痛舒凝胶膏剂的制备及体外透皮研究

Preparation of Tongshu Gel Paste and study on the transdermal penetration in vitro

摘要

目的 痛舒方为治疗痛经的临床常用方，为了提高治疗效果，本研究将该散剂改良为凝胶膏剂，并考察其体外透皮吸收性能，为其开发和利用提供科学依据。 方法 建立综合评分标准，结合单因素实验与响应面法确定凝胶膏剂的基质用量。进行体外透皮实验，以延胡索乙素、芍药苷、粉防己碱、乌药醚内酯为评价指标，考察加入不同比例氮酮促渗剂对凝胶膏剂体外透皮渗透量的影响。 结果 痛舒凝胶膏剂基质的最优处方为聚丙烯酸钠0.50 g、甘氨酸铝0.1 g、保湿剂8.00 g（甘油∶丙二醇=8∶2）、酒石酸0.1 g、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、明胶1.75 g（CMC-Na∶明胶=1∶3），体外透皮吸收实验结果表明，透皮促渗剂比例为3%时药物透皮效果最好。 结论 用最优处方制备的痛舒凝胶膏剂，具有骨架型缓释制剂的特性，为痛舒方外用新剂型的开发奠定了基础。

Abstract

Objective Tongshu prescription is a common clinical prescription for treating dysmenorrhea. In order to improve the therapeutic effect and provide， this study improved the powder into gel ointment， and investigated its transdermal absorption performance in vitro， and provide. Methods The comprehensive evaluation standard was established， and the matrix dosage of gel paste was determined by single factor experiment and response surface method. The transdermal experiment in vitro was conducted，and the effects of different proportions of azone penetration enhancers on the transdermal penetration of gel paste in vitro were investigated with tetrahydropalmatine， paeoniflorin， tetrandrine，and linderane as evaluation indexes. Results The optimal matrixformula of Tongshu Gel Paste were as follows： sodium polyacrylate 0.50 g，aluminum glycinate 0.1 g，humectant 8.00 g （glycerol∶propylene glycol=8∶2），tartaric acid 0.1 g，sodium carboxymethyl cellulose （CMC-Na） and gelatin 1.75 g （CMC-Na∶gelatin=1∶3）. The experimental results of transdermal absorption in vitro showed that the transdermal effect of drugs was the highest when the proportion of transdermal enhancers was 3%. Conclusion Tongshu Gel Paste prepared has the characteristics of skeleton sustained-release preparation， which lays a foundation for the development of new dosage forms for external use of Tongshu prescription.

Graphical abstract

关键词

凝胶膏剂 / 基质 / 响应面法 / 体外透皮实验 / 氮酮

Key words

gel paste / matrix / response surface methodology / transdermal test in vitro / azone

痛舒方是黑龙江中医药大学附属第一医院治疗寒凝血瘀型痛经的临床经验方，临床疗效确切。该方由延胡索、乌药、枳壳、防己、砂仁、茯神、肉桂、白芍、苍术及清半夏组成，具有活血化瘀、散寒止痛的功效。延胡索味辛、苦，性温，归肝、脾经，既能活血又能行气，历来为止痛要药^［1］。乌药味辛，性温，可行气止痛，温肾散寒。白芍可养血调经，是治疗月经不调的常用药。痛舒方以延胡索与乌药为主药，配以肉桂、半夏等温里药，兼有枳壳、砂仁等理气药，对于寒凝血瘀型痛经具有很好的疗效。由于该散剂含有挥发性成分，有特殊气味，故增加了患者服药的难度。结合中医“内病外治”的原理^［2］，把散剂改良为凝胶膏剂，以期达到疗效确切、使用方便以及改善患者用药顺应性等目的。

