甲泼尼龙琥珀酸钠联合孟鲁司特钠治疗儿童支气管哮喘的疗效

Effect of methylprednisolone sodium succinate combined with montelukast sodium in the treatment of children with bronchial asthma

摘要

目的 探讨甲泼尼龙琥珀酸钠联合孟鲁司特钠治疗小儿支气管哮喘的疗效。 方法 回顾性分析106例支气管哮喘患儿的临床资料，将54例用甲泼尼龙琥珀酸钠联合孟鲁司特钠治疗的患儿纳入A组，52例用孟鲁司特钠治疗的患儿纳入B组，2组均治疗10 d，比较2组患儿治疗前后的临床症状积分、气道反应、肺功能、炎性因子水平以及不良反应发生率。 结果 治疗10 d后，A组患儿的总有效率为94.44%，高于B组的80.77%（P<0.05）；A组患儿的日间临床症状积分和夜间临床症状积分均低于B组（P<0.05）；A组的气道反应指标气道峰压（peak airway pressure，PIP）、气道阻力（air way resistance，Raw）均低于B组，动态顺应性（dynamic lung compliance，Cdyn）水平高于B组；A组的肺功能指标氧合指数（oxygenation index，OI）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV₁）均高于B组（P<0.05）；A组的γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）水平高于B组，白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白细胞介素-33（interleukin-33，IL-33）水平均低于B组（P<0.05）；A组治疗期间不良反应发生率（7.41%）与B组（7.69%）比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 甲泼尼龙琥珀酸钠联合孟鲁司特钠治疗小儿支气管哮喘，可有效控制和缓解患儿的哮喘症状，改善患儿的气道反应，调节免疫平衡，促进肺功能恢复。

Abstract

Objective To explore the clinical effect of methylprednisolone sodium succinate combined with montelukast sodium in the treatment of children with bronchial asthma. Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of 106 children with bronchial asthma. 54 cases treated with methylprednisolone sodium succinate combined with montelukast sodium were included in group A，52 cases treated with montelukast sodium were included in group B. The both groups were treated for 10 days. The scores of clinical symptoms，airway response，lung function，the levels of inflammatory factors and the incidence of adverse reactions were compared between the 2 groups. Results After 10 days of treatment，the total response rate of group A was higher than that of group B （94.44% vs. 80.77%，P<0.05）. The scores of daytime/nighttime clinical symptoms in group A were lower than those in group B （P<0.05）. The levels of peak airway pressure （PIP） and airway resistance （Raw） in group A were lower than those in group B，while the level of dynamic lung compliance （Cdyn） was higher than that in group B. The levels of oxygenation index （OI），forced vital capacity （FVC） and forced expiratory volume in one second （FEV₁） in group A were higher than those in group B （P<0.05）. The level of interferon-γ （IFN-γ） in group A was higher than that in group B，while the levels of interleukin-4 （IL-4） and interleukin-33 （IL-33） were lower than those in group B （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between group A and group B during treatment （7.41% vs. 7.69%，P>0.05）. Conclusion Methylprednisolone sodium succinate combined with montelukast sodium can effectively control or alleviate asthma，improve airway response，regulate immune balance and promote the recovery of lung function in children with bronchial asthma.

关键词

甲泼尼龙琥珀酸钠 / 孟鲁司特钠 / 支气管哮喘

Key words

methylprednisolone sodium succinate / montelukast sodium / bronchial asthma

支气管哮喘是儿科常见的慢性呼吸系统疾病，近年来的临床数据显示该疾病的发病率呈上升的趋势^［1］，患儿主要表现为喘息、气促、胸闷，有时伴有一定程度的咳嗽等症状，随着病情的发展，部分患儿会出现气流阻塞的情况，严重影响患儿的日常生活和生长发育^［2-3］。目前对于该病的发病机制尚不明确，但认为可能与机体免疫紊乱有关，因此临床治疗主要以缓解患儿的症状为主^［4］。孟鲁司特钠是一种新型、强效的选择性白三烯受体拮抗剂，可抑制由白三烯诱发的支气管收缩，缓解气道炎症反应，并能有效抑制患儿因粉尘、花粉等引起的速发型或迟发型变态炎症反应，有效缓解患儿的哮喘症状，改善其肺功能^［5］。甲泼尼龙琥珀酸钠是一种合成糖皮质激素，具有起效快、代谢无残留等优点，具有高效的非特异抗炎、抗过敏作用^［6］。本研究探索孟鲁司特钠联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗儿童支气管哮喘的疗效。

