沙库巴曲缬沙坦联合螺内酯等对老年射血分数降低的心力衰竭患者心功能的影响

Effects of sacubitril-valsartan combined with spironolactone on cardiac function in elderly patients with mental failure and decreased ejection fraction

摘要

目的 探讨沙库巴曲缬沙坦联合螺内酯、酒石酸美托洛尔治疗老年射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的疗效及对患者心功能及血清N末端脑钠肽前体（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平的影响。 方法 选取收治的120例老年HFrEF患者作为研究对象，用随机数字表法分为对照组（60例）和观察组（60例）。2组均给予常规治疗，对照组给予螺内酯片联合酒石酸美托洛尔片，观察组在对照组治疗的基础上给予沙库巴曲缬沙坦钠片。2组均持续治疗2个月。比较治疗2个月后的临床疗效，治疗前、治疗2个月后的6 min步行试验距离（6-minute walk test，6MWT）、尿量、心肌评估参数、NT-proBNP、醛固酮和血肌酐水平，治疗期间的再入院率及不良反应。 结果 治疗2个月后，观察组的总有效率（91.67%）高于对照组（76.67%），P<0.05。与治疗前比较，2组6MWT、尿量、左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）、每分钟心排血量（cardiac output，CO）和心排血指数（cardiac output index，CI）均升高，且观察组高于对照组；2组的心率（heart rate，HR）、血清NT-proBNP和醛固酮水平均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。治疗期间，观察组的再入院率（13.33%）低于对照组（30.00%），P<0.05；观察组不良反应发生率（13.33%）与对照组（15.00%）比较差异无统计学意义。 结论 沙库巴曲缬沙坦联合螺内酯、酒石酸美托洛尔能有效改善老年HFrEF患者心功能及血清NT-proBNP水平，提高患者6MWT，降低患者的再入院率，安全性良好。

Abstract

Objective To investigate the efficacy of sacubitril-valsartan combined with spironolactone and metoprolol tartrate in the treatment of elderly patients with mental failure and decreased ejection fraction （HFrEF）， and its effects on cardiac function and the level of serum N-terminal pro brain natriuretic peptide （NT proBNP）. Methods A total of 120 elderly patients with HFrEF were selected as the research subjects， and divided into control group （60 cases） and observation group （60 cases） by random number table method. The both groups were given routine treatment. The control group was given Spironolactone Tablets combined with Metoprolol Tartrate Tablets， and the observation group was given Sacubitril Valsartan Sodium Tablets on the basis of the control group， treated continuously for 2 months. The clinical efficacy of the 2 groups after 2 months of treatment， the 6-minute walking test distance （6MWT）， urine volume， myocardial evaluation parameters， and the levels of serum NT-proBNP， aldosterone， serum creatinine before and after 2 months of treatment， readmission rates and adverse reactions during the treatment between the 2 groups were compared. Results After 2 months of treatment， the total effective rate in the observation group （91.67%） was higher than in the control group （76.67%）， P<0.05. Compared with before treatment， the 6MWT， urine volume， left ventricular ejection fraction （LVEF）， cardiac output per minute （CO） and cardiac output index （CI） in the 2 groups all increased， and the observation group was higher than the control group； the heart rate （HR）， the levels of serum NT-proBNP and aldosterone in both groups decreased， and the observation group was lower than the control group （P<0.05）. During the treatment period， the readmission rate in the observation group （13.33%） was lower than the control group （30.00%）， P<0.05.There was no significant difference between the observation group （13.33%） and the control group （15.00%） in the incidence of adverse reactions. Conclusion Sacubitril-valsartan combined with spironolactone and metoprolol tartrate could effectively improve the cardiac function and the level of serum NT-proBNP in elderly patients with HFrEF，increased the patient’s 6MWT， and reduced the patient’s readmission rate with good safety.

