达格列净联合美托洛尔治疗慢性心力衰竭伴2型糖尿病的效果

Effect of dapagliflozin combined with metoprolol in the treatment of chronic heart failure with type 2 diabetes mellitus

摘要

目的 探讨达格列净联合美托洛尔治疗慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）伴2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的临床治疗效果。 方法 将收治的120例CHF伴T2DM患者用随机数字表法分为对照组（二甲双胍联合美托洛尔）和观察组（达格列净联合美托洛尔），每组60例。比较2组治疗前后的血流动力学、心功能、心肌损伤情况及血糖水平。 结果 治疗3个月后，观察组肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）、肺动脉平均压（mean pulmonary artery pressure，PAMP）、右心房压（right atrial pressure，RAP）及体循环血管阻力（systemic vascular resistance，SVR）低于对照组（P<0.05），心排血量（cardiac output，CO）、心脏指数（cardiac index，CI）高于对照组（P<0.05）；观察组左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LEVDD）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）低于对照组（P<0.05），左心室每搏量（left ventricular stroke volume，LVSV）、6分钟步行距离高于对照组（P<0.05）；观察组乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）和心肌肌钙蛋白Ⅰ（cardiac troponin Ⅰ，cTnⅠ）低于对照组（P<0.05）；空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）与糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平低于对照组（P<0.05）。 结论 达格列净联合美托洛尔治疗CHF伴T2DM，可以改善患者的血流动力学指标、心功能，减轻心肌损伤，能更好地控制血糖水平，值得临床推广。

Abstract

Objective To explore the clinical therapeutic effect of dapagliflozin combined with metoprolol in treating chronic heart failure （CHF） with type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Methods A total of 120 patients with CHF and T2DM were divided into 2 groups according to random number table method，including control group （60 cases，metformin combined with metoprolol） and observation group （60 cases，dapagliflozin combined with metoprolol）. The hemodynamics，cardiac function，myocardial injury and blood glucose were compared between the 2 groups before and after treatment. Results After 3 months of treatment，the pulmonary artery wedge pressure （PAWP），pulmonary artery mean pressure （PAMP），right atrial pressure （RAP） and systemic vascular resistance （SVR） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05），while the cardiac output （CO） and cardiac index （CI） were higher than those in the control group （P<0.05）. The left ventricular end-diastolic diameter （LEVDD） and left ventricular end-systolic diameter （LVESD） in the observation group were lower （P<0.05） while the left ventricular stroke volume （LVSV） and 6-minute walking distance were higher or longer （P<0.05） compared with the control group. The levels of lactate dehydrogenase （LDH），creatine kinase isoenzyme （CK-MB） and cardiac troponin Ⅰ （cTnⅠ） were lower in the observation group than those in the control group （P<0.05）. The levels of fasting plasma glucose （FPG） and glycosylated hemoglobin （HbA1c） were lower compared with those in the control group （P<0.05）. Conclusion The combination of dapagliflozin combined with metoprolol in the treatment of CHF with T2DM can improve hemodynamic indicators and cardiac function，relieve myocardial injury，and help patients better control blood glucose.

关键词

达格列净 / 美托洛尔 / 二甲双胍 / 慢性心力衰竭 / 2型糖尿病 / 血流动力学

Key words

dapagliflozin / metoprolol / metformin / chronic heart failure / type 2 diabetes mellitus / hemodynamics

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由于心脏结构和（或）功能异常导致的一种综合征^［1］。有研究发现，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）与心力衰竭（chronic heart failure，AHF）发病呈正相关，T2DM是AHF的独立致病因素之一，可以促进AHF患者的病情发展，而AHF又是导致T2DM患者死亡的主要原因^［2-3］。对T2DM患者应用降糖药时，应关注降糖药是否对其心、脑血管有保护作用。达格列净在平稳降血糖的同时可改善AHF症状^［4］。本研究探究达格列净联合美托洛尔治疗AHF伴T2DM的临床治疗效果。