1 一般资料

回顾性分析106例支气管哮喘患儿的临床资料，将54例用甲泼尼龙琥珀酸钠联合孟鲁司特钠治疗的患儿纳入A组，52例用孟鲁司特钠治疗的患儿纳入B组。A组：男29例，女25例；年龄为6~12岁，平均（7.78±1.87） 岁；病程为2~5年，平均（3.47±0.27） 年；哮喘严重程度，轻度7例，中度26例，重度21例。B组：男28例，女24例；年龄为6~13岁，平均（7.69±1.67） 岁；病程为2~6年，平均（3.49±0.25）年；哮喘严重程度，轻度6例，中度26例，重度20例。2组患儿年龄、性别、病程、哮喘严重程度等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

纳入标准：①符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》^［7］中关于儿童支气管哮喘的诊断标准及分级标准；②患儿年龄<14岁；③入院治疗前未接受完整、系统的抗哮喘药物治疗；④患儿近3个月内未接受免疫调节剂类药物治疗；⑤患儿家长完全知悉此次试验的方案，并签署知情同意书。

排除标准：①合并严重的心脏、肾脏、肝脏等其他器官功能障碍者；②合并先天性疾病及由其他疾病引起的肺炎者等；③先天性肺功能异常者；④合并过敏性鼻炎、鼻窦炎等呼吸系统疾病者；⑤长期口服糖皮质激素或接受免疫抑制剂治疗者；⑥存在用药不耐受或禁忌证者。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患儿均给予常规治疗：间歇性和轻度哮喘患儿给予雾化吸入糖皮质激素鼻喷剂治疗，中度哮喘患儿给予糖皮质激素治疗，且积极抗感染控制哮喘病情。在常规治疗的基础上，B组患儿口服孟鲁司特钠咀嚼片（规格为5 mg，杭州默沙东制药有限公司）5 mg，每日1次，睡前2 h服用。A组在B组治疗的基础上给予甲泼尼龙琥珀酸钠（规格为40 mg，Pfizer Manufacturing Beligium NV）静脉注射，剂量为40 mg·次^-1，每日2次，每次注射时间≥30 min。2组患儿均治疗10 d。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效评价

评价标准^［8］：患儿的临床症状完全缓解，偶发轻度哮喘，无需药物治疗可自行缓解为临床控制；患儿的临床症状显著缓解，但仍需药物治疗为显效；患儿的临床症状有所减轻，需给予药物持续治疗为好转；患儿的临床症状未改善或恶化为无效。总有效率=［（临床控制的例数+显效的例数+有效的例数）/总例数］×100%。

2.2.2 临床症状积分

依据文献方法^［9］对患儿的日间病症积分和夜间病症积分进行评估，治疗前的评估于患儿首次治疗前2 d内进行，治疗后的评估于末次治疗后2 d内进行。日间病症积分标准：患儿无气喘、胸闷等哮喘症状计0分；存在轻微哮喘症状计1分；患儿哮喘症状发作频率高，影响患儿日间活动计2分；哮喘症状持续严重影响患儿日间生活计3分。夜间病症积分标准：无哮喘症状发生计0分；患儿夜间憋醒1次或因哮喘症状导致早醒1次但不影响睡眠计1分；患儿夜间常被憋醒但能继续间断入睡计2分；哮喘症状持续发作导致无法睡眠、失眠、不能平卧休息计3分。

2.2.3 呼吸力学指标

用呼吸力学监测系统（深圳迈瑞医疗国际有限公司）于患儿首次治疗前1 d及末次治疗后1 d检测2组呼吸力学指标，包括气道峰压（peak airway pressure，PIP）、气道阻力（air way resistance，Raw）、动态顺应性（dynamic lung compliance，Cdyn）水平。

2.2.4 肺功能指标

用Easyone肺功能仪于首次治疗前1 d及末次治疗后1 d检测患儿的肺功能变化，包括氧合指数（oxygenation index，OI）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV₁）。

2.2.5 血清炎症指标

抽取患儿空腹肘静脉血5 mL，室温下以3 000 r·min^-1离心15 min，分离血清，-80 ℃保存，用酶联免疫吸附试验测定血清白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白细胞介素-33（interleukin-33，IL-33）及γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）水平，试剂盒购自南京建成生物科技公司。

2.2.6 不良反应

统计2组患儿治疗期间不良反应的发生情况，包括头痛、恶心、呕吐等。

2.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行处理。对于服从正态分布的连续型计量资料以（\overline{x}\pm s）表示，组间比较用t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较用χ² 检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

治疗后，A组的总有效率为94.44%，高于B组的80.77%，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

