肉苁蓉复方咀嚼片制备工艺及质量控制的研究

Study on the preparation process and quality control of Compound Cistanche Chewable Tablets

摘要

目的 研究肉苁蓉复方咀嚼片的制备工艺及质量控制方法。 方法 基于中医理论对肉苁蓉、黄精和党参进行配伍，将其药材提取物与若干辅料等量递加混合，再加入硬脂酸镁，混合后过80目筛3次，每次混合时间超过5 min，压片制成肉苁蓉复方咀嚼片；以外观、硬度和口感等为指标进行工艺初步筛选，用正交实验法优选最佳处方；对用最佳处方制得的咀嚼片进行质量评价，用HPLC法测定有效成分的含量；通过研究肉苁蓉复方咀嚼片低、中、高剂量对小鼠体质量、力竭游泳时间及疲劳代谢产物等的影响来验证该咀嚼片在缓解体力疲劳方面的功效。 结果 3批工艺验证结果显示，用最佳处方制得的咀嚼片口感细腻、酸甜适宜，片质量为0.5 g·片^-1，硬度>8 kg·mm^-2、脆碎度<1%；每片含松果菊苷>0.025 g，松果菊苷>0.003 g。0.25、0.50、1.50 g·kg^-1·d^-1剂量的肉苁蓉复方咀嚼片均能显著延长小鼠力竭游泳时间，降低尿素氮和乳酸的含量，增加肝糖原、肌糖原的含量，差异有统计学意义（P<0.01）。 结论 优选了肉苁蓉复方咀嚼片的处方工艺。用最优处方制备的肉苁蓉复方咀嚼片的外观性状、口感、硬度及脆碎度等均达到预期要求。肉苁蓉复方咀嚼片对体力疲劳有缓解作用。

Abstract

Objective To study the preparation process and quality control method of Compound Cistanche Chewable Tablets. Methods Based on the theory of traditional Chinese medicine， Cistanche deserticola， Polygonatum sibiricum and Codonopsis pilosula were combined. The extract of the medicinal materials was mixed with several excipients in equal amounts， and then magnesium stearate was added and mixed through 80 mesh sieve for 3 times. Each mixing time was more than 5 minutes， and the tablets were made into Cistanche deserticola compound chewable tablets. The process was preliminarily screened with appearance， hardness and taste as indexes，and the prescription was optimized by orthogonal test. The quality of the chewable tablets prepared with the optimal prescription was evaluated， and the content of active ingredients was determined by HPLC. The effects of low， medium and high doses of Compound Cistanche Chewable Tablets on body weight， exhaustive swimming time and fatigue metabolites of mice were studied to verify the efficacy of the Compound Cistanche Chewable Tablets in alleviating physical fatigue. Results The results of three batches of process verification showed that the chewable tablets prepared with the optimal prescription had delicate taste and suitable sweet and sour taste. The tablet weight was 0.5 g per tablet， the hardness was greater than 8 kg·mm^-2， and the friability was less than 1%. Each tablet contains echinacoside higher than 0.025 g， and echinacoside higher than 0.003 g. 0.25， 0.50， and 1.50 g·kg^-1·d^-1 doses of Cistanche Compound Chewable Tablets can significantly prolong the exhaustive swimming time of mice， reduce the content of urea nitrogen and lactic acid， increase the content of liver glycogen and muscle glycogen， and the difference was significant （P<0.01）. Conclusion The prescription process of Compound Cistanche Chewable Tablets was optimized. After evaluation， the appearance， taste， hardness and friability all meet the expected requirements. The prepared Compound Cistanche Chewable Tablets can relieve physical fatigue.

Graphical abstract

关键词

肉苁蓉复方咀嚼片 / 制备工艺 / 质量控制 / 抗疲劳

Key words

Compound Cistanche Chewable Tablets / preparation process / quality control / anti-fatigue

疲劳是因运动过度或刺激过强，细胞、组织和器官等的功能或反应能力减弱所致的身体不适、工作效率降低的现象，是多种因素共同作用的结果^［1-2］。疲劳是身体发出的一种保护性信号，对身体没有伤害，但若得不到及时恢复，疲劳积累或过度就会影响机体功能，引起器官病变，严重危害人体健康^［3-4］。随着生活节奏的加快和压力日益增加，疲劳已成为现代人普遍存在的问题，然而现代医学对疲劳的消除和防治尚无有效的方法，中医药保健品具有一定预防疾病、缓解疲劳的作用^［5-7］。此外，由于公众对于健康越来越重视，且更加倾向于选择更为天然的方式预防疾病，中医强调“治未病”和“脏腑协调”，这与预防保健高度契合^［8］。

