华法林联合阿托伐他汀对心房颤动患者脑血栓的预防作用

Prevention effect of warfarin combined with atorvastatin on cerebral thrombosis in patients with atrial fibrillation

摘要

目的 探讨华法林联合阿托伐他汀对心房颤动（atrial fibrillation，AF）患者脑血栓的预防作用。 方法 选取90例AF患者，根据华法林抗凝治疗强度分为低强度组（n=45）及标准强度组（n=45），2组均予以阿托伐他汀治疗，低强度组开始予以华法林1.25 mg，国际标准化比值（standard international normalized ratio，INR）达标范围为1.5~2.1；标准强度组开始予以华法林2.5 mg，INR达标范围为2.2~2.7。所有患者均随访1年，比较2组治疗前后的凝血功能指标、临床复合终点事件、安全终点事件、INR及华法林维持剂量。 结果 治疗后，2组纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）和凝血酶原时间（prothrombin time,PT）均高（长）于治疗前（P<0.05），但2组比较差异无统计学意义（P>0.05）；2组临床复合终点事件发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；低强度组牙龈出血、皮肤黏膜出血发生率分别为4.44%、8.89%，均低于标准强度组（17.78%、24.44%），P<0.05；低强度组INR及华法林维持剂量均低于标准强度组（P<0.05）。 结论 不同强度华法林联合阿托伐他汀在AF患者抗凝治疗中的疗效相当，2种方法有相似的临床复合终点事件发生率，但低强度华法林联合阿托伐他汀治疗有利于预防出血。

Abstract

Objective To explore the prevention effect of warfarin combined with atorvastatin on cerebral thrombosis in patients with atrial fibrillation （AF）. Methods According to different intensity of warfarin， 90 patients with AF were divided into low-intensity group （n=45） and standard intensity group （n=45）， both groups were treated with atorvastain， and the low-intensity group was initially treated with warfarin 1.25 mg， the standard international normalized ratio （INR） range was 1.5-2.1. The standard-intensity group began to receive 2.5 mg of warfarin， with an INR compliance range of 2.2-2.7. All patients were followed up for 1 year. The coagulation function indexes， clinical composite endpoint events， safety endpoint events， INR and maintenance dose of warfarin were compared between the 2 groups before and after treatment. Results After treatment， the fibrinogen （FIB）， activated partial thromboplastin time （APTT） and prothrombin time （PT） in both groups were higher （longer） than before tretment （P<0.05）， but there was no significant difference between the 2 groups （P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of clinical composite endpoint events between the 2 groups （P>0.05）. The incidence rates of gingival bleeding and skin mucosa bleeding in low-intensity group were 4.44% and 8.89%， lower than those in standard-intensity group （17.78%， 24.44%， P<0.05）. The INR and maintenance dose of warfarin in low-intensity group were lower than those in standard-intensity group （P<0.05）. Conclusion Different intensity of warfarin combined with atorvastatin for anticoagulant therapy has similar curative effect in AF patients. The 2 methods have similar clinical composite endpoint time incidence rates. However， low-intensity warfarin combined with atorvastatin is beneficial to prevent bleeding.

关键词

华法林 / 阿托伐他汀 / 心房颤动 / 抗凝强度 / 脑血栓

Key words

warfarin / atorvastatin / atrial fibrillation / anticoagulant intensity / cerebral thrombosis

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是以心房电生理节律紊乱为主要表现的慢性进展性心血管疾病，发病率随年龄增加而不断升高，具有较高的致残率及致死率^［1］。AF易在左心房心耳处形成血栓，血栓脱落后随血流流动造成动脉及静脉阻塞，形成栓塞^［2］。临床治疗AF以抗凝治疗为主，辅以降脂等基础治疗^［3］。华法林是目前AF抗凝治疗的主要药物，对血栓栓塞具有良好的预防作用，能有效减少全因死亡^［4］。有报道显示，抗凝过度会导致出血风险增加^［5］。基于此，本研究探讨不同强度华法林联合阿托伐他汀用于AF对脑血栓的预防作用，为临床治疗提供参考。

1 一般资料

选取郑州人民医院90例AF患者。

纳入标准：①符合《内科学》^［6］中AF的诊断标准，经心电图确诊；②近期未接受其他相关治疗；③患者签署知情同意书；④无抗凝治疗禁忌证；⑤精神及认知功能正常。

排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②临床及随访资料不全者；③预期生存周期低于1年者；④对华法林、阿托伐他汀不耐受者；⑤恶性肿瘤，中、重度高血压者；⑥肾、肝等重要脏器严重损伤者；⑦消化性溃疡、出血性疾病和凝血功能障碍者。

将90例AF患者根据华法林抗凝治疗强度分为低强度组（n=45）及标准强度组（n=45）。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2 方法

2.1 治疗方案

2组均口服阿托伐他汀（北京嘉林药业股份有限公司，规格为20 mg·片^-1），每次20 mg，每日1次。低强度组：口服华法林（齐鲁制药集团有限公司，规格为2.5 mg·片^-1），起始剂量为1.25 mg，每日1次，服药后4 d检测国际标准化比值（standard international normalized ratio，INR）（达标范围为1.5~2.1），根据INR调整剂量，若INR>2.1，则减少华法林剂量0.625 mg；若INR<1.5，则增加华法林剂量0.625 mg，以此类推，直至INR达标，当INR长期稳定后应用该剂量，并1个月检测1次INR。标准强度组：口服华法林，起始剂量为2.5 mg，每日1次，服药后4 d检测INR（达标范围为2.2~2.7），药物剂量调整原则及INR检测频率与低强度组相同。

