文拉法辛联合氟西汀对伴焦虑症状重度抑郁症患者的效果

Efficacy of venlafaxine and fluoxetine in patients with major depressive disorder and anxiety symptoms

摘要

目的 探讨文拉法辛联合氟西汀对伴焦虑症状重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）患者躯体症状、睡眠质量及血清5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、皮质醇（cortisol，Cor）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平的影响。 方法 将收治的149例MDD伴焦虑症状患者用数字表法随机分为对照组（74例）和研究组（75例）。对照组给予氟西汀治疗，研究组在对照组治疗的基础上给予文拉法辛治疗。比较2组治疗8周后的临床疗效、焦虑、抑郁、躯体症状、睡眠质量和血清5-HT、Cor和BDNF水平以及安全性。 结果 治疗8周后，研究组的治疗有效率（97.33%）显著高于对照组（87.84%），P<0.05；研究组汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分均显著低于对照组（P<0.01）；研究组躯体症状群量表（questionnaire-15，PHQ-15）、临床总体印象量表（clinical global impression-severity of illness，CGI-S）和匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分均显著低于对照组（P<0.01）；研究组5-HT、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）均显著高于对照组（P<0.01）；研究组Cor显著低于对照组，BDNF显著高于对照组（P<0.01）；2组各类不良反应发生率比较差异无统计学意义。 结论 文拉法辛联合氟西汀治疗伴焦虑症状MDD患者疗效显著，能有效改善患者的焦虑、抑郁症状，躯体症状和睡眠质量；提高血清5-HT和BDNF水平，调节神经递质；抑制Cor的过多分泌，实现对神经细胞功能的有效改善。

Abstract

Objective To investigate the effects of venlafaxine and fluoxetine on somatic symptoms， sleep quality， serum 5-hydroxytryptamine （5-HT）， cortisol （Cor） and brain-derived neurotrophic factor （BDNF） levels in patients with major depressive disorder （MDD） and anxiety symptoms. Methods A total of 149 patients with MDD and anxiety symptoms who were admitted to the hospital were divided into control group （74 cases） and study group （75 cases） according to random number table method. The control group was treated with fluoxetine， while the study group was treated with venlafaxine combined with fluoxetine. The clinical effect after 8 weeks of treatment， anxiety， depression，somatic symptoms， sleep quality， serum 5-HT， Cor and BDNF levels， and safety were compared between the groups. Results After 8 weeks of treatment，the treatment response rate in the study group was 97.33%， significantly higher than 87.84% in the control group （P<0.05）. The Hamilton anxiety scale （HAMA） scores， Hamilton depression scale （HAMD） scores， patient health questionnaire-15 （PHQ-15） scores， clinical global impression-severity of illness （CGI-S） scores and Pittsburgh sleep quality index （PSQI） scores of the study group were significantly lower than those of the control group （P<0.01）. The levels of 5-HT， norepinephrine （NE） and BDNF in the study group were significantly higher than those in the control group （P<0.01）， while the level of Cor was significantly lower than that in the control group （P<0.01）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Venlafaxine combined with fluoxetine is effective in the treatment of patients with MDD and anxiety symptoms. The combined treatment can effectively improve the patients’ anxiety symptoms， depression symptoms， somatic symptoms and sleep quality， improve serum 5-HT and BDNF levels， regulate neurotransmitters， inhibit the excessive secretion of cortisol， and effectively improve nerve cells.

关键词

文拉法辛 / 氟西汀 / 重度抑郁症 / 躯体症状 / 睡眠质量 / 5-羟色胺 / 皮质醇 / 脑源性神经营养因子

Key words

venlafaxine / fluoxetine / major depressive disorder / somatic symptom / sleep quality / 5-hydroxytryptamine / cortisol / brain-derived neurotrophic factor

重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）患者以精神难以集中、情绪悲观低落、易疲劳、存在睡眠障碍等为主要临床表现^［1］，MDD虽常表现为心境障碍，但患者情绪主述并不突出，甚至对抑郁症状作出否认，而更关注疼痛、睡眠障碍等躯体症状，数据显示66%~93%的抑郁症患者伴有躯体症状^［2-3］。而在抑郁症患者中，40%~60%伴有焦虑症状^［4］。伴焦虑症状MDD较非焦虑型MDD治疗难度更大，李仙等^［5］的报道中有提及，汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety rating scale，HAMA）≥14分患者治疗后2、4、8、12周时的有效率均显著低于HAMA<14分的患者，复发率则显著高于HAMA<14分的患者。氟西汀对5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）重吸收有选择性抑制作用，是具有一定疗效的抗抑郁药^［6］。文拉法辛是对去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、5-HT再摄取有双通道作用的抗抑郁药，在既往研究中表现出比氟西汀更优的治疗效果^［7］。本研究观察文拉法辛联合氟西汀对伴焦虑症状MDD患者的疗效，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取海南省安宁医院精神科收治的MDD患者为研究对象。按纳入标准及排除标准最终入组149例，将其用数字表法随机分为对照组（n=74）和研究组（n=75）。对照组：男31例，女43例，年龄为40~62岁，平均（51.39±5.44） 岁；病程为1.5~6.5 年，平均（4.09±1.22） 年；受教育年限为9~19 年，平均（14.17±2.52） 年。研究组：男33例，女42例，年龄为41~63 岁，平均（52.66±5.37） 岁；病程为1.7~6.5 年，平均（4.13±1.18） 年；受教育年限为9~21年，平均（14.98±2.76） 年。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审查通过。