肉苁蓉具有补肾阳、益精血的功效，在中医古方增力处方中被频繁使用^［9-10］，如地黄饮子、肉苁蓉丸等。已有研究表明，肉苁蓉具有多种药理活性，如缓解疲劳、增强体力和免疫、改善记忆、抗氧化等^［11］。黄精有补中益气、滋润心肺和强壮筋骨等功效，在临床中多与肉苁蓉^［12］、人参、黄芪等配伍^［13］，用于肾精亏虚、腰膝酸软、体倦乏力、脾胃虚弱等的治疗。党参具有健脾益肺、养血生津等功效，因其入脾胃而力弱，廉价又能补中、益气、生血，不燥不腻，故可替代人参用^［14-15］。据文献记载，肉苁蓉、黄精和党参均为历史悠久^［16-18］的药食同源类中药^［19-20］，未见明显不良反应，安全、可靠、无毒害，适合长期服用。由肉苁蓉、黄精和党参配伍而成的肉苁蓉复方是某三甲医院的抗疲劳经验方，其中肉苁蓉保肝补肾为主药，佐以黄精和党参补脾、养阴益肺、养血生津，同补先后天。目前针对三药配伍的研究较少。因此，本文将肉苁蓉复方制备成一种缓解疲劳的保健品，便于在临床和市场的进一步推广，增加产品附加值。

1 仪器与试药

1.1 仪器

YP1001N型电子天平、80目筛、单冲式压片机，均购自上海第一制药机械厂；ZP10A型旋转式压片机（北京新龙科技有限公司）；TBF1000型硬度仪、FRV2000型脆碎度仪均购自Copley公司；岛津LC-20A型液相色谱仪（日本岛津公司）；Supersil ODS-2型色谱柱（250.0 mm×4.6 mm，5 μm，杭州微米派科技有限公司）。

1.2 试药

肉苁蓉提取物、黄精提取物和党参提取物由本课题组自制；微晶纤维素、乳糖和硬脂酸镁均由安徽山河药用辅料股份有限公司提供；甘露醇MB0335-500 g（上海沪宇生物科技有限公司）；一水柠檬酸（潍坊英轩实业有限公司）；阿司巴甜（江苏维多股份有限公司）；薄荷香精、桔子香精均购自深圳市晨馨香精香料有限公司；松果菊苷对照品、毛蕊花糖苷对照品，质量分数均>98%，均购自上海叶源生物科技有限公司。

2 方法

2.1 制备工艺的研究

咀嚼片常用的压片工艺为湿法制粒压片和粉末直接压片法^［21］，选用咀嚼片常用的辅料微晶纤维素和乳糖进行压片工艺考察。

将肉苁蓉提取物、黄精提取物和党参提取物混合成混合药粉，将填充剂和矫味剂混合成混合辅料，将混合药粉和混合辅料等量递加混合，过80目筛2~3次。压片前加入硬脂酸镁，过80目筛3次使之充分混合，每次混合时间长于5 min。最后将物料放入压片机中压片，得到肉苁蓉复方咀嚼片，整粒，包装。

2.2 处方单因素筛选

2.2.1 填充剂

以咀嚼片常用的、抗吸湿性好的微晶纤维素、乳糖和甘露醇作为填充剂进行考察^［22-23］。分别将微晶纤维素（38%）、乳糖（38%）、微晶纤维素（18%）-乳糖（20%）、甘露醇（38%）、微晶纤维素（8%）-乳糖（15%）-甘露醇（15%）、微晶纤维素（16%）-甘露醇（22%）作为填充剂进行考察，评价指标为感官评价，筛选出最佳填充剂。然后使甜味剂（0.6%）、酸味剂（1%）和润滑剂（0.4%）所占比例不变，考察填充剂的最佳比例。分别考察填充剂占总物料比例的18%、25%、34%、38%时，对咀嚼片压片工艺及口感的影响。