2.2 观察指标

①凝血功能：于治疗前、治疗后1年清晨采集2组患者空腹静脉血3 mL，用全自动凝血分析仪检测纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）和凝血酶原时间（prothrombin time，PT）。②临床复合终点事件：随访1年，统计2组脑栓塞、肺栓塞、外周血管栓塞、心源性栓塞、无症状脑卒中和缺血性脑卒中等临床复合终点事件的发生情况。③安全终点事件：随访1年，统计2组牙龈出血、肾出血、皮肤黏膜出血、脑出血和胃出血等安全终点事件的发生情况。④INR及华法林维持剂量：随访1年，统计2组INR及华法林的维持剂量。

2.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行数据分析。计量资料用（\overline{x}±s）表示，行t检验；计数资料用“例（%）”表示，行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组凝血功能指标的比较

治疗前，2组FIB、APTT、PT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组FIB、APTT、PT均高（长）于治疗前（P<0.05），但2组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3.2 2组临床复合终点事件的比较

2组临床复合终点事件发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3.3 2组安全终点事件的比较

低强度组牙龈出血、皮肤黏膜出血的发生率分别为4.44%、8.89%，分别低于标准强度组的17.78%、24.44%，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3.4 2组INR及华法林维持剂量的比较

低强度组INR及华法林维持剂量均低于标准强度组，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

4 讨论

AF不仅会引起血栓栓塞疾病，还会加重心功能恶化，是患者致残及致死的原因之一^［7］。抗凝结合降脂治疗是治疗AF的方案之一。阿托伐他汀是临床常用的降脂药物，由于半衰期长、代谢好等特点而用于临床，具有良好的调脂、抗炎、抗心律失常等功效^［8］。阿托伐他汀可以通过选择性、竞争性抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶影响羟甲戊酸代谢，能抑制斑块形成、降低血栓发生风险^［9］。华法林作为常用抗凝药，口服经消化道吸收后能长时间维持药效，多用于防治血栓栓塞性疾病^［10］。临床研究发现，华法林具有量效关系，且饮食、环境及遗传等因素均会影响量效比^［11］。现阶段临床采用华法林治疗时，需通过检测INR评估有效性及安全性^［12］。因此，临床需及时检测INR，以调整华法林治疗剂量。

本研究结果显示，2组治疗后FIB、APTT、PT均高（长）于治疗前，但组间比较差异无统计学意义，表明不同强度华法林联合阿托伐他汀在AF患者抗凝治疗中的疗效相当。华法林属于双香豆素衍生物，是由消旋异构体S及R型异构体组成的混合物，影响抗凝蛋白调节素S及C的羧化过程，使其无法起到羧化作用，从而发挥抗凝功效^［13］。此外，华法林与维生素K具有高度的竞争关系，可以抑制维生素K及其环氧化物转化，导致依赖维生素K的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ）由于缺乏维生素K而无法被激活，仅能停在前体阶段，进而发挥抗凝作用，抑制血栓形成^［14］。临床研究发现，华法林在抑制血液凝固过程中可降低血栓形成风险、抑制病情进展，从而避免心血管事件发生^［15］。本研究发现，2组临床复合终点事件发生率比较差异无统计学意义，与雷娇等^［16］的研究结果一致，表明不同强度华法林联合阿托伐他汀均能有效预防AF患者血栓形成。

既往研究结果显示，AF患者接受华法林抗凝治疗后易增加消化道出血、腹膜性血肿和其他类型出血事件的发生风险^［17］。有报道显示，低剂量华法林治疗的安全性良好，患者出血倾向较低^［18］。本研究对比2组安全终点事件发现，低强度组牙龈出血、皮肤黏膜出血发生率均低于标准强度组，表明低强度华法林联合阿托伐他汀治疗有利于预防出血，与上述研究结果一致。这可能是因为华法林具有良好的药物动力学，体内作用时间较长，而牙龈及皮肤黏膜相对脆弱，更易受华法林影响从而发生出血^［19］。不同于标准强度华法林治疗，低强度华法林治疗的剂量更小，有利于减少肝脏合成维生素Ｋ，从而影响凝血因子功能，最终降低牙龈及皮肤黏膜出血的风险^［20］。本研究还发现，低强度组INR及华法林维持剂量均低于标准强度组，表明低强度华法林联合阿托伐他汀治疗的安全性较高。

综上所述，不同强度华法林联合阿托伐他汀在AF患者抗凝治疗中的疗效相当，两者均有相似的临床复合终点事件发生率，但低强度华法林联合阿托伐他汀治疗有利于预防出血，安全性较高。本研究纳入病例样本较少，且均来自同一中心，后续需扩大样本量进行多中心的研究，以验证本研究的结果。

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基金资助

河南省医学科技攻关计划项目(LHGJ 20200394)