维生素A、维生素D辅助儿童重症支原体肺炎治疗的效果

Effect of vitamin A and vitamin D in the adjuvant treatment of children with serious mycoplasma pneumoniae pneumonia

摘要

目的 探讨维生素A、维生素D辅助糖皮质激素、阿奇霉素治疗儿童重症肺炎支原体肺炎（serious mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）的效果及对患儿心肌酶谱指标的影响。 方法 选取134例SMPP患儿，用随机数字表法分为观察组与对照组，每组67例，对照组给予糖皮质激素、阿奇霉素治疗，观察组在对照组治疗的基础上给予维生素A、维生素D辅助治疗。比较2组患儿的临床疗效、临床症状与体征改善时间、心肌酶谱指标、炎性指标、免疫功能指标和不良反应发生情况。 结果 2组临床治疗有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组退热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、肺部阴影消失时间、住院时间均短于对照组（P<0.05）；观察组治疗后外周血维生素A、25-羟维生素D水平均高于对照组（P<0.05）；观察组治疗后血清心肌酶谱指标天冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase，AST）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、磷酸肌酸激酶（creatine kinase，CK）、磷酸肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）水平均低于对照组（P<0.05）；观察组治疗后血清炎性指标γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）水平高于对照组，白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平均低于对照组（P<0.05）；观察组治疗后免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平，T淋巴细胞CD4⁺水平、CD4⁺/CD8⁺值高于对照组，CD8⁺水平低于对照组（P<0.05）。 结论 维生素A、维生素D辅助糖皮质激素、阿奇霉素治疗SMPP可有效缩短患儿发热和咳喘等临床症状消退时间，加快患儿的康复进程，改善维生素A、维生素D缺乏状态，加强抗炎和机体免疫调节作用，减轻患儿的心肌损伤。

Abstract

Objective To explore the curative effect of glucocorticoid and azithromycin assisted by vitamin A and vitamin D on children with serious mycoplasma pneumoniae pneumonia （SMPP） and the influences on myocardial enzymes. Methods A total of 134 children with SMPP were enrolled. According to random number table method，they were divided into observation group and control group， 67 cases in each group. The control group was treated with glucocorticoid and azithromycin，while the observation group was additionally treated with vitamin A and vitamin D. The clinical curative effect，improvement time of clinical symptoms and signs，myocardial enzymes，inflammatory indexes，immune function indexes and adverse reactions were compared between the 2 groups. Results There was no significant difference in response rate of clinical treatment between the 2 groups （P>0.05）. The antipyretic time，disappearance time of cough，lung rales and shadow，and hospitalization time in observation group were all shorter than those in control group （P<0.05）. After treatment，the levels of peripheral blood vitamin A and 25-hydroxyvitamin D in observation group were higher than those in control group （P<0.05），and the levels of serum myocardial enzymes ［aspartate transaminase （AST），lactate dehydrogenase （LDH），creatine kinase （CK），creatine kinase-MB （CK-MB）］ were lower than those in control group （P<0.05）. After treatment，the level of serum interferon-γ （IFN-γ） in observation group was higher than that in control group，while the levels of interleukin-4 （IL-4），tumor necrosis factor-α （TNF-α） and C-reactive protein （CRP） were lower than those in control group （P<0.05）. After treatment，the levels of immunoglobulins （IgA，IgG，IgM） and T lymphocytes （CD4⁺，CD4⁺/CD8⁺） in observation group were higher than those in control group，while the CD8⁺ level was lower than that in control group （P<0.05）. Conclusion Glucocorticoid and azithromycin assisted by vitamin A and vitamin D can effectively shorten the disappearance time of clinical symptoms （fever，cough） in SMPP children，accelerate rehabilitation process，improve the lack of vitamins A and D，strengthen anti-inflammatory and immune regulation effects，and reduce myocardial injury.