2.2.2 润滑剂

以硬脂酸镁作为润滑剂，考查不同比例（0、0.4%、0.6%、0.8%、1.2%）硬脂酸镁对片剂硬度的影响。

2.2.3 矫味剂

分别以柠檬酸、阿斯巴甜、柠檬酸-阿斯巴甜、薄荷香精、桔子香精、薄荷香精-桔子香精、柠檬酸-阿斯巴甜-薄荷香精、柠檬酸-阿斯巴甜-桔子香精、柠檬酸-阿斯巴甜-薄荷香精-桔子香精等作为矫味剂进行考察，分别对柠檬酸的比例为1.0%~1.5%、阿斯巴甜的比例为0.5%~1.0%、薄荷香精的比例为0.5%~1.5%、桔子香精的比例为0.5%~1.0%时对口感的影响进行考察。

2.3 制剂处方工艺的筛选

因素水平中填充剂、润滑剂和矫味剂的比例是影响咀嚼片外观、口感和硬度的主要因素，以填充剂（微晶纤维素）、润滑剂（硬脂酸镁）、矫味剂（薄荷香精、柠檬酸、阿斯巴甜）用量为考察指标，每个因素设置3个水平，按照L₉（3⁴）正交表进行正交实验，因素水平见表1。根据处方工艺筛选结果，用最佳处方工艺制得肉苁蓉复方咀嚼片3批，每批1 000片，每片0.5 g。

2.4 质量控制的研究

2.4.1 感官评价

招募10名志愿者组成评议小组，参照咀嚼片评分标准初步对咀嚼片的外观性状、硬度、片质量差异、脆碎度和口感等进行评价^［24-25］。咀嚼片综合评价标准见表2。

2.4.2 外观性状的评定

观察咀嚼片形状的完整性和表面的光洁度，以及色泽是否均匀，有无异物和杂斑等。

2.4.3 硬度的测定

将咀嚼片置于片剂硬度仪两压板之间，沿片剂直径方向加压使之破碎，分别测定8片咀嚼片的硬度。仪器所显示的压力即为该咀嚼片的硬度（1 N=1 kg·cm^-2）。

2.4.4 片质量差异的测定

根据《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）（2020版）对片剂质量差异的测定方法进行测定。取咀嚼片20片，精密称定总质量，计算平均片质量后，再分别精密称定每片的质量，每片质量与平均片质量比较，300 mg及>300 mg的片剂，单片质量与平均质量的差异为±5%，超出质量差异限度的片剂不得多于2片，且不得有1片超出限度的1倍。

2.4.5 脆碎度的检查

取13片咀嚼片使其总质量约为6.5 g，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称定质量，计算减失的质量。

2.4.6 松果菊苷和毛蕊花糖苷含量的测定

（1）色谱条件：色谱柱Supersil AQ-C₁₈（250.0 mm×4.6 mm，5 μm），以乙腈（A）-体积分数0.1%甲酸溶液（B）为流动相进行洗脱（0~8 min，15%A；8~15 min，15%A→20%A；15~25 min，20%A→22%A），流速为1.0 mL·min^－1，检测波长为330 nm，柱温为30 ℃，进样量为10 μL。

（2）对照品溶液的制备：取松果菊苷对照品、毛蕊花糖苷对照品适量，精密称定，加体积分数50%甲醇制成每1 mL各含0.1 mg的混合溶液，即得。

（3）供试品溶液的制备：取本品研成粉末（过4号筛）约0.5 g，精密称定，置于25 mL棕色量瓶中，精密加入体积分数50%甲醇至25 mL，密塞，摇匀，称定质量，浸泡30 min，超声处理40 min（功率为250 W，频率为35 kHz），放冷，再称定质量，加体积分数50%甲醇补足减失的质量，摇匀，静置，取上清液，滤过，取续滤液，即得。

（4）样品含量测定：取3批样品适量，分别按（3）项下方法制备供试品，再按（1）项下色谱条件进样测定，平行测定3次，记录峰面积，并计算样品中松果菊苷和毛蕊花糖苷的含量。

2.4.7 肉苁蓉复方咀嚼片抗疲劳功效的评价

取肉苁蓉复方咀嚼片适量，研成细粉，再取细粉2.50、5.00、1.50 g，加蒸馏水200 mL溶解，4 ℃保存备用。将50只SPF级雄性昆明小鼠随机分为对照组，阳性药物组（人参提取物），肉苁蓉复方咀嚼片低、中、高剂量组，每组10只。每天灌胃1次，灌胃剂量为人体推荐量的5、10、30倍，即阳性药0.3 g·kg^-1·d^-1、低剂量组0.25 g·kg^-1·d^-1、中剂量组0.50 g·kg^-1·d^-1、高剂量组1.50 g·kg^-1·d^-1。给药剂量为0.02 mL·g^-1，连续给药30 d。对照组用相应体积的蒸馏水灌胃。分别对实验初期、中期和末期各组小鼠的体质量变化、力竭游泳时间、血清尿素氮、乳酸和肝糖原含量、肌糖原含量进行检测。

