胸腺肽 α -1辅助吸入糖皮质激素/长效 β₂受体激动剂对哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的疗效

Therapeutic effect of thymosin α -1 assisted inhaled corticosteroid/long-acting β₂ agonist treatment on asthma-chronic obstructive pulmonary syndrome overlap syndrome

摘要

目的 观察胸腺肽α-1辅助吸入糖皮质激素（inhale corticosteroids，ICS）/长效β₂受体激动剂（long actiong β₂-agonist，LABA）治疗对哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS）患者肺功能和免疫功能的影响。 方法 选取75例ACOS患者，用随机数字表法分为对照组（ICS/LABA治疗）和辅助治疗组（胸腺肽α-1辅助ICS/LABA治疗），比较2组治疗前后急性加重次数、慢性阻塞性肺疾病自我评估（COPD assessment test，CAT）评分、哮喘控制测试（asthma control test，ACT）评分、肺功能［第1 秒用力呼气容积（forced expirotovy volume in one second，FEV₁）、FEV₁/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）值和呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）］、免疫功能（CD3⁺、CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺值）、疗效及不良反应发生情况。 结果 辅助治疗组的总有效率（97.37%）显著高于对照组（78.38%），P<0.05；辅助治疗组急性加重次数、CAT评分明显低于对照组（P<0.05），ACT评分明显高于对照组（P<0.05）；辅助治疗组FEV₁、FEV₁/FVC值及PEF明显高于对照组（P<0.05）；辅助治疗组CD3⁺、CD4⁺及CD4⁺/CD8⁺值均显著高于对照组（P<0.05）；2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 胸腺肽α-1辅助ICS/LABA治疗ACOS可有效提高患者的免疫功能，促进肺功能恢复，且安全性好。

Abstract

Objective To observe the effect of thymosin α-1 assisted inhaled corticosteroid （ICS）/long-acting β₂ agonist （LABA） treatment on pulmonary function and immune function in patients with asthma-chronic obstructive pulmonary syndrome （COPD） overlap syndrome （ACOS）. Methods A total of 75 patients with ACOS were divided into control group （ICS/LABA treatment） and adjuvant treatment group （thymosin α-1 assisted ICS/LABA treatment） by random number table method. The number of acute exacerbations，COPD assessment test （CAT） scores，Asthma Control Test （ACT） scores，pulmonary function ［forced expiratory volume in one second （FEV₁），FEV₁/forced vital capacity （FVC） and peak expiratory flow （PEF）］，immune function （CD3⁺，CD4⁺ and CD4⁺/CD8⁺）， therapeutic effect，and adverse reactions were compared between the 2 groups. Results The total effective rate in the auxiliary treatment group （97.37%） was significantly higher than that in the control group （78.38%） （P<0.05）. The number of acute exacerbations and CAT score in the auxiliary treatment group were significantly lower than those in the control group （P<0.05），and ACT score was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. FEV₁，FEV₁/FVC and PEF in the auxiliary treatment group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. CD3⁺，CD4⁺ and CD4⁺/CD8⁺ in the auxiliary treatment group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the total incidence rate of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Thymosin α-assisted ICS/LABA treatment for ACOS can effectively improve the patients’ immune function and promote the recovery of pulmonary function，with good safety.

关键词

胸腺肽α-1 / 糖皮质激素 / 长效β₂受体激动剂 / 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征 / 肺功能 / 免疫功能

Key words

thymosin α-1 / corticosteroid / long-acting β₂ agonist / asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome / pulmonary function / immune function