纳入标准：符合MDD的国际诊断标准及中国诊断标准^［8-9］；HAMA^［10］评分>14分；患者抑郁症状已持续1个月以上；近1个月内未接受本研究药物治疗；患者及其家属均对治疗方法知情并签署同意书。

排除标准：患者近2个月内使用过其他精神药物治疗；对按医嘱服药缺乏依从性；存在急性自杀风险；有酒精成瘾史、精神药物滥用史；有严重躯体疾病；对本研究使用的药物过敏。

1.2 治疗方法

对照组患者每日口服20 mg氟西汀（山西仟源医药集团股份有限公司，规格为20 mg·粒^-1），可根据治疗效果逐渐增大剂量，日剂量最多不超过60 mg。研究组患者在对照组治疗的基础上每日口服75 mg文拉法辛（成都康弘药业集团股份有限公司，规格为25 mg·粒^-1），可根据治疗效果逐渐增大剂量，日剂量最多不超过225 mg。2组均连续治疗8周。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效

用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）评分减分率判定2组患者治疗8周后的临床疗效。其中，HAMD减分率>90%为临床治愈；60%<HAMD减分率≤90%为临床显效；30%<HAMD减分率≤60%为临床有效；HAMD减分率<30%为临床无效^［11］。

1.3.2 焦虑、抑郁症状

用HAMA评分和HAMD评分对2组患者治疗前、治疗8周后的焦虑、抑郁症状进行评估。其中，HAMA量表包括14个项目，总分为56分，评分>14分表示患者存在焦虑症状，评分越高表示症状越严重；HAMD量表包括24个项目，总分为50分，评分>24分表示患者处于严重抑郁，评分越高表示症状越严重。

1.3.3 躯体症状及疾病严重程度

用躯体症状群量表（patient health questionnaire-15，PHQ-15）^［12］和临床总体印象量表（clinical global impression-severity，CGI-S）^［13］对2组患者治疗前、治疗8周后的躯体症状、疾病严重程度进行评估。其中，PHQ-15量表包括15个项目，总分为30分，评分≥15分表示患者躯体症状为重度，评分越高表示症状越严重；CGI-S分值为0~7分，评分≥7分表示患者为重度精神病，评分越低表示疾病程度越轻。

1.3.4 睡眠质量比较

用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）^［14］对2组患者治疗前、治疗2周后、治疗4周后、治疗8周后的睡眠质量进行评估。PSQI量表包括7个项目，总分为21分，评分>7分表示患者存在睡眠障碍，评分越低表示睡眠质量越好。

1.3.5 5-HT、NE水平

晨取患者空腹静脉血3 mL，离心取上清，采用酶联免疫吸附试验测定2组患者治疗前、治疗8周后的血清5-HT、NE水平。

1.3.6 皮质醇（cortisol，Cor）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）水平

晨取患者空腹静脉血3 mL，离心取上清，采用酶联免疫吸附试验测定2组患者治疗前、治疗8周后的Cor、BDNF水平。

1.3.7 安全性比较

观察并记录2组患者治疗期间不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件分析数据。计量资料如患者一般资料、HAMA评分、HAMD评分等，采用t检验，用（\overline{x}\pm s）表示；计数资料如临床疗效、不良反应发生情况等，采用χ²检验，用“例（%）”表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

治疗8周后，研究组的有效率（97.33%）高于对照组（87.84%），P<0.05。见表1。

2.2 焦虑、抑郁症状的比较

治疗前，2组HAMA、HAMD评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗8周后，2组HAMA、HAMD评分均较治疗前明显降低，且研究组显著低于对照组（P<0.01）。见表2。

2.3 躯体症状、疾病程度的比较

治疗前，2组PHQ-15、CGI-S评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗8周后，2组PHQ-15、CGI-S评分均较治疗前明显降低，且研究组显著低于对照组（P<0.01）。见表3。

2.4 睡眠质量的比较

治疗前，2组PSQI评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗2、4、8周后，2组PSQI评分均较治疗前明显降低，且治疗4、8周后，研究组的PSQI评分均显著低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 5-HT、NE水平的比较