3.2 临床症状积分的比较

治疗前，2组患儿日间病症积分、夜间病症积分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患儿日间病症积分、夜间病症积分均降低（P<0.05），且A组日间病症积分、夜间病症积分的下降程度更为显著（P<0.05）。见表2。

3.3 呼吸力学指标的比较

治疗前，2组患儿的PIP、Raw、Cdyn比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患儿的PIP、Raw明显降低，Cdyn指数明显升高（P<0.05），且A组患儿的PIP、Raw下降程度更显著，Cdyn指数升高程度更显著（P<0.05）。见表3。

3.4 肺功能指标的比较

治疗前，2组患儿的FVC、FEV₁、OI指数比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患儿的FVC、FEV₁、OI指数均明显升高，（P<0.05），且A组患儿的FVC、FEV₁、OI指数均高于B组（P<0.05）。见表4。

3.5 炎症指标的比较

治疗前，2组IL-4、IL-33、IFN-γ比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组IFN-γ水平均升高，且A组高于B组（P<0.05），IL-4、IL-33水平均降低，且A组低于B组（P<0.05）。见表5。

3.6 不良反应发生情况的比较

治疗期间，A组患儿的不良反应发生率为7.41%，B组患儿的不良反应发生率为7.69%，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

支气管哮喘的具体发病机制尚不明确，研究发现其发病过程大致经历3个阶段，第一阶段为致敏阶段，过敏原刺激引起机体免疫系统被异常激活；第二阶段为慢性过敏性炎症阶段，此阶段炎性因子、免疫因子异常活化，Th1/Th2值降低；第三阶段为慢性炎症引起的气管重塑阶段，也是哮喘气道炎症发展的最后阶段。因此，改善支气管哮喘患儿异常免疫状态，能够有效控制其病情发展^［10］。研究显示，甲泼尼龙琥珀酸钠和孟鲁司特钠均具有一定的免疫抑制作用^［11-12］，本文将2种药物联合使用，探讨其对儿童支气管哮喘的治疗效果及其对患儿肺功能的影响。

本研究结果显示，A组患儿的治疗总有效率为94.44%，高于B组的80.77%，且A组治疗后日间病症积分、夜间病症积分均明显低于B组，这可能与2种药物联合使用能够发挥协同效应，从而缓解患儿的气道痉挛，抑制气道反应有关。本文对2组患儿的呼吸力学进行检测，结果显示A组患儿治疗后的PIP、Raw均显著降低，Cdyn指数明显上升，表明患儿的气道阻塞明显改善，可能是由于孟鲁司特钠作为白三烯受体阻滞剂，能够抑制嗜酸性粒细胞迁移，降低其对气管的浸润，同时抑制炎性因子释放，抑制患儿的气道重塑，从而降低气道反应；而甲泼尼龙琥珀酸钠能通过发挥抗过敏作用，减少致敏刺激，改善患儿机体免疫失衡，与孟鲁司特钠发挥协同效果，最终改善患儿的呼吸力学^［13-14］。赵允等^［15］的研究结果也显示，甲泼尼龙琥珀酸钠与丙种球蛋白联合使用，能够增强对免疫的调节作用，促进患者症状的改善。仅通过哮喘患儿的临床表现不能判断肺功能的变化，因此本文进一步对患儿的肺功能进行检测，结果显示，与B组比较，A组患儿治疗后的FVC、FEV₁、OI指数显著升高，表明联合治疗后患儿的肺功能得到明显改善。

哮喘的发生与Th1/Th2因子的比例失衡相关，正常状态下，Th1与Th2型细胞处于平衡状态，哮喘发生后，机体Th1水平下降，Th2水平升高，Th1/Th2失衡，出现免疫紊乱，大量炎性因子释放，致使支气管黏膜中中性粒细胞、嗜酸性粒细胞聚集，气道反应性增高^［16-17］。IFN-γ和IL-4分别主要由Th1细胞、Th2细胞分泌，是一对相互拮抗的细胞因子^［18］。此外，IL-33也在多种免疫性疾病中发挥着重要作用，能诱导细胞间黏附分子表达，激活白细胞，加重呼吸道炎性症状，还能激活补体系统，诱导氧自由基生成，加重呼吸道上皮细胞凋亡，造成呼吸道上皮黏膜损伤^［19］。本研究中，A组治疗后血清IL-4、IL-33水平低于B组，IFN-γ水平高于B组，可能因为甲泼尼龙琥珀酸钠和孟鲁司特钠均具有一定的抗炎作用，联合使用能更为有效地调节患儿的免疫平衡，抑制免疫因子和炎性因子的异常过量释放，改善患儿的气道反应^［20］。本研究结果显示，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明联合用药并未明显增加不良反应的发生。

综上所述，甲泼尼龙琥珀酸钠联合孟鲁司特钠能通过改善患儿的气道反应、调节免疫平衡，有效控制或缓解患儿的哮喘症状，同时促进肺功能的恢复。

参考文献

[1] 李欣怡，余君，朱蕾.大环内酯类抗生素治疗难治性支气管哮喘患者的疗效及安全性［J］.中华结核和呼吸杂志，2019，42（1）：33-36.

