安罗替尼联合特瑞普利单抗二线治疗晚期食管鳞癌的疗效

Observation of the efficacy of anlotinib combined with toripalimab in the treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma

摘要

目的 观察安罗替尼联合特瑞普利单抗二线治疗晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性。 方法 回顾性收集一线治疗失败后接受安罗替尼联合特瑞普利单抗治疗的晚期食管鳞癌患者35例，观察无进展生存期、疾病缓解率、疾病控制率和不良反应，并观察疗效相关指标。 结果 ①35例患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为34.28%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为71.43%，中位无进展生存期（middle progress-free survival，mPFS）为4.2个月。②单因素分析结果显示，手术史、肝转移、粒淋比（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）值、ECOG（eastern cooperative oncology group）评分、CD4⁺/CD8⁺值是影响PFS的相关因素；多因素Cox回归分析结果显示，肝转移、ECOG评分、NLR是影响PFS的独立危险因素。③血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）降低人群的ORR高于LDH升高人群。④不良反应以1~2级为主，未出现治疗相关性死亡。 结论 安罗替尼联合特瑞普利单抗在晚期食管鳞癌二线治疗中显示出较好的疗效且安全性较好，基线肝转移、ECOG评分以及NLR值可能是疗效的预测指标。

Abstract

Objective To observe the efficacy and safety of anlotinib combined with toripalimab in the second-line treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma. Methods A retrospective analysis was conducted on 35 patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma who received combined treatment of anlotinib and toripalimab following the failure of first-line therapy. The study observed the progression-free survival，disease response rate，disease control rate，adverse reactions，and further explore the efficacy-related indicators. Results ①The objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR） of the 35 patients were 34.28% and 71.43% respectively. The median progression-free survival （mPFS） was 4.2 months. ②The results of univariate analysis showed that surgical history，liver metastasis，neutrophil to lymphocyte ratio，NLR，eastern cooperative oncology group （ECOG） score and CD4⁺/CD8⁺ were the related factors affecting PFS. Multivariate Cox regression analysis showed that liver metastasis，ECOG score and NLR were independent risk factors for PFS. ③The ORR of the population with reduced serum LDH was higher than that of the population with elevated LDH. ④Adverse effects were mainly grade 1—2，and there was no treatment-related death. Conclusion Anlotinib combined with toripalimab has shown good efficacy and safety in second-line treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma. Liver metastasis，ECOG score and NLR may be predictors of efficacy.

Graphical abstract

关键词

特瑞普利单抗 / 安罗替尼 / 晚期食管癌 / 疗效预测因素

Key words

toripalimab / alotinib / advanced esophageal cancer / predictors of clinical efficacy

食管癌是临床常见的恶性肿瘤之一，数据显示，食管癌的发病率和死亡率在我国分别居第6位和第4位^［1］，而且病理类型多以食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）为主，占95%以上^［2］。早期食管癌无特异性症状，多数患者发现时已为晚期^［3］，对于不可切除、局部进展期或转移性食管癌的治疗方案有限且治疗后易复发，一线治疗失败后，二线治疗为单药或双药化疗，预后通常较差，5年生存率低于5%^［4］。近年来，针对免疫检查点抑制剂及小分子靶向药物的研究不断进展，为晚期食管鳞癌患者的治疗带来了希望。本研究探索安罗替尼联合特瑞普利单抗二线治疗晚期食管鳞癌患者的安全性和有效性。

1 一般资料

收集洛阳市中心医院收治的一线治疗失败的晚期转移性食管癌患者35例。用药方案为安罗替尼（10/12 mg，口服，d1~14，每21天）联合特瑞普利单抗（3 mg·kg^-1，静脉滴注，d1，每21天）治疗，收集患者临床相关资料，包括患者的基本信息、肿瘤位置、临床分期、ECOG评分、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、淋巴细胞亚群数据、既往是否行手术治疗、放疗和转移部位。

纳入标准：①经病理学和影像学确诊为晚期转移性晚期食管鳞癌；②至少有1个可评估的靶病灶；③一线标准化疗失败；④年龄≥18岁，性别不限；⑤ECOG评分为0~2分，且主要器官功能良好。