凝胶膏剂是以亲水性基质为载体，由背衬层、基质层、防黏层组成^［3］，具有载药量大、刺激性小、透气性好、皮肤相容性好等优点^［4］，在中药复方制剂中应用普遍。其基质主要由骨架材料、交联剂、交联调节剂、保湿剂、填充剂等组成，基质配方比例是凝胶膏剂的重点^［5］。本研建立了凝胶膏剂的评价指标，通过单因素实验和Box-Behnken响应面法筛选并确定最终处方。在此基础上进行透皮吸收实验，比较加入不同比例促渗剂对痛舒凝胶膏剂体外透皮吸收的影响，以期为痛舒凝胶膏剂的开发和应用提供科学依据。

1 仪器与材料

1.1 仪器

LC-20AT型高效液相色谱仪（日本岛津公司）；Diamonsil C₁₈色谱柱（DIKMA）（250 mm×4.6 mm，5 μm）；DZF-6050型真空干燥箱（上海和呈仪器制造有限公司）；KDM-1000型调温电热套（江苏杰瑞尔电器有限公司）；SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵（上海亚荣生化仪器厂）；AB265-S型分析电子天平（瑞士Mettler Toledo公司）；N1100-OSB-2100型旋转蒸发仪（上海爱朗仪器有限公司）；HH-S8型电热恒温水浴锅（金坛华龙实验仪器厂）；SB-5200D型超声波清洗器（宁波新芝生物科技股份有限公司）；初黏力测定装置（苏州市金戈检测设备有限公司）；HC-188型透皮吸收实验仪（天津市正通科技有限公司）。

1.2 试药

方中各味药材均购自黑龙江中医药大学附属第一医院，经黑龙江中医药大学孙慧峰教授鉴定合格。聚丙烯酸钠、月桂氮䓬酮均购自上海麦克林生化科技有限公司；明胶、甘油均购自天津市巴斯夫化工有限公司；CMC-Na （天津市巴斯夫化工有限公司）；甘氨酸铝（阿拉丁化学试剂有限公司）；酒石酸（苏州振成化工有限公司）；丙二醇（天津市永大化学试剂有限公司）；延胡索乙素、芍药苷、粉防己碱、乌药醚内酯均购自中国食品药品检定研究院；乙腈、甲醇均为色谱纯，购自美国迪马科技有限公司；磷酸（天津市科密欧化学试剂有限公司）；实验用水（娃哈哈股份有限公司）。

1.3 动物

SPF级SD大鼠，雌性，体质量为（180±20） g，由黑龙江中医药大学实验动物中心提供，许可证号SYXK（黑）2013-012。动物实验的开展经黑龙江中医药大学实验动物伦理委员会批准。

2 方法与结果

2.1 浸膏的制备

称取处方量药材适当粉碎，加入8倍体积的体积分数为80%的乙醇溶液浸泡0.5 h，回流提取2次，每次2 h，合并提取液，减压浓缩后置于真空干燥箱中干燥至适度（温度为55 ℃，压力为0.09 MPa），备用。

2.2 凝胶膏剂的制备

按处方比例称取聚丙烯酸钠和甘氨酸铝，加入甘油和丙二醇中分散均匀作为A相。将酒石酸加入适量蒸馏水中溶解作为B相。取浸膏粉加少量蒸馏水溶解后加入CMC-Na、明胶、氮酮充分溶胀并混合均匀作为C相。将A相与C相混合均匀，加入B相，搅拌至有一定黏度后涂布于无纺布上，室温放置24 h，加盖防黏膜，即得。

2.3 凝胶膏剂的评价

2.3.1 初黏力的测定

按照2020年版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）中0952“黏附力测定法”中第一法，滚球斜坡停止法对初黏力进行测定，记录能黏住钢球的最大型号^［6］，计算初黏力分数。初黏力分数=（钢球号数/最大钢球号）×30。

