105.4（C-3，5），105.3（C-1’），78.4（C-3’），77.8（C-5’），75.7（C-2’），71.3（C-4’），63.6（C-9），62.6（C-6’），57.0（OCH₃）。将该化合物谱图数据与文献^［16］对比，确定化合物为syringin。

化合物10：无色油状，易溶于甲醇，分子式为C₁₁H₁₆O₅。¹H-NMR（600 MHz，CD₃OD），δ_H：6.91（d，J=1.8 Hz，1H，H-2），6.78（d，J=8.1 Hz，1H，H-4），6.76（dd，J=8.1，1.8 Hz，1H，H-6），4.08（d，J=6.8 Hz，1H，H-7），3.85（s，3H，C₃-OCH3），3.66（td，J=6.5，3.9 Hz，1H，H-9），3.42（dd，J=11.4，3.7 Hz，1H，H-9），3.22（s，3H，C₇-OCH3）。¹³C-NMR（150 MHz，CD₃OD），δ_C：149.1（C-3），147.5（C-5），131.5（C-1），121.6（C-4），116.0（C-6），111.8（C-2），85.6（C-7），77.1（C-8），63.9（C-9），56.9（C₃-OCH₃），56.3（C₇-OCH₃）。将该化合物核磁数据与文献^［17］对比，结果基本一致，故鉴定该化合物为threo-5-hydroxy-3，7-dimethoxyphenylpropane-8，9-diol。

化合物11：白色粉末，溶于甲醇，分子式为C₁₅H₂₂O₉。¹H-NMR（600 MHz，CD₃OD），δ_H：6.49 （s，2H，H-2，6），4.81（d，J= 7.5 Hz，1H，H-1’），3.92（dd，J= 12.1，2.2 Hz，1H，H-6’），3.81 （s，6H，C_3，5-OCH₃），3.70 （s，3H，C₄-OCH₃），3.66 （dd，J=12.0，6.7 Hz，1H，H-6’），3.46-3.43（m，3H，H-2’，3’，4’），3.34-3.35（m，1H，H-5’）。¹³C-NMR（150 MHz，CD₃OD），δ_C：156.1（C-1），154.8（C-3，5），134.4（C-4），103.2（C-1’），96.1（C-2，6），78.4（C-4’），78.1（C-2’），74.9（C-3’），71.7（C-5’），62.7（C-6’），61.2（C₄-OCH₃），56.5（C_3，5-OCH₃）。将以上数据与文献^［18］对比，结果基本一致，故鉴定该化合物为3，4，5-trimethoxyphenyl 1-α-glucofuranoside。

化合物12：白色粉末，溶于甲醇，分子式为C₁₃H₁₈O₆。¹H-NMR（600 MHz，CD₃OD），δ_H：7.42（d，J=7.2 Hz，2H，H-2，6），7.33（t，J=7.4 Hz，2H，H-3，5），7.28（d，J=7.3 Hz，1H，H-4），4.93（d，J=11.7 Hz，1H，H-7），4.67（d，J=11.7 Hz，1H，H-7），4.35（d，J=7.9 Hz，2H，H-1’），3.90（dd，J= 12.0，2.3 Hz，1H，H-6’），3.69（dd，J=11.9，5.7 Hz，1H，H-6’），3.28-3.36（m，4H，H-2’，3’，4’，5’）。¹³C-NMR（150 MHz，CD₃OD），δ_C：139.1（C-1），129.3（C-2，6），129.2（C-3，5），128.7（C-4），103.3（C-1’），78.1（C-3’），78.0（C-5’），75.1（C-2’），71.7（C-4’），62.8（C-6’）。将该化合物数据与文献^［19］对比，结果基本一致，确定该化合物benzyl-β-d-glucoside。

2.3 细胞毒作用研究

在37 ℃、体积分数为5%的CO₂培养条件下，将HepG2细胞悬液接种于96孔板（2×10⁵个∙孔^-1）在培养箱中培养24 h。将分离得到的单体化合物加入培养基中，每组样品设置3个复孔，培养24 h。向每孔中加入20 μL MTT溶液（5 mg·mL^-1），4 h后吸去培养液，加入DMSO （150 μL·孔^-1），在恒温振荡器上振荡，待紫色结晶全部溶解后，于490 nm波长处测定吸光度值，计算细胞增值抑制率。化合物的测试浓度为10、30、100 μmol·L^-1。

活性测定结果表明，化合物1对HepG2细胞表现出了一定的细胞毒作用，在100 μmol∙L^-1的浓度下对HepG2细胞的抑制率达到了44.8%，其余化合物对HepG2细胞的细胞毒作用均较弱。

3 讨论

民族药和民间药是我国各族人民在与疾病长期斗争中积累的智慧结晶和文明成果，应用现代科技手段加以研究，才能使其真正得到继承和发展。近年来，我们对鄂伦春族、土家族等几种民族药和民间药进行了一系列的研究^［20-28］，阐明了其主要化学成分和药理活性，为这些人数较少的民族所记载的民族药的继承和发扬奠定了研究基础，也为其民间应用提供了科学依据。

挨姆末作为一种药食两用的鄂伦春族民族药，主要用于治疗疮痈等症，其果实具有丰富的营养价值和保健作用，是公认的食品，已有较多研究，但其叶的化学成分和药理作用尚不清楚。本文首次对挨姆末叶的提取物进行系统地化学成分研究，初步明确了鄂药挨姆末叶中所含的化合物类型，从中分离鉴定了12个化合物，包括三萜、生物碱、木脂素、芳香苷等，可见其所含的化合物化学成分较为复杂、结构类型多样。在这些化合物中，一个三萜类化合物ferna-7，9（11）-diene-3α，16α-diol对HepG2细胞具有一定的细胞毒作用，其余化合物均未表现出明显的细胞毒作用，后续的化学成分和药理活性研究仍在进行中。

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基金资助

国家自然科学基金项目(81673564)

国家自然科学基金项目(81102382)

陕西省自然科学基金重点项目(2019JZ-01)

陕西省中医药管理局项目(SZY-KJCYC-2023-080)

陕西省中医药管理局项目(2023-ZDYJSY-009)

陕西省中医药管理局项目(2021-ZZ-JC002)

西安市科技局项目(22YXYJ0048)

西安市卫生健康委项目(SZY202201)