3 结果

3.1 制剂工艺研究

实验发现物料中多糖黏性大，加入水等润湿剂后容易结块成团，用湿法制粒很难达到制软材的标准，见图1，而粉末直接压片不经过制粒过程，能缩短工艺且制得的片剂表面光滑完整，见图2。故选择粉末直接压片法作为压片工艺。

3.2 单因素筛选

3.2.1 填充剂筛选

因甘露醇价格较贵，考虑到产品成本，故应减少甘露醇用量。由于乳糖可能干扰多糖含量测定，故选用微晶纤维素和甘露醇作为填充剂。实验发现，随着填充剂用量增加，物料流动性逐渐上升、黏性降低，且所得片剂中药味减轻，矫味难度逐渐减小。当填充剂比例≥38%时物料流动性较好，制得的片剂无中药味、口感良好。结果见表3、表4。

3.2.2 润滑剂筛选

实验发现物料中未加硬脂酸镁时流动性差，加入硬脂酸镁后流动性明显改善。为了将片剂的硬度控制在适宜的范围内，将硬脂酸镁的比例控制在0.4%~0.8%。见表5。

3.2.3 矫味剂筛选

实验发现，柠檬酸和阿司巴甜混合使用虽然矫味效果较好，但柠檬酸、阿斯巴甜和薄荷香精混合加入物料能掩盖浓重的中药味，且口味酸甜清爽，带有淡淡的薄荷味，矫味效果更好。当物料中的柠檬酸和阿斯巴甜分别占总物料的1%、0.5%时矫味效果较佳，但当柠檬酸的比例为1%~1.5%、阿斯巴甜的比例为0.5%~1%、薄荷香精的比例为0.5%~1%或桔子香精的比例为0.5%~1%时矫味效果更好。结果见表6~表8。

3.3 制剂处方工艺的筛选

影响片剂评分的因素依次为A（微晶纤维素）>B（硬脂酸镁）>C（薄荷香精）>D（柠檬酸-阿斯巴甜），综合考虑咀嚼片成型、口感及成本，确定最佳成型工艺为A₃B₃C₃D₁，即甘露醇的比例为21%、微晶纤维素的比例为15%、硬脂酸镁的比例为1%、柠檬酸的比例为1%、阿斯巴甜的比例为0.5%、薄荷香精的比例为1.5%、肉苁蓉提取物的比例为20%、黄精提取物的比例为20%、党参提取物的比例为20%。见表9。

3.4 质量初步评价

3.4.1 感官评定

用最佳工艺制得的咀嚼片口感细腻、酸甜适宜，表面完整光洁、色泽均匀、无异物和杂斑。

3.4.2 外观性状

本品为棕褐色至深褐色的圆形片；味酸甜而微苦。

3.4.3 硬度测定

用最佳工艺制得咀嚼片的平均硬度>8 kg·mm^-2。

3.4.4 片质量差异测定

用最佳工艺制得咀嚼片的质量约为0.5 g，质量差异范围±5%，未检出龟裂、断裂及破碎的药片。

3.4.5 脆碎度的检查

用最佳工艺制得咀嚼片的脆碎度<1%。

3.4.6 松果菊苷和毛蕊花糖苷含量的测定

用HPLC测得3批样品中的松果菊苷和毛蕊花糖苷的平均含量分别为5.12%、0.63%。见表10。

3.4.7 肉苁蓉复方咀嚼片抗疲劳功效的评价

3.4.7.1 小鼠体质量的变化

肉苁蓉复方咀嚼片低、中、高剂量组小鼠实验初期及中末期的体质量与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见图3。表明肉苁蓉复方咀嚼片不会影响小鼠的正常生长。