2.3.2 持黏力测定

用自制的持黏力测定装置，将自制成品凝胶膏剂（8 cm×12 cm）于室温条件下放置2 h，揭去防黏膜，黏贴在实验板和加载板的中部，用2 kg的橡胶压辊来回滚压3次，供试品在板上黏贴后，挂上100 g砝码，于室温放置20 min，记录供试品3 min滑移的距离，计算持黏力分数。持黏力分数=（最短滑移距离/滑移距离）×30^［7-8］。

2.3.3 综合感官评分

从外观性状、涂展性、膜残留量、皮肤追随性、反复揭贴性5个方面对综合感官进行评价^［9］，满分为40分。具体评分标准如下。外观性状：根据膏体是否均匀，稠度是否适宜，涂布在无纺布上后有无颗粒状或气泡，是否细腻评分。涂展性：根据膏体是否易涂布，是否方便成型，是否聚集成块，是否断条，是否溢出背衬进行评分。膜残留量：将贴膏反复黏贴于手背处，重复3次，揭开或黏贴的间隔时间为5 min，按照膏体在手背部的残留程度进行评分。皮肤追随性：取成品凝胶膏剂贴于手腕背部，用力甩10次，根据贴膏剂的贴合程度进行评分。反复揭贴性：取成品凝胶膏剂贴于手腕背部，反复揭贴数次仍可贴附皮肤，膏体揭除后根据黏附力降低情况进行评分。以上各项均分为5个等级，分别计0、2、4、6、8分。总评分=外观性状评分+涂展性评分+膜残留量评分+皮肤追随性评分+反复揭贴性评分。

2.3.4 综合评分

以初黏力、持黏力和综合感官为指标，计算综合评分，总分为100分。综合评分=初黏力分数+持黏力分数+综合感官分数。

2.4 单因素实验

以聚丙烯酸钠（0.5、1.0、1.5、2.0、2.5 g）、甘氨酸铝（0.05、0.10、0.15、0.20、0.25 g）、酒石酸（0.02、0.04、0.06、0.08、0.10 g）、保湿剂（甘油-丙二醇=8∶2，2、4、6、8、10 g）、增稠剂（CMC-Na-明胶=1∶3，0.8、1.6、2.4、3.2、4 g）进行单因素实验，按照“2.3.4”项下评分方法对凝胶膏剂的性状进行评价。见图1。由图1可见，甘氨酸铝和酒石酸的最佳用量均为0.1 g。对凝胶膏剂成型影响较大的3个因素，即聚丙烯酸钠、保湿剂、增黏剂的用量进行进一步优化，用量范围为聚丙烯酸钠0.5~1.5 g、保湿剂4~8 g、增黏剂0.8~2.4 g。

2.5 Box-Behnken响应面法

在单因素实验结果的基础上，以综合评分（y）考察对基质成型影响较大的聚丙烯酸钠（A）、增黏剂（B）、保湿剂（C）的用量。进行Box-Behnken响应面设计。用Design Expert 8.0.6软件设计实验，因素水平见表1，实验设计及结果见表2。用上述软件对表中的数据进行多元线性回归和二项式拟合，最终确定拟合方程为y=75.03-1.45A+0.69B-0.26C-0.93AB-1.94AC+1.30BC+3.09A²+2.18B²+1.57C²（R²=0.980 5），表明该模型拟合度良好，可对凝胶膏剂的性能进行分析和预测。方差分析结果见表3。由表3可知，模型有显著性差异（P<0.05），失拟项P=0.156>0.05，表明失拟项没有显著性差异，实际值与预测值不拟合发生的概率低，即该模型显著且拟合方程对实验结果的预测性好。各因素对凝胶膏剂性能影响的顺序为A>B>C。使用Design Expert 8.0.6软件绘制聚丙烯酸钠、保湿剂、增黏剂对凝胶膏剂性质影响的响应面图和二维等高线图，见图2。以响应值最大为优化目标选择最佳基质处方。得到最佳处方为聚丙烯酸钠0.50 g、增黏剂1.75 g、保湿剂8.00 g，总评分预测值为83.95分。按照最优处方制备3批凝胶膏剂，进行综合评分。结果见表4。预测值与实验值接近，RSD值为0.99%，表明经Box-Behnken效应面法优化的基质处方的工艺稳定、可行。