[2] KONG I， ZHAO Y， WANG Y，et al. Efficacy and safety of tratinterol hydrochloride tablets in bronchial asthma：A randomized double-blind and multicenter clinical trial［J］. J Asthma，2019，58（1）：1-13.

[3] RAJHANS P， SAGAR R， PATRA B N，et al. Psychiatric morbidity and behavioral problems in children and adolescents with bronchial asthma［J］. Indian J Pediatr，2021，88（10）：661-664.

[4] 崔玉宝，杨智勇，阿祥仁，等.支气管哮喘外周血生物标志物研究的新进展［J］.中华检验医学杂志，2020，43（5）：540-546.

[5] 谢蔓芳，胡玲，黎小年，等.孟鲁司特钠片联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗学龄期细支气管哮喘儿童的临床研究［J］.中国临床药理学杂志，2020，36（11）：1433-1436.

[6] WANG W， ZUO B， LIU H，et al. Intermittent injection of methylprednisolone sodium succinate in the treatment of cervical spinal cord injury complicated with incomplete paraplegia［J］. Pak J Med Sci，2019，35（1）：141-145.

[7] 中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）［J］.中华儿科杂志，2016，54（3）：167-181.

[8] 莫丽慧，钟丽花.孟鲁司特联合布地奈德治疗支气管哮喘患儿的临床观察［J］.中国药房，2017，28（14）：1981-1984.

[9] 李建生，王至婉.支气管哮喘中医证候诊断标准（2016版）［J］.中医杂志，2016，57（22）：1978-1980.

[10] 周逸珊，李诚，刘晓清，等.玉屏风颗粒联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗支气管哮喘的疗效观察［J］.广东医学，2019，40（24）：3446-3451.

[11] 吴坚，吕世文.孟鲁司特钠辅助治疗小儿支气管哮喘的疗效及对免疫功能和炎症细胞因子水平的影响［J］.重庆医学，2020，49（12）：1979-1983.

[12] JUNIOR J， FRACARO L， REBELATTO C，et al. Recovery of motricity and micturition after transplantation of mesenchymal stem cells in rats subjected to spinal cord injury［J］. Neurosci Lett，2020，734（8）：135134.

[13] 孙晓丽，张湘华，曹晓玮. 孟鲁司特钠片联合布地奈德混悬液治疗支气管哮喘的效果及对患者气道炎症反应的影响［J］.中国医药，2020，15（11）：4-9.

[14] GUMMALLA P， WEAVER D， AHMED Y，et al. Intravenous methylprednisolone versus intravenous methylprednisolone combined with inhaled budesonide in acute severe pediatric asthma［J］. J Asthma，2021，58（11）：1512-1517.

[15] 赵允，马俊岗，赵维彩，等.甲泼尼龙联合丙种球蛋白对手足口病患儿CRP，IL-17，TNF-α水平及免疫功能的影响［J］.实用预防医学，2020，27（4）：503-505.

[16] ELSAID A， SHOAIB R， BADR S S，et al. Polymorphisms of interleukin 4 and interleukin 4 receptor genes and bronchial asthma risk among Egyptian children［J］. Clin Biochem，2021，93（1）：66-72.

[17] 周拓，许东风，徐慧，等.黄芪注射液辅助治疗支气管哮喘急性发作及对相关因素的作用［J］.西北药学杂志，2020，35（3）：435-439.

[18] 蓝英，康钰，骆书芬.支气管哮喘患儿外周血单核细胞miR-138，RUNX3表达及与Th1/Th2平衡的关系［J］.临床肺科杂志，2019，24（12）：2192-2197.

[19] MAGAT J M， THOMAS J L， DUMOUCHEL J P，et al.Endogenous IL-33 and its autoamplification of IL-33/ST2 pathway play an important role in asthma［J］. J Immunol，2020，204（6）：1592-1597.

[20] XU Z， MENG L， XIE Y，et al. lncRNA PCGEM1 strengthens anti-inflammatory and lung protective effects of montelukast sodium in children with cough-variant asthma［J］. Braz J Med Biol Res，2020，53（7）：e9271.

基金资助

河南省医学科技攻关计划项目(2018020638)