治疗前，2组5-HT、NE水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗8周后，2组5-HT、NE均较治疗前明显升高，且研究组的5-HT、NE水平均显著高于对照组（P<0.01）。见表5。

2.6 Cor、BDNF水平的比较

治疗前，2组Cor、BDNF水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗8周后，2组Cor均较治疗前明显降低，2组BDNF均较治疗前明显升高，且研究组的Cor水平显著低于对照组，BDNF显著高于对照组（P<0.01）。见表6。

2.7 2组不良反应的比较

治疗期间，2组均出现了恶心、口干、头痛、头晕、腹泻和手抖等不良反应，但2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

3 讨论

关于MDD的发病机制，目前尚未有明确结论，但神经生化方面的研究证实，NE、5-HT均与其发病有关^［15］。因此，近年来应用较多的新型抗抑郁药多为能对NE、5-HT有再摄取作用的抑制剂，如氟西汀和文拉法辛。但有研究结果显示^［16］，经抗抑郁药物治疗1个疗程后，虽有40%的MDD患者能实现临床痊愈，但仍有30%的患者并不能获得理想的治疗效果，这与MDD易复发、患者依从性差、患者多主诉于躯体症状而非心境障碍有关^［17］。躯体症状往往与检查结果不对称，或通过实验室检测难以发现其相应器官病理基础的证据。躯体症状不仅多见于抑郁症患者人群，且躯体症状的高主诉也易导致抑郁症患者的漏诊、误诊，进而导致抑郁症患者慢性疼痛、睡眠障碍等方面的躯体症状不能得到恰当的临床干预，也造成患者抑郁程度的加重，从而在总体上增加患者的疾病负担^［18］。因此，对抑郁症患者躯体症状的严重程度进行监测，对其症状转归、健康结局尤为必要。

在筛查并评估患者躯体症状程度方面，PHQ-15量表是一个经多个国家推荐且广泛适用的良好工具。CGI-S量表则能对疾病严重程度作总体评估。本研究结果显示，治疗8周后，2组的PHQ-15、CGI-S、PSQI评分均较治疗前明显降低，且研究组的PHQ-15、CGI-S、PSQI评分均显著低于对照组，表明文拉法辛联合氟西汀能显著改善MDD患者的躯体症状，有效缓解其病症严重程度，改善其睡眠质量。抗抑郁药能有效减轻患者心理、生理上的应激反应，从而实现对患者睡眠质量的改善^［19］。此外，文拉法辛这类能发挥双通道作用的抗抑郁药，通过对大脑脊髓中5-HT、NE再摄取的增强机制，提高其浓度，减少疼痛信号上传，从而起到镇痛效果、缓解MDD患者的躯体症状^［20］。而氟西汀仅对5-HT重吸收为选择性抑制，因此在改善疼痛等躯体症状的效果不及文拉法辛。研究结果显示，研究组治疗8周后的血清5-HT、NE水平均显著高于对照组，表明文拉法辛对5-HT、NE的重吸收有双重抑制作用，较单一使用氟西汀的效果更好。

近年来有报道指出^［21］，Cor日间节律紊乱，是抑郁患者产生躯体化症状的影响因素。一项针对产后抑郁患者的研究^［22］表明，机体Cor水平会随着抑郁症的发生呈显著上升趋势。当神经营养因子BDNF在机体内呈较高水平时，提示神经细胞修复、生存能力得到增强，神经及突触可塑性出现显著增加^［23］。此外，BDNF对5-HT的生长、分化也有维持和促进作用^［24］。研究结果显示，治疗8周后，研究组的Cor显著低于对照组，BDNF显著高于对照组，表明文拉法辛联合氟西汀可有效抑制MDD患者Cor的过多分泌，增加神经营养因子水平，实现其对神经细胞功能的有效改善。

另有研究指出^［25］，患者抑郁、焦虑症状的严重程度与BDNF水平呈负相关。BDNF水平下降会造成机体海马体、杏仁核萎缩，导致抑郁症状加重，也致使患者在食欲和睡眠上出现障碍。本研究结果显示，治疗8周后，2组HAMA、HAMD评分均较治疗前明显降低，且研究组显著低于对照组；研究组治疗有效率显著高于对照组，表明文拉法辛联合氟西汀对伴焦虑症状MDD患者疗效显著，对患者的焦虑、抑郁症状有明显改善作用。此外，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明文拉法辛联合氟西汀安全性高，依从性较好。

综上所述，文拉法辛联合氟西汀治疗伴焦虑症状MDD患者疗效显著，能有效改善患者的焦虑、抑郁症状，躯体症状和睡眠质量；提高血清5-HT水平，调节神经递质；抑制Cor的过多分泌，提高BDNF水平，实现对神经细胞功能的有效改善，且安全性良好，值得临床推广应用。

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基金资助

海南省卫生健康行业科研项目(21A200382)