2.6 凝胶膏剂载药性能的考察

按照最优处方及“2.2”项下的制备方法，制备不同载药量（10%、15%、20%、25%、30%）的凝胶膏剂。以“2.3.4”项下标准进行筛选。结果见图3。基质最大载药量为25%。

2.7 体外透皮实验

2.7.1 离体大鼠皮肤的制备

将健康的SD大鼠去除腹部毛，24 h后脱颈处死，剪下腹部皮肤，剥离脂肪及皮下组织，用生理盐水洗净，在锡箔纸上展平，包好后置于-20 ℃冰箱中保存，备用^［10-11］。

2.7.2 痛舒凝胶膏剂的制备

按照“2.2”项下的方法制备凝胶膏剂，分别加入1%、2%、3%、4%、5%的氮酮^［12］。

2.7.3 部分成分含量的测定

2.7.3.1 色谱条件

Dikma Diamonsil-C₁₈色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相：体积分数0.1%磷酸水溶液（A）-甲醇（B）；梯度洗脱（0~10 min，85%~70%；10~20 min，70%~65%；20~35 min，65%~55%；35~45 min，55%~40%；45~60 min，40%~25%）；进样量：10 μL；检测波长：235 nm；柱温：30 ℃；检测时间：60 min；流速：1.0 mL·min^－1。

2.7.3.2 对照品溶液的制备

精密称取延胡索乙素、芍药苷、粉防己碱、乌药醚内酯对照品适量，用甲醇溶解，制成每毫升含878.8 μg延胡索乙素、682.5 μg芍药苷、530.0 μg粉防己碱、1281.3 μg乌药醚内酯的混合对照品溶液，即得。

2.7.3.3 方法学考察

（1）专属性实验：取混合对照品溶液、阴性样品溶液（空白接收液）、供试品溶液（样品接收液），按照“2.7.3.1”项下色谱条件进样分析，结果显示，延胡索乙素、芍药苷、粉防己碱、乌药醚内酯出峰位置无其他杂质峰出现，峰形较好，响应度高，分离度好且空白接收液对测定无干扰，见图4。表明该方法的专属性较好。

（2）线性关系的考察：分别精密吸取“2.7.3.2”项下混合对照品溶液适量，用甲醇稀释，摇匀，得不同质量浓度的对照品溶液。取上述溶液按照“2.7.3.1”项下色谱条件进样测定，以对照品溶液的质量浓度（x）为横坐标、所测峰面积为纵坐标（y）进行线性回归，得到各成分的标准曲线。见表5。

（3）精密度实验：精密吸取“2.7.3.2”项下混合对照品溶液，按照“2.7.3.1”项下色谱条件连续进样6次，计算各待测成分色谱峰峰面积的RSD值。计算得延胡索乙素、芍药苷、粉防己碱和乌药醚内酯峰面积的RSD值分别为1.18%、1.03%、0.98%、1.57%，表明仪器的精密度良好。

（4）重复性实验：平行制备6份接收液，按照“2.7.3.1”项下色谱条件进样测定，计算各待测成分含量的RSD值。计算得延胡索乙素、芍药苷、粉防己碱和乌药醚内酯含量的RSD值分别为1.30%、0.39%、1.46%、1.07%，表明方法的重复性良好。

（5）稳定性实验：取同一接收液，室温放置，分别于0、2、4、8、12、24 h进样测定，计算各待测成分峰面积的RSD值。计算得延胡索乙素、芍药苷、粉防己碱和乌药醚内酯峰面积的RSD值分别为2.03%、0.61%、1.89%、1.76%，表明样品溶液在24 h内稳定性良好。