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS）主要指哮喘与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）2种疾病重叠的状态，其属于新的疾病分类，临床管理该病时，尚无可参考的基于循证医学的具体指南^［1-2］。现阶段，临床尚未明确ACOS的致病机制，主要采取缓解症状、提高肺功能及预防急性发作等方式提高患者的生活质量。慢性阻塞性肺疾病全球防治创议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）表示，吸入糖皮质激素（inhale corticosteroids，ICS）和支气管扩张剂是治疗ACOS的基础疗法^［3-4］。提高机体免疫功能是ACOS的主要辅助治疗手段，以达到降低肺部感染风险及控制疾病损伤的目的。胸腺肽α-1属于免疫增强剂，已经在各种免疫缺陷疾病的临床治疗中得到广泛应用。胸腺肽α-1可以激活人体固有免疫系统，有效增强免疫应答^［5］。本研究探讨了胸腺肽α-1辅助ICS/长效β₂受体激动剂（long actiong β₂-agonist，LABA）对ACOS患者肺功能及免疫功能的影响。

1 一般资料

选取75例ACOS患者，用随机数字表法分为对照组（给予ICS/LABA治疗）和辅助治疗组（给予胸腺肽α-1辅助ICS/LABA治疗）。2组性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、病程、COPD肺功能分级及吸烟史等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1，具有可比性。患者均自愿签署研究知情同意书。本研究经医院伦理委员会审批。

纳入标准：①符合ACOS诊断标准^［6］，且处于稳定期；②年龄≥18岁；③精神、意识正常。

排除标准：①合并其他类型呼吸系统疾病，包括肺结核、肺源性心脏病、呼吸道感染及肺间质纤维化等；②处于妊娠或哺乳期的患者、肿瘤患者；③合并严重脏器疾病、脑血管疾病、血液系统及免疫系统疾病者等；④近1年内接受过手术治疗者；⑤近1个月内接受过激素或免疫刺激剂治疗者；⑥过敏体质者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者均予以常规治疗，如止咳平喘、辅助呼吸干预和抗感染等。在常规治疗的基础上，对照组予以沙美特罗替卡松粉吸入剂（规格为50 μg∶500 μg×28泡，Glaxo Wellcome production），每次1泡，每日2次。辅助治疗组在对照组治疗的基础上静脉滴注胸腺肽α-1（规格为每瓶1.6 mg，成都地奥九泓制药厂）1.6 mg，2 d 1次。所有患者均连续治疗20 d。

2.2 观察指标

（1）记录2组治疗前后急性加重次数，调查慢性阻塞性肺疾病自我评估（COPD assessment test，CAT）评分、哮喘控制测试（asthma control test，ACT）评分。CAT评分包含咳痰、咳嗽、日常活动、胸闷、运动、睡眠、情绪及精力8个问题，各项评分范围均为0~5分，量表总分为40分，评分越高表示症状越严重；ACT包含5个评估项目，各项评分范围均为1~5分，测试总分为25分，完全控制为25分；基本控制为20~24分；未控制<20分。

（2）治疗前后，用MicroLab肺功能仪（英国迈科医疗公司）监测肺功能［第1秒用力呼气容积（forced expirotovy volume in one second，FEV₁）、FEV₁/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）值和呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）］。

（3）治疗前后，用CytoFLEX S流式细胞仪（贝克曼库尔特）测定CD3⁺、CD4⁺，并计算CD4⁺/CD8⁺值。

（4）疗效评估^［7］：哮喘症状消失，气促以及憋闷等症状得到明显改善，同时肺功能恢复正常水平为显效；哮喘急性发作频率减少，其他症状及肺功能有所改善为有效；相关症状未改善甚至更为严重为无效。

（5）记录2组患者治疗过程中的不良反应发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行处理。计数资料用“例（%）”表示，比较用χ²检验；符合正态分布的计量资料用（\overline{x}±s）表示，组间比较使用独立样本t检验，治疗前后比较使用配对样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效的比较

辅助治疗组的总有效率为97.37%，显著高于对照组（78.38%），P<0.05。见表2。

3.2 急性加重次数、CAT评分及ACT评分的比较

治疗前，2组急性加重次数、CAT评分、ACT评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，辅助治疗组的急性加重次数、CAT评分明显低于对照组（P<0.05），ACT评分明显高于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 肺功能的比较