1 一般资料

选择120例CHF伴T2DM患者作为研究对象，用随机数字表法分为对照组（n=60，二甲双胍联合美托洛尔）和观察组（n=60例，达格列净联合美托洛尔）。

纳入标准：①符合CHF伴T2DM诊断标准^［5］，且为初次确诊；②心功能分级依据纽约心脏病协会（NYHA）制订的标准^［6］，患者新功能分级为Ⅱ~Ⅲ级；③50岁≤年龄≤75岁；④对本次使用的药物无过敏现象；⑤确诊后患者遵医嘱复诊与治疗。

排除标准：①研究过程中患者配合度低；②患者有精神方面的疾病，沟通异常；③CHF伴1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）；④糖尿病酮症酸中毒^［7］。

终止标准：研究过程中患者病情加重。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组口服二甲双胍［规格为0.5 g（以盐酸二甲双胍计），浙江苏可安药业有限公司］，每次0.5 g，每日2次，随餐服用；酒石酸美托洛尔片（规格为25 mg，阿斯利康），每次12.5 mg，每日2次，餐前服用。观察组在对照组治疗的基础上，口服达格列净［规格为5 mg（以C₂₁H₂₅ClO₆计），山东鲁抗医药股份有限公司］，每次5 mg，每日1次，餐前服用。2组均连续治疗3个月。

2.2 观察指标

2.2.1 血流动力学指标

治疗前与治疗后3个月用TH-5500全数字化彩超仪（北京天惠华数字技术有限公司）检测肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）、心排血量（cardiac output，CO）、心脏指数（cardiac index，CI）、肺动脉平均压（mean pulmonary artery pressure，PAMP）、右心房压（right atrial pressure，RAP）及体循环血管阻力（systemic vascular resistance，SVR）。

2.2.2 心功能指标

治疗前与治疗3个月后，用TH-5500全数字化彩超仪检测左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LEVDD）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室每搏量（left ventricular stroke volume，LVSV）及6分钟步行距离^［8］。

2.2.3 心肌损伤指标

治疗前与治疗后3个月，分别抽取患者静脉血约4 mL，分离血清，用酶联免疫吸附试验（ELISA）^［9］（检测所用试剂盒购自江西特康科技有限公司）分别测定乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）及心肌肌钙蛋白Ⅰ（cardiac troponin Ⅰ，cTnⅠ）水平。

2.2.4 空腹血糖与糖化血红蛋白

治疗前、治疗3个月后，分别抽取患者早晨空腹状态下的上臂静脉血约4 mL，测定空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平。FPG用VGM15血糖仪（杭州微策生物技术股份有限公司）检测，HbA1c用HB-1000糖化血红蛋白分析仪（武汉明德生物科技股份有限公司）检测。

2.3 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行处理。计数资料用“例（%）”表示，2组间比较用χ² 检验；当计量资料满足正态要求时，用（\overline{x}\pm s）表示，2组间比较用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 一般资料的比较

2组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1，具有可比性。

3.2 血流动力学指标的比较

治疗前2组患者的PAWP、CO、CI、PAMP、RAP及SVR比较，差异无统计学差异（P>0.05）。治疗3个月后，观察组的PAWP、PAMP、RAP及SVR均低于对照组（P<0.05），CO、CI均高于对照组（P<0.05）。见表2。

3.3 心功能指标的比较

治疗前，2组LEVDD、LVESD、LVSV及6分钟步行距离比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后，观察组的LEVDD、LVESD均低于对照组（P<0.05），LVSV、6分钟步行距离均高于对照组（P<0.05）。见表3。

3.4 心肌损伤指标的比较

治疗前，2组LDH、CK-MB及cTnⅠ比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后，LDH、CK-MB及cTnⅠ水平均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.5 FPG、HbA1c水平的比较

治疗前，2组FPG、HbA1c水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后，观察组的FPG、HbA1c水平均低于对照组（P<0.05）。见表5。