（6）回收率实验：精密量取已测延胡索乙素、芍药苷、粉防己碱和乌药醚内酯含量的透皮吸收液9份，分成3组，每组3份，分别精密加入0.5、1.0、1.5倍的混合对照品溶液，按照“2.7.3.1”项下色谱条件进样测定，计算回收率。计算得延胡索乙素、芍药苷、粉防己碱和乌药醚内酯的平均回收率分别为98.08%、99.31%、98.83%、98.80%，RSD值分别为1.71%、1.79%、0.88%、0.89%。

2.7.4 透皮实验

取备用鼠皮自然解冻，固定在Franz扩散池（有效透皮面积0.785 cm²，接收液体积5 mL）的扩散界面上，真皮层面向接收池。将超声后的体积分数20%乙醇生理盐水溶液注入接收池中，调节水浴温度为（37±0.2） ℃，调节转速为300 r·min^-1，进行恒速搅拌。预平衡1 h后，取等量均匀的痛舒凝胶膏剂贴于大鼠角质层的供给面上，每组实验平行3次。分别于2、4、6、8、10、12、24 h时取4 mL接收液，同时补充同温度等体积的空白接收液并排出接收池中的气泡。样品过0.22 μm微孔滤膜后，按照“2.7.3”项下的色谱条件测定延胡索乙素、芍药苷、粉防己碱、乌药醚内酯的含量。按如下公式计算单位面积累积经皮渗透量（Q）和增渗比（enhancement ratio，ER）。

Q_n=\frac{V_s{C}_n+{\displaystyle \sum _{i=\mathrm{1}}^{n-\mathrm{1}}}{C}_{i}V}{S}

\mathrm{E}\mathrm{R}=J_{S\mathrm{渗透}\mathrm{剂}}/J_{S\mathrm{空白}}

Q_n为第n个时间点的累积透过量（μg）；V_s为接收室中接收液的体积（5 mL）；C_n为第n个取样点测得的药物质量浓度（μg·mL^－1）；C_i为第i个取样点测得的药物质量浓度；V代表取样量；S为扩散池的扩散面积。

对接收液中延胡索乙素、芍药苷、粉防己碱、乌药醚内酯各时间点Q_n进行处理。以累积渗透量（Q_n）与渗透时间（t）做Q_n-t曲线，对其直线部分进行线性回归，所得方程即为渗透动力学方程，斜率即为稳态渗透速率（J_s，μg·h^-1·cm^-2）^［13］。并根据累积渗透量与稳态渗透速率确定最佳氮酮比例。见图5。

氮酮的促渗作用在一定范围内随着其用量的增加而增强，当达到一定用量后，促渗作用开始减弱，甚至发挥抑制作用。由图5可见，在凝胶膏剂中加入3%氮酮时，延胡索乙素、芍药苷、粉防己碱的稳态渗透速率均显著高于其他各组，乌药醚内酯在加入4%氮酮的情况下J_s高于3%氮酮组，但差异无统计学意义。添加3%氮酮作为透皮促渗剂时，24 h延胡索乙素、芍药苷、粉防己碱与乌药醚内酯的累积经皮渗透量最大，因此选择氮酮的比例为3%。对上述数据进行模型拟合，结果见表6。由表6可见，凝胶膏剂的经皮渗透符合一级动力学方程或Higuchi方程。拟合结果表明，延胡索乙素、芍药苷、粉防己碱的体外经皮渗透拟合方程，均以一级动力学方程为优，乌药醚内酯符合零级动力学方程。