关键词

重症肺炎支原体肺炎 / 糖皮质激素 / 阿奇霉素 / 维生素A / 维生素D

Key words

serious mycoplasma pneumoniae pneumonia / glucocorticoid / azithromycin / vitamin A / vitamin D

儿童肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是由肺炎支原体导致的非典型肺炎，主要临床特征为发热、阵发性干咳，肺部相关体征较少，胸部影像学病变表现出现得早且严重^［1］。近年来，随着大环内酯类抗生素在临床中的广泛应用，肺炎支原体耐药菌株也明显增多，临床中MPP进一步发展为重症肺炎支原体肺炎（serious mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）的比例也随之上升^［2］。SMPP在MPP的基础上，常伴有胸腔积液、肺实变、肺脓肿、肺不张、急性肾炎、心肌损伤、全身炎症反应综合征等肺内外并发症。阿奇霉素属于大环内酯类抗生素，可有效抑制转移肽过程，发挥抗菌功效，在MPP的治疗中应用广泛，但长期大剂量使用抗生素可能导致耐药菌的出现，影响治疗效果。糖皮质激素有抗炎、抗休克、抑制免疫应答等作用，在缓解支气管痉挛和减轻肺外多系统损伤方面作用显著^［3］。肺炎机制相关研究发现^［4］，维生素A、维生素D缺乏状态下可造成维生素A依赖性气道上皮结构与功能的损伤，致使单核细胞能力、免疫球蛋白低下，发生免疫受损。本研究将维生素A、维生素D应用于SMPP治疗中，分析其辅助糖皮质激素、阿奇霉素治疗儿童SMPP的效果。

1 一般资料

选取134例SMPP患儿，用随机数字表法分为观察组与对照组，每组67例。观察组：男35例，女32例；年龄为5~12岁，平均（8.46±0.79） 岁；病程为3~12 d，平均（8.03±0.93） d。对照组：男36例，女31例；年龄为6~12岁，平均（8.87±0.86） 岁；病程为3~13 d，平均（8.20±1.06） d。2组患儿一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过。

纳入标准：①符合《诸福棠实用儿科学》（第7版）^［5］中SMPP的诊断标准；②年龄为5~12岁；③肺炎支原体（血清或/和咽部分泌物抗MP-Ab或/和MP-Ig M）检测结果为阳性；④患儿家属知情并签署同意书。

排除标准：①合并心、肝、肾等重要脏器功能不全者；②合并免疫或造血功能障碍疾病者；③既往有反复呼吸道感染或合并慢性肺疾病者；④有先天性气道发育异常、占位性病变、支气管异物者；⑤金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、腺病毒等非支原体导致肺炎者；⑥对本研究所使用的药物过敏者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均接受止咳、退热、平喘等基础治疗。在此基础上，对照组给予糖皮质激素联合阿奇霉素治疗。阿奇霉素（规格为0.25 g，江西赣南海欣药业股份有限公司），用药剂量为10 mg·kg^-1，将阿奇霉素加入250 mL葡萄糖注射液中静脉滴注，每日1次，连续治疗7 d后改为口服阿奇霉素胶囊（规格为0.25 g，北京太洋药业股份有限公司），给药剂量为10 mg·kg^-1，连续治疗5 d；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（规格为0.5 g，国药集团容生制药有限公司）静脉滴注，用药剂量为1.5 mg·kg^-1，每日1次，连续治疗3 d之后调整药物剂量为1.0 mg·kg^-1，每日1次，并根据患儿病情变化逐渐减少药物用量，持续治疗15 d。观察组在对照组治疗的基础上给予维生素A、维生素D辅助治疗。口服维生素AD胶囊（复方制剂，每粒含2 000单位维生素A、700单位维生素D₃，山东达因海洋生物制药股份有限公司），每次1粒，每日1次，连续治疗15 d。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效评估