关键词

沙库巴曲缬沙坦 / 螺内酯 / 心力衰竭 / 射血分数 / 心功能

Key words

sacubitril-valsartan / spironolactone / heart failure / ejection fraction / cardiac function

心力衰竭是较为常见的心血管疾病，其中射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）是指左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）未达40%的心力衰竭，HFrEF患者心肌收缩功能会受到一定影响^［1］。临床上常采用利尿药及血管舒张药对老年HFrEF患者进行治疗。利尿药螺内酯可通过与醛固酮受体结合达到利尿的目的，进一步减轻心脏负荷；血管舒张药酒石酸美托洛尔可减慢心率、增强心肌代谢等，二者联用常用于治疗老年HFrEF^［2-3］。沙库巴曲缬沙坦是一种新型的抗心力衰竭药物，为缬沙坦及沙库巴曲的复合制剂，可发挥降低心脏负压、改善心室重构功能的作用^［4-5］。本研究选取120例老年HFrEF患者进行随机对照研究，旨在进一步探究沙库巴曲缬沙坦联合螺内酯、酒石酸美托洛尔对老年HFrEF的临床疗效。

1 资料

1.1 一般资料

选取120例老年HFrEF患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组（60例）和观察组（60例）。对照组：男37例，女23例；年龄为61~72岁，平均（66.54±2.43） 岁；病程为2~9年，平均（5.63±2.65） 年；心功能分级^［6］，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级分别为15、29、16例。观察组：男39例，女21例；年龄为60~72岁，平均（66.48±2.40） 岁；病程为2~10年，平均（5.65±2.68） 年；心功能分级，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级分别为14、31、15例。2组性别、年龄、病程、心功能分级等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究试验设计经我院医学研究伦理委员会审核并批准，纳入对象均对本研究知情同意。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》^［7］中关于心力衰竭相关诊断标准者；LVEF<40%者；年龄为60~80岁；无精神系统疾病，能够积极配合治疗者等。

排除标准：伴有心脏瓣膜病变、起搏器植入后相关性心力衰竭、心律失常等；伴有自身免疫系统疾病或凝血功能异常者；合并恶性肿瘤疾病者；同时参与其他试验研究者等。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均给予以常规治疗，包括吸氧、利尿等治疗。对照组给予螺内酯片（上海金不换兰考制药有限公司，规格为20 mg），口服，每次40 mg，每日1次；联合酒石酸美托洛尔片（江苏美通制药有限公司，规格为25 mg），每次50~100 mg，每日2次。观察组在对照组治疗的基础上给予沙库巴曲缬沙坦钠片（Novartis Pharma Schweiz AG，规格为100 mg），每次50~200 mg，每日2次。2组均持续治疗2个月。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效

治疗2个月后，参照《临床疾病诊断及疗效判定标准》^［8］评估2组临床疗效，其中心功能为Ⅰ级，且乏力、胸闷和呼吸困难等症状基本消失为显效；心功能有所改善但未达Ⅰ级，且症状明显改善为有效；未达上述标准者为无效。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 6 min步行试验距离（6-minute walk test，6MWT）、尿量和再入院率

于治疗前、治疗2个月后，记录2组患者6MWT，并用带刻度的容器收集24 h的尿液；治疗期间，统计2组患者的再入院率。

2.2.3 心肌评估参数

于治疗前、治疗2个月后，采用12导联动态心电图（H-Seribe ⅡHOTLETER，美国Mortara公司）对患者进行检查，监测2组心率（heart rate，HR）、LVEF、每分钟心排血量（cardiac output，CO）和心排血指数（cardiac output index，CI）。

2.2.4 血清N末端脑钠肽前体（N-terminal proBNP precursor，NT-proBNP）、醛固酮和血肌酐水平

于治疗前、治疗2个月后，抽取2组患者空腹静脉血3 mL，以3 500 r·min^-1离心10 min，用EC9430全自动生化分析仪（广州埃克森生物科技有限公司）检测2组血清NT-proBNP、醛固酮及血肌酐水平。