3.4.7.2 力竭游泳实验

阳性药组，肉苁蓉复方咀嚼片低、中、高剂量组的力竭游泳时间与对照组比较均延长（P<0.01）。见图4。

3.4.7.3 血清尿素氮、乳酸、肝糖原、肌糖原含量的测定

阳性药组及肉苁蓉复方咀嚼片低、中、高剂量组的血清尿素氮和乳酸含量均低于对照组，肝糖原和肌糖原含量均高于对照组（P<0.01）。见图5。

4 讨论

本文研究的肉苁蓉复方适用于易疲劳者，具有携带、服用方便、释药缓且作用持久的优点。肉苁蓉复方抗疲劳主成分为苯乙醇苷和多糖。由于苯乙醇苷溶于水，多糖黏性较大、吸湿性强，故目前市场上已获批的含肉苁蓉的保健品中以片剂作为常规剂型的占比较少^［26-27］。因此，将肉苁蓉复方开发为体积小、易溶出和易吸收的咀嚼片以便于使用和推广。本研究以肉苁蓉、黄精和党参为主要原料，对湿法制粒和粉末直接压片法进行考察，最终确定制剂工艺为粉末直接压片法。用单因素实验对辅料进行考察，在单因素实验结果的基础上根据L₉（3⁴）正交表进行正交实验，筛选出肉苁蓉复方咀嚼片的最佳成型工艺，即肉苁蓉提取物的比例为20%、黄精提取物的比例为20%、党参提取物的比例为20%、甘露醇的比例为21%、微晶纤维素的比例为15%、硬脂酸镁的比例为1%、柠檬酸的比例为1%、阿斯巴甜的比例为0.5%、薄荷香精的比例为1.5%。对该咀嚼片的外观性状、口感、硬度及脆碎度等进行研究，用HPLC建立肉苁蓉复方咀嚼片中松果菊苷和毛蕊花糖苷含量的测定方法，测得每片含松果菊苷>0.025 g，松果菊苷>0.003 g。该方法简便快捷、准确有效、重复性好，可以客观反映该咀嚼片的内在品质，能够作为该制剂的质量控制标准。

本文研究的肉苁蓉复方咀嚼片与其他常规药食同源类药物的食补方式（如煲汤、茶饮等）、饮片、颗粒及普通片剂相比，服用更方便，不受地域约束，同时能使有效成分更多地被人体吸收和利用^［28］；与其他肉苁蓉保健品相比，产品配方源于临床，基于中医理论配伍而成，中药组成少，物质基础明确；口感酸甜清爽，更易被大众接受，还适用于吞咽困难的老年人等人群，而且有抗疲劳保健功效；制备工艺为粉末直接压片法^［29］，制备工艺简单、成本低、耗能低，便于规模生产。该咀嚼片比普通片剂表面致密性高、内部孔隙小，在一定程度上降低了片剂的吸潮性，有利于提高制剂稳定性，便于储存和运输。本研究结果显示，原料中多糖黏性大，加水等润湿剂后容易结块成团，用湿法制粒很难达到制软材标准，而粉末直接压片不经过制粒过程，能减少工艺流程，并且所制片剂表面光滑、完整。另外，物料中加入少量柠檬酸和阿斯巴甜可以掩盖肉苁蓉的苦味，加入少量食用香精可以有效减轻咀嚼片的中药味，制备出的咀嚼片酸甜可口、风味独特。

研究发现，肉苁蓉及肉苁蓉苯乙醇苷对减轻癌因性疲劳有效^［30-31］，通过经典疲劳模型验证了肉苁蓉复方抗疲劳效果显著^［32］。本实验给予小鼠0.25、0.50、1.50 g·kg^-1·d^-1剂量的肉苁蓉复方咀嚼片30 d，表现出与给予0.3 g·kg^-1·d^-1人参提取物的阳性药组小鼠类似的抗疲劳效果。肉苁蓉复方咀嚼片低、中、高剂量组小鼠的体质量变化与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），表明肉苁蓉复方咀嚼片灌胃剂量为0.25~1.50 g·kg^-1·d^-1时对小鼠的生长无影响；与对照组比较，低、中、高3个剂量的肉苁蓉复方咀嚼片均能显著延长小鼠力竭游泳时间，缩短5 min内累积不动时间，降低血清中尿素氮和乳酸的含量，增加肝糖原和肌糖元的含量（P<0.01），表明肉苁蓉复方咀嚼片有缓解体力疲劳的作用。为肉苁蓉复方咀嚼片的进一步开发提供了依据，增加肉苁蓉、黄精和党参的转化途径，为肉苁蓉、黄精和党参的进一步深加工提供研究思路，提高肉苁蓉、黄精和党参的产品附加值，为该肉苁蓉复方咀嚼片在临床和市场的进一步推广奠定了基础。

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基金资助

新疆维吾尔自治区科学基金项目(2022D01F92)

省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室面上项目(SKL-HIDCA-2021-9)

新疆医科大学大学生创业训练计划省级项目(S202210760191X)