①显效：MPP症状与体征均消失，患儿血常规检测结果恢复正常，胸部X线片无异常情况；②有效：MPP症状与体征缓解或基本消失，患儿血常规检测结果部分恢复正常，胸部X线片结果显示大部分渗出被吸收；③无效：MPP症状和体征未缓解，血常规检测结果显示部分加重，胸部X线片与治疗前比较没有明显改善^［6］。总有效=痊愈+有效。

2.2.2 临床症状和体征改善时间

记录并比较2组患儿退热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、肺部阴影消失时间、住院时间。

2.2.3 血液指标

2组患儿均于治疗前后抽取空腹静脉血6 mL，于37 ℃恒温环境下放置20 min，其中3 mL以3 500 r·min^-1离心15 min，取上清液，置于-20 ℃条件下保存。①维生素A和25-羟维生素D测定：检测采用液液萃取法，取200 μL静脉血、400 μL乙酸乙酯、10 μL内标工作液，置于1.5 mL塑料离心管中，混匀，以15 000 r·min^-1离心10 min，取390 μL上清液，吹干，加入200 μL甲醇，混匀，取100 μL用液相串联质谱法检测、计算。②心肌酶指标：用酶联免疫吸附试验检测乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase，AST）、磷酸肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、磷酸肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平，试剂盒购自上海凯博生化试剂有限公司。③炎性指标：用酶联免疫吸附试验检测γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-‍α，TNF-‍α）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，试剂盒购自上海凯博生化试剂有限公司。④免疫功能指标：用免疫比浊法检测IgA、IgM、lgG水平，试剂盒购自武汉默沙克生物科技公司；用流式细胞仪（美国贝克曼库尔特有限公司，Cyto FLEX型）检测CD4⁺、CD8⁺水平，计算CD4⁺/CD8⁺值。

2.2.4 不良反应

比较2组患儿不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对数据进行处理。计量资料用（\overline{x}\pm s）表示，组间比较用独立样本t检验；计数资料以“例（%）”表示，组间比较用χ²检验或Fisher确切概率分析。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组临床疗效的比较

2组临床治疗有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

3.2 2组临床症状和体征改善时间的比较

观察组退热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、肺部阴影消失时间、住院时间均短于对照组（P<0.05）。见表2。

3.3 2组维生素A、25-羟维生素D水平的比较

治疗前，2组维生素A、25-羟维生素D水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组外周血维生素A、25-羟维生素D水平均升高，且观察组高于对照组（P<0.05）。见表3。

3.4 2组心肌酶谱指标的比较

治疗前，2组心肌酶谱指标比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组血清心肌酶谱指标AST、CK、LDH、CK-MB水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.5 2组炎性指标的比较

治疗前，2组炎性指标比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组IFN-γ水平均较治疗前升高，且观察组高于对照组；IL-4、TNF-α、CRP水平较治疗前均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.6 2组免疫功能指标水平的比较

治疗前，2组免疫球蛋白及T淋巴细胞水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平均升高，T淋巴细胞CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺值较治疗前均升高，且观察组高于对照组（P<0.05）；CD8⁺水平较治疗前降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表6。

3.7 2组不良反应发生情况的比较

观察组患儿治疗期间出现胃肠道反应2例，皮疹1例，对照组出现胃肠道反应1例，嗜睡1例，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

4 讨论

儿童免疫系统发育尚不成熟，易受到病毒、细菌、支原体等侵袭导致感染，甚至诱发脏器功能不全^［7］。SMPP病情较为严重，易诱发全身炎症反应综合征，进一步降低机体免疫、刺激炎性因子的释放^［8］。

阿奇霉素是一种较广谱的大环内酯类抗生素，可通过结合细菌核糖体50S亚单位来阻碍细菌的转肽，抑制依赖RNA的支原体内相关蛋白的合成，对肺炎支原体有良好的抑制作用^［9］。甲泼尼龙属于中效糖皮质激素，可抑制脂介导产物、炎性因子，调节机体免疫，缩短抗生素静脉注射时间。在使用阿奇霉素的基础上联合使用糖皮质激素可有效提高MPP的临床治疗效果^［10］。MPP患儿伴有微量元素缺乏，维生素A和维生素D对上皮细胞正常功能以及免疫功能的正常维持具有重要作用^［11］。近年来，大量临床研究结果显示^［12］，将维生素A、维生素D联合免疫球蛋白或抗菌药物使用，相较于常规单一用药可进一步提高呼吸系统感染等疾病的治疗效果。