2.2.5 不良反应

治疗期间，观察并记录2组患者发生高钾血症、头晕、肠道不适和水肿等不良反应的情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件分析数据，P<0.05表示差异有统计学意义。计数资料用“例（%）”表示，组间比较予以χ²检验；计量资料用（\overline{x}\pm s）表示，组内比较予以配对t检验，组间比较予以独立样本t检验。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

治疗2个月后，观察组的总有效率为91.67%，高于对照组的76.67%（P<0.05）。见表1。

3.2 6MWT、尿量和再入院率的比较

与治疗前比较，治疗2个月后，2组6MWT、尿量均升高，且观察组高于对照组（P<0.05）；治疗期间，观察组的再入院率为13.33%，低于对照组的30.00%（P<0.05）。见表2。

3.3 心肌评估参数的比较

与治疗前比较，治疗2个月后，2组HR均降低，且观察组低于对照组；2组LVEF、CO、CI均升高，且观察组高于对照组（P<0.05）。见表3。

3.4 血清NT-proBNP、醛固酮、血肌酐水平的比较

与治疗前比较，治疗2个月后，2组血清NT-proBNP、醛固酮水平均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.5 不良反应的比较

治疗期间，观察组不良反应发生率为13.33%，对照组为15.00%，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

4 讨论

HFrEF在老年心力衰竭中较为常见，其预后比LVEF正常的心力衰竭患者差，且治疗难度较大^［9-10］。临床上常用螺内酯联合美托洛尔治疗HFrEF，其中螺内酯是一种结构与醛固醇相似的甾体化合物，具有阻止心脏纤维化的作用，进而可缓解心力衰竭症状，但其利尿作用较弱，减轻心脏负荷的效果较差^［11］。酒石酸美托洛尔能扩张外周血管，进而减轻心脏负荷，但其可能会导致HR减慢，引起严重心动过缓^［12］。

沙库巴曲缬沙坦中的缬沙坦钠能对血管紧张素受体产生抑制作用，进一步使血管舒张，进而提高CO、CI水平；而沙库巴曲是一种脑啡肽酶抑制剂，通过对脑啡肽酶产生抑制作用，使脑啡肽的降解受到限制，进一步达到排钠利尿的目的，从而降低老年HFrEF患者心脏前负荷，改善心肌功能及HR，提高6MWT、尿量及LVEF水平，进而提高治疗效果，有助于降低患者的再入院率^［13-14］。本研究结果显示，治疗2个月后，观察组总有效率、6MWT、尿量、LVEF、CO及CI均高于对照组，HR低于对照组，治疗期间，观察组再入院率低于对照组，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，进一步提示了沙库巴曲缬沙坦联合螺内酯、酒石酸美托洛尔有利于改善老年HFrEF患者的心功能，提高患者6MWT，进而降低患者的再入院率，提高临床疗效，且安全性良好，与既往研究结果^［15］基本相符。

醛固酮是老年HFrEF患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统中重要的因子，其水平升高，会导致患者发生心肌纤维化、CO增高等现象^［16］。而NT-proBNP是临床常用的心力衰竭标志物，其水平越高，心力衰竭程度越严重^［17］。本研究结果发现，治疗2个月后，观察组血清NT-proBNP、醛固酮水平均低于对照组，表明沙库巴曲缬沙坦有助于改善老年HFrEF患者的心功能，缓解心力衰竭症状。分析其原因可能为，沙库巴曲缬沙坦同时具备缬沙坦钠及沙库巴曲的作用，一方面可显著舒张血管，另一方面可促尿钠排泄，能有效减轻老年HFrEF患者心脏负荷，促进患者心功能的改善，进而降低患者血清NT-proBNP、醛固酮水平^［18-20］。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合螺内酯、酒石酸美托洛尔能有效改善老年HFrEF患者心功能及血清NT-proBNP水平，提高患者6MWT，降低患者再入院率，具有较高的临床疗效，且安全性良好。

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基金资助

邢台市重点研发计划项目(2020ZC339)