排除标准：①不能接受随访者；②曾使用过抗血管生成药物或免疫检查点抑制剂药物者；③有影响安罗替尼使用的因素，如存在不能吞咽或其他严重影响药物摄入和吸收等情况者；④入组前3个月内出现临床显著咯血（日咯血量>50 mL）者，或消化道出血、出血性胃溃疡、大便隐血≥++者；⑤有严重心脑血管疾病者；⑥有中枢神经系统转移者；⑦有药物不能控制的严重高血压者；⑧有食管气管瘘或胃肠道穿孔病史者；⑨用药前2周应用过糖皮质激素或其他免疫抑制剂类药物者。

2 方法

2.1 随访

采用电话或门诊随访，随访日期截至2021年12月。随访收集患者无进展生存期（progress-free survival，PFS）。PFS定义为开始接受治疗到疾病进展或死亡的时间。

2.2 疗效及不良反应评估

根据RECIST 1.1标准，将近期疗效分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）和进展（progressive disease，PD），以CR+PR计算总有效率（objective response rate，ORR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（disease control rate，DCR）。以CTCAE 4.0标准评估不良反应。

2.3 观察终点

主要观察终点为ORR、PFS，次要观察终点为疗效相关因素及安全性。

2.4 统计学方法

使用SPSS 25.0软件对数据进行处理。用Kaplan-Meier法计算PFS，并进行单因素分析，生存曲线用Log-Rank进行检验，在单因素分析基础上进行多因素Cox回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 一般资料

共收集35例患者，男22例，女13例，平均年龄为（61.11±7.57）岁，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为4.2个月（HR=0.427，95%CI：3.363~5.037）；既往有手术史、肝转移、NLR、ECOG评分、CD4⁺/CD8⁺值是影响PFS的相关因素（P<0.05），见表1；多因素Cox回归分析结果显示，肝转移、ECOG评分、NLR是影响PFS的独立危险因素，见图1、图2。

3.2 多因素分析

在单因素分析结果的基础上进行多因素Cox回归分析（α_纳入=0.05，β_排除=0.10）。结果显示，患者有肝转移（HR=3.642，95%CI：1.389~9.548）、ECOG评分1分、NLR>3.64是影响PFS的独立危险因素。见表2。

3.3 近期疗效

35例接受安罗替尼联合特瑞普利单抗二线治疗晚期食管鳞癌患者的ORR为34.28%，DCR为71.43%，其中CR为0（0例），PR为34.28%（12例），SD为37.14%（13例），PD为28.57%（10例）。

3.4 LDH与ORR的关系

收集基线血清LDH数据与接受1周期治疗后数据对比，结果显示血清LDH降低人群的ORR高于LDH升高人群。见表3。

3.5 不良反应

患者的不良反应以1~2级为主，经药物对症治疗后缓解。最常见的3~4级不良事件为高血压和白细胞减少。未出现治疗相关性死亡。见表4。

4 讨论

近年来，针对晚期食管癌治疗的研究取得了一定进展，但中晚期食管癌患者的5年生存率仍然很低，目前化疗在姑息性治疗中应用广泛，但其客观缓解率仅为20%~40%，中位生存期为8~10个月^［5-6］，且不良反应发生率较高，部分患者因不能耐受不良反应而拒绝继续化疗，因此亟待探索既能改善食管癌患者预后且不良反应相对较小的治疗方式。近年来，免疫治疗和靶向治疗的出现为晚期食管癌的治疗带来了新的希望。

特瑞普利单抗^［7］是一种抗PD-1受体的全人源单克隆抗体，可通过封闭T淋巴细胞的PD-1，阻断其与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫逃逸，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤作用而杀伤肿瘤细胞。安罗替尼^［8］是一种新型高选择性口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），主要通过抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）2/3、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1-4、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）α/β、c-Kit等多个靶点，发挥抗血管生成及广谱抗肿瘤的作用。临床前和临床研究表明，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）与抗血管生成治疗相辅相成，一方面，抗血管生成通过增加抗/促肿瘤免疫细胞的比例，降低多个免疫检查点的表达来阻断抑制性免疫信号；另一方面，ICIs治疗可以恢复免疫支持的微环境，促进血管正常化，从而有利于药物的传递，降低ICIs的用药剂量，降低不良事件的发生风险^［9］。