本研究中，2组临床治疗有效率比较差异无统计学意义，这可能是由于本研究纳入的病例数有限，后续可扩大样本量进一步研究。本研究中，观察组退热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、肺部阴影消失时间、住院时间均短于对照组，表明维生素A、维生素D辅助糖皮质激素、阿奇霉素治疗SMPP可有效减轻患儿的气道反应，强化阿奇霉素的抑菌作用，改善呼吸道炎症，加快康复进程。维生素A是上皮组织的组成成分，与儿童多个系统的生长和发育关系密切，其在上皮组织中被代谢为视黄酸，调节IgA合成，加强机体对病原体的抵抗力。维生素D经肝脏代谢后可转化为活性维生素D₃，活化T淋巴细胞、B淋巴细胞等免疫细胞，调节机体免疫^［13-14］。本研究中，观察组治疗后外周血维生素A、25-羟维生素D水平均高于对照组，联合使用维生素A、维生素D治疗可有效改善SMPP患儿维生素A、维生素D缺乏状态。相关研究结果表明^［15］，SMPP患儿因通气障碍易出现酸中毒、低氧血症等致使心肌组织损伤的发生，同时病原体和乳酸堆积又使心肌细胞的通透性进一步增强，导致血清心肌酶水平升高。LDH、AST、CK-MB、CK均是反映心肌损伤程度的灵敏指标，本研究中2组患儿治疗后LDH、AST、CK、CK-MB水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，表明维生素A、维生素D辅助糖皮质激素、阿奇霉素治疗SMPP可有效减轻患儿的心肌损伤，避免患儿病情恶化，促进患儿恢复，这可能是由于维生素A、维生素D通过调节免疫提高治疗效果，减轻了支原体入侵及由乳酸堆积等导致的心肌损伤^［16］。

支原体可黏附于人体呼吸道上皮细胞表面，释放有害物质，诱发细胞损伤。马卉等^［17］研究证实，在MPP发生过程中，多种炎性因子均参与气道和肺间质炎性反应过程。本研究中，观察组患儿治疗后血清IFN-γ水平高于对照组，IL-4、TNF-α、CRP水平低于对照组，表明联合使用维生素A、维生素D更有利于SMPP患儿炎症反应的控制。IgA、IgG、IgM均属于重要的免疫球蛋白，相较于健康儿童，SMPP患儿IgA、IgG、IgM水平较低；T细胞亚群中，CD4⁺是免疫调节重要细胞，CD8⁺则具有细胞毒性和抑制性，CD4⁺/CD8⁺值反映机体免疫功能的情况^［18-19］。本研究中，观察组治疗后IgA、IgG、IgM水平高于对照组，CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺值高于对照组。糖皮质激素联合阿奇霉素发挥抗炎作用，诱导抗炎因子的合成，促进肺部炎症吸收，降低炎性因子水平，提高机体体液免疫和细胞免疫水平。在此基础上，进行维生素A、维生素D辅助治疗，维生素A可促进呼吸道上皮细胞分化，协助呼吸道上皮恢复，抵御外界病原菌侵犯，改善T淋巴细胞、B淋巴细胞功能，调节免疫功能；维生素D可进一步改善患儿机体免疫情况，提高抗感染能力，降低炎性因子水平^［20］。

综上所述，维生素A、维生素D辅助糖皮质激素、阿奇霉素治疗SMPP可有效缩短患儿发热和咳喘等临床症状消退时间，加快患儿康复进程，改善维生素A、维生素D缺乏状态，加强抗炎和机体免疫调节作用，减轻患儿的心肌损伤。

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基金资助

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