4 讨论

达格列净是一种新型降糖药，为钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i），可抑制SGLT-2i，减少肾近曲小管对Na⁺、葡萄糖的重吸收，肾糖阈值下降，使从肾小管排泄的葡萄糖增加，从而发挥降低血糖的作用^［10］。美托洛尔是选择性β₁肾上腺素受体阻滞剂，能够阻滞交感神经兴奋电位传导，具有保护心肌细胞的作用，在稳定机体血流动力学与改善心功能等方面也具有重要的意义^［11-12］。

本研究结果显示，观察组治疗3个月后PAWP、CO、CI、PAMP、RAP及SVR水平均优于对照组，表明观察组血流动力学指标优于对照组。分析原因可能为：达格列净为SGLT-2i，具有调节血脂的作用，能有效减轻体质量并降低内脏器官中脂肪的含量，降低血液中三酰甘油的水平，提高低密度脂蛋白胆固醇的水平，还能提高高密度脂蛋白胆固水平，但未增加动脉粥样硬化风险，有助于降低血脂在机体动脉内的沉积，减缓动脉粥样硬化进程，从而改善血管内皮功能，促进血流动力学的改善^［13］。美托洛尔是β-受体阻滞剂，能选择性阻滞β₁交感神经兴奋电位的传导，减缓心率，降低心输出量，减少心肌耗氧量，稳定心力衰竭患者的血流动力学。故二者联合使用可以起到相加作用，改善患者的血流动力学。张贺^［14］研究发现，达格列净可以改善T2DM患者心脏血流动力学，与本研究的结果一致。

本研究结果表明，观察组LEVDD、LVESD、LVSV及6分钟步行距离水平优于对照组，表明观察组的心功能优于对照组。与刘珊珊等^［15］的研究结果一致。分析原因可能为达格列净为SGLT-2i，SGLT-2i可减少肾近曲小管对Na⁺的重吸收，并可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）系统排Na⁺利尿，发挥降低血压的作用，减轻心脏运行做功负荷；美托洛尔能减缓心率，降低心肌耗氧量，二者共同作用，保护患者的心功能^［16］。

本研究结果表明，观察组血清中LDH、CK-MB及cTnⅠ水平低于对照组，表明观察组心肌损伤轻于对照组。分析原因可能为达格列净为SGLT-2i，可抑制RAAS系统，降低其氧化应激反应对心肌细胞的损伤程度，减轻心肌炎症^［17］；而美托洛尔是β-受体阻滞剂，可选择性阻滞β₁交感神经兴奋电位的传导，改善患者心肌细胞的收缩功能，起到保护心肌细胞的作用。这与黄春燕^［18］的研究结果一致。

本研究结果显示，观察组治疗3个月后的FPG、HbA1c水平低于对照组，表明观察组血糖控制优于对照组。分析原因可能为：T2DM患者糖代谢紊乱，葡萄糖不能被机体有效利用，多余的葡萄糖会在肾近曲小管端以主动转运的形式被重新吸收进入血液，主动转运过程需要依赖载体钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2），而达格列净为SGLT-2i，不同于其他降糖药物主要依靠β细胞功能和（或）增加机体对胰岛素敏感性，达格列净直接抑制SGLT-2，阻断肾近曲小管端对Na⁺、葡萄糖的重吸收，使机体对葡萄糖的重吸收量大幅度减少，排泄量增加，从而使机体血糖水平降低^［19］。这与黄莉娜等^［20］的研究结果一致。

综上所述，达格列净联合美托洛尔治疗CHF伴T2DM，可以改善患者的血流动力、心功能，减轻心肌损伤，有效地控制血糖水平。但本研究也存在局限性，如CHF伴T2DM患者选样仅为在我院治疗的初次确诊的患者，取样范围小，样本数量有限，研究时间仅为3个月，因此本研究的结果还需要多病种、多中心、大样本，延长随访时间等进一步深入探讨。

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基金资助

南通市科技计划项目(MSZ21039)