本研究结果显示，35例患者的ORR为34.28%，DCR为71.43%，其中CR为0（0例），PR为34.28%（12例），SD为37.14%（13例），PD为28.57%（10例）。不良反应方面，最常见的不良事件为食欲下降（85.71%）、贫血（82.86%）、白细胞减少（80.0%）、乏力（71.43%），3~4级不良事件中发生率最高的是白细胞减少和高血压。多项临床研究表明^［10-12］，单药PD-1抑制剂治疗食管癌的ORR为16.7%~20.2%，mPFS为1.9~3.4个月，中位总生存期为8.2~10.9个月；ORR及mPFS均低于本研究，由此可见，PD-1抑制剂联合小分子靶向药物的治疗效果优于单独使用PD-1抑制剂。另一项纳入46例患者的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期食管鳞癌二线治疗的Ⅱ期单臂临床研究结果^［13］显示，ORR为33.3%，DCR为93.3%，大多数患者出现不同程度的肿瘤退缩，与本研究相比，ORR相似，DCR明显高于本研究，可能与本研究纳入的部分患者肿瘤负荷大、肿瘤细胞侵袭及转移范围较广有关。不良反应方面，双药联合并未增加不良事件的发生率，且未出现预料之外的不良事件，表明双药联合使用安全性较好。

多因素回归分析结果显示，肝转移、ECOG评分为1分、NLR>3.64是影响PFS的独立危险因素。有研究表明，肝转移瘤能降低远处抗肿瘤免疫以及抗PD-1免疫治疗的全身反应，能促进远期肿瘤抗原特异性免疫抑制，能促进远期肿瘤抗原特异性免疫抑制，而不受肿瘤负荷的影响，在肝转移小鼠模型中，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lynphocytes，TILs）的表型发生改变，这些原因都会导致临床上系统性抗PD-1治疗的疗效降低^［14］，本研究从临床层面验证了该基础研究的结果。晚期食管癌患者的治疗效果与自身耐受性密切相关，高ECOG评分已被证实是影响癌症治疗疗效和预后的独立危险因素，高ECOG评分患者的健康状况较差，对治疗的耐受性欠佳^［15］。有研究证明，ECOG评分是影响晚期食管鳞癌患者PFS和OS的独立危险因素，ECOG评分为0~1分的患者PFS和OS明显长于评分为2分的患者^［16］。本研究结果表明，ECOG评分为0~1分患者的mPFS优于2分的患者，考虑ECOG评分越高，患者一般情况越差，肿瘤负荷越高，治疗耐受性较差且疾病进展较快。癌症相关的炎性反应已经成为恶性肿瘤的新标志^［17］，而以NLR作为炎性反应的标志物有方便实用、重复性好的优势，且NLR已被证实可用于评价多种肿瘤的预后^［18］。一项关于NLR与PD-1抑制剂治疗食管癌的研究结果显示，低NLR患者的PFS显著长于高NLR患者，且NLR降低>50%患者的PFS显著优于NLR无变化患者和NLR增加>50%的患者^［19］，与本研究结果一致。另外，本研究结果显示，治疗后血清乳酸脱氢酶（LDH）降低患者的ORR明显高于LDH升高的患者，有研究表明，正常情况下，人体LDH水平较低，而在肿瘤等病理状态下，细胞发生代谢紊乱，LDH释放入血，血清中其含量大幅增加，理论上LDH可反映肿瘤负荷的大小^［20］，因此考虑肿瘤负荷较大，患者一般情况差导致ORR降低，但数据未经过统计学检验，需要进一步探讨。

综上所述，PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合小分子靶向药物安罗替尼在晚期食管鳞癌二线治疗中具有较好的疗效，主要的不良反应是食欲下降、贫血、白细胞减少、乏力等，但不良反应整体可控，既往有肝转移、ECOG评分为2分及NLR>3.64是疗效的预测指标，值得进行大样本研究进一步探究。

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基金资助

河南医学科技攻关计划项目(2018020908)