治疗前，2组肺功能各项指标比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，辅助治疗组FEV₁、FEV₁/FVC值及PEF明显高于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 免疫功能的比较

治疗前，2组免疫功能指标比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，辅助治疗组CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺值均显著高于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 不良反应发生情况的比较

2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

现阶段，临床尚无有效方式可治愈ACOS，一般建议早期采取ICS，主要由于其吸入后能迅速到达炎症部位，通过抑制炎症细胞改善黏膜水肿情况，减少气道黏膜组织腺体过度分泌，促进黏液的清除，降低气管高反应性^［8-9］。另外，考虑到COPD的疾病特征，推荐予以ICS和LABA治疗ACOS^［10］。尽管哮喘与COPD的致病机制存在差异，但均与免疫功能紊乱有关。以往的研究发现，体液免疫以及细胞免疫失衡参与ACOS的发生、发展^［11］。临床常通过增强机体免疫的方式，减轻ACOS患者呼吸道症状，进而更好地控制病情，促进患者的恢复，降低病情恶化的风险。

胸腺肽α-1属于活性肽激素，主要由胸腺上皮细胞合成，其可以安全、有效地提高机体免疫功能^［12］。目前胸腺肽α-1药物已广泛应用于慢性乙型肝炎、慢性肾衰竭维持性血液透析以及梗阻性黄疸等的治疗。以往研究表明，ACOS气道慢性炎症形成过程中，机体T淋巴细胞亚群发挥重要作用^［13］。T淋巴细胞为人体重要的免疫细胞，可对免疫反应产生调节作用，主要包括CD3⁺细胞、CD4⁺细胞以及CD8⁺细胞等^［14］。CD3⁺为各种T淋巴细胞表面均存在的抗原，因此CD3⁺细胞的数量反映机体总T细胞数量。CD4⁺主要分布于效应T细胞、辅助性T细胞，可以提高及扩展免疫应答，若其表达受限，将对体液免疫过程产生影响，减少免疫蛋白的合成，导致机体免疫功能减弱。CD8⁺主要分布于抑制性T细胞以及杀伤性T细胞，其数量减少，可能促使嗜酸性粒细胞数量增多。CD4⁺与CD8⁺之间的平衡状态影响免疫反应调节过程及免疫平衡维持状态^［15］。本研究中，治疗后辅助治疗组的CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺值均高于对照组，表明胸腺肽α-1辅助ICS和LABA治疗ACOS能够更好地改善患者的免疫功能。主要由于胸腺肽α-1能够促进T淋巴细胞的成熟，有效激活CD3⁺细胞及CD4⁺细胞，提高人体免疫功能。同时，胸腺肽α-1还能增强人体抵抗抗原的功能，激活由T细胞合成的α干扰素等，提高患者的免疫功能^［16］。肺功能为评估支气管哮喘以及COPD病情的主要指标，FEV₁、FEV₁/FVC值以及PEF等反映肺功能变化情况，可通过这些指标了解气流受限的程度^［17-19］。赵宁等^［20］研究表明，胸腺肽α-1辅助布地奈德能够更有效地提高ACOS患者的肺功能。本研究中，辅助治疗组治疗后的FEV₁、FEV₁/FVC值、PEF及ACT评分均高于对照组，急性加重次数、CAT评分低于对照组，与上述研究的结果基本一致。表明该辅治方案能够更好地提高患者的肺功能，改善其病情。考虑可能与胸腺肽α-1辅助ICS和LABA能够提高机体的免疫功能，提高人体的抗感染能力，有效减少ACOS病情进展诱因，避免肺部感染，同时减轻局部炎症状态，促进支气管部位平滑肌功能恢复，进而提高肺部循环及功能有关。本研究中，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明该辅助治疗方式安全性好。

综上所述，用胸腺肽α-1辅助ICS和LABA治疗ACOS，能提高机体免疫功能，提高肺功能，获得更好的疗效，且安全性好，具有较高的应用价值。

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基金资助

河南省医学科技攻关计划项目(LHCJ20200890)