3 讨论

凝胶膏剂基质主要由凝胶骨架成分、增黏剂、填充剂、保湿剂和水等构成，其中凝胶骨架是最重要的成分^［14-15］。聚丙烯酸钠的用量会影响膏体的外观和黏附性，当其用量过多时，膏体变成固态，造成搅拌与涂布困难。通常，使用聚丙烯酸钠还需添加适当的增黏剂以获得理想的黏着性。前期实验中考察了卡波姆、CMC-Na、明胶等增黏剂，添加卡波姆时黏性过大，涂布困难，贴敷有残留，添加CMC-Na时，黏力不足，成型后的凝胶膏剂初黏力较小，但持黏力很好，将明胶作为增黏剂时，无论从外观还是初黏力均有所改善，但是持黏力不足，因此考虑将多种物质混合作为增黏剂以得到理想效果。以CMC-Na-明胶（1∶3）作为增黏剂时，效果较好。本研究选择的骨架材料聚丙烯酸钠与增黏剂CMC-Na都为水溶性聚合物，选择非交联型凝胶膏剂，在环境湿度高时易吸潮，且在加入含有水溶性成分中药提取物时，不易成型且稳定性差，因此应选择交联型凝胶膏剂，交联剂甘氨酸铝中的Al³⁺可与水溶性聚合物形成交联网状结构，这可以提高基质的黏性。交联调节剂的种类会影响凝胶膏剂的状态，有机酸类是常用的交联调节剂，比较将酒石酸和柠檬酸作为交联调节剂的综合效果后，选择酒石酸作为交联调节剂。凝胶膏剂中水分流失将导致膏体变硬，使膏体的稳定性、皮肤追随性、黏附性均变差，不利于使用，为减少水分的流失，需添加合适的保湿剂。单独将甘油作为保湿剂时，膏体较硬，单独将丙二醇作为保湿剂时，膏体成型性差，且无纺布上有渗漏，而将甘油-丙二醇（8∶2）作为保湿剂时，可避免上述问题。采用单因素结合星点设计响应面法，优选凝胶膏剂的最佳基质配方。建立了凝胶膏剂基质评价方法，包括初黏力、持黏力及综合感官评价。

体外透皮实验目前是评价药物外用制剂有效性的常用方法，利用SD大鼠腹部皮肤与人体皮肤基本相似的特点进行体外透皮实验，对贴膏剂的质量评价具有重要意义。前期实验对凝胶膏剂的释放介质进行考察。释放介质需满足的条件：无毒，不与药物发生反应，尽量与生理条件接近；能充分溶解待测物质，满足漏槽条件；待测物质在介质中应有一定的稳定性^［16］。研究表明，不同介质的实验结果之间存在显著差异。通常，水溶性好的药物选择水溶性溶液如生理盐水作为释放介质，而水溶性较差的可适当加入不同浓度的乙醇、丙二醇、甲醇等有机试剂。结合所考察的4个成分的性质，选择乙醇-生理盐水作为接收液。经对比研究发现，体积分数30%的乙醇-生理盐水经皮透过量与体积分数20%的乙醇-生理盐水相比无明显差异。考虑到乙醇的比例增大会影响皮肤理化性质，对皮肤有刺激作用且与体液环境有差别^［17］，故最终选择以体积分数20%的乙醇-生理盐水作为接收液。皮肤是人体的天然生理屏障，在一定程度上阻碍药物进入体内，故常在凝胶膏剂中添加适当的透皮吸收促渗剂，促进药物经皮渗透以达到治疗效果。氮酮作为良好的促渗剂广泛应用于含有中药成分的贴膏剂中^［18］，然而目前已有研究表明，氮酮的促渗效果并不与氮酮的添加量呈正比^［19-21］。本研究对氮酮的加入量进行考察，最终确定氮酮比例为3%时，促渗效果最好。本研究结果表明，痛舒凝胶膏剂在24 h内稳定、持续地释放药物，具有凝胶膏剂的优点，氮酮的加入有效提高了药物的皮肤渗透率，并且不影响凝胶膏剂的外观性能和稳定性。

综上所述，痛舒凝胶膏剂具有良好的应用前景，本研究为痛舒凝胶膏剂的开发和应用提供了科学依据。

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基金资助

国家自然科学基金项目(82074025)