不同剂量异烟肼抗结核化疗方案对药物敏感复治肺结核的疗效

Efficacy of anti-tuberculosis regimens with different doses of isoniazid on drug-sensitive retreatment of pulmonary tuberculosis

摘要

目的 探讨药物敏感复治肺结核患者应用不同剂量异烟肼抗结核化疗方案治疗的效果及安全性。 方法 选取收治的对药物敏感的复治肺结核患者97例，按照随机抽样的方式将其分为标准组（n=48）和高剂量组（n=49），标准组依据国家统一的常规剂量（异烟肼0.3 g·d^-1）给药，高剂量组根据患者体质量决定用药量，≥70 kg者异烟肼剂量为0.5 g·d^-1，<70 kg者为0.4 g·d^-1，疗程为8个月。比较2组患者治疗结束后X线摄影显示肺部病灶吸收情况的变化；痰菌阴转情况；血清细胞因子水平变化［白细胞介素-18（interleukin-18， IL-18）、γ干扰素（interferon-γ， IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素-10（interleukin-10， IL-10）］、生活质量［肺癌生活质量评估量表（functional assessment of cancer therapy-lung， FACT-L）］评分以及不良反应情况。 结果 高剂量组病灶吸收率为87.76%，明显高于标准组的70.83%（P<0.05）；治疗第1个月和第2个月，2组患者痰液转阴率比较差异无统计学意义，治疗第4个月和第8个月高剂量组患者痰菌转阴率显著高于标准组（P<0.05）；治疗8个月后，2组患者血清IL-18、IFN-γ、TNF-α及IL-10水平均显著低于治疗前，且高剂量组显著低于标准组（P<0.05）；2组患者FACT-L评分均显著高于治疗前，且高剂量组高于标准组（P<0.05）；高剂量组不良发应发生率（18.37%）与标准组（16.67%）比较差异无统计学意义。 结论 对药物敏感复治肺结核采用高剂量异烟肼治疗疗效较好，能有效增强患者肺部病灶吸收，加快空洞闭合，痰液尽早恢复阴性，血清中的炎症因子水平降低，从而提高生活质量，且无明显不良反应。

Abstract

Objective To explore the therapeutic effect and safety of anti-tuberculosis chemotherapy regimens with different doses of isoniazid on drug-sensitive patients with retreatment of pulmonary tuberculosis. Methods 97 drug-sensitive patients with retreatment of pulmonary tuberculosis treated in the hospital were selected and divided into standard group （n=48） and high-dose group （n=49） by the random sampling method. The standard group adopted the unified conventional dose （0.3 g·d^-1 of isoniazid） implemented in China， and the high-dose group adopted isoniazid dose determined by the patient’ s weight （0.5 g·d^-1 for≥70 kg， 0.4 g·d^-1 for <70 kg）. The both groups were treated for 8 months. The changes of pulmonary lesion absorption shown by X-ray photography after the end of treatment， sputum negative conversion， changes of serum cytokines ［interleukin-18 （IL-18）， interferon-γ （IFN-γ），tumor necrosis factor-α （TNF-α），and interleukin-10 （IL-10）］，quality of life ［Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung （FACT-L）］ and adverse reactions were compared between the 2 groups. Results The lesion absorption rate was 87.76% in high-dose group， which was significantly higher than 70.83% in standard group （P<0.05）.In the 1st month and 2nd month of treatment，there was no significant difference in the sputum negative conversion rate between the 2 groups. In the 4th month and 8th month of treatment， the sputum negative conversion rate in high-dose group was significantly higher than that in standard group （P<0.05）. After 8 months of treatment， the serum levels of IL-18， IFN-γ， TNF-α and IL-10 in the 2 groups were significantly lower than those before treatment， and the levels were significantly lower in high-dose group than those in standard group （P<0.05）.The FACT-L scores in the 2 groups were significantly higher than those before treatment， and the scores in high-dose group were higher than those in standard group （P<0.05）. The incidence rate of adverse reactions was 18.37% in high-dose group， which was not significantly different from 16.67% in standard group. Conclusion High-dose isoniazid has a good effect in the treatment of drug-sensitive patients with retreatment of pulmonary tuberculosis.It can effectively enhance the absorption of pulmonary lesions， accelerate the closure of cavity， recover negative sputum as soon as possible， reduce the inflammatory factors in serum， and improve the quality of life， and it has no obvious side effects.

关键词

异烟肼 / 不同剂量 / 复治肺结核患者 / 安全性

Key words

isoniazid / different doses / patients with retreatment of pulmonary tuberculosis / safety

复治肺结核是指超过1个月既往不规律治疗、初始治疗失败或复发的肺结核。复治肺结核患者耐药情况及治疗结果差异大，异烟肼对肺结核分枝杆菌和巨噬细胞的杀灭效果明显，尤其针对一线抗结核药品［异烟肼（isoniazid， H）、利福平（rifampin， R）、乙胺丁醇（ethambutol， E）及链霉素（streptomycin， S）］均敏感的人群具有良好的控制效果^［1］。相关研究表明^［2］，对产生耐药性的患者常采取更换药物或加大药物剂量2种方式治疗。因此，根据《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）中所列的异烟肼大剂量标准，制订了最佳的治疗方案，以达到最大限度地控制复治肺结核的目的^［3］。

1 一般资料

选取我院收治的对药物敏感的复治肺结核患者97例。

纳入标准：因肺结核疾病住院2次或以上；痰涂片和痰菌培养均为阳性；药敏试验显示对H、R、E和S敏感；除患有肺结核疾病外，无其他感染性疾病或其他重大疾病；自愿参与本研究且签署知情同意书。

排除标准^［4］：肺结核初始治疗患者；痰菌或痰涂片检查结果显示为多重感染；耐多药肺结核或广谱耐药肺结核；存在对抗结核药物过敏或强耐药性。

采取简单随机抽样的方式将97例患者分为标准组 （n=48）和高剂量组 （n=49），2组患者一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

2 方法

2.1 治疗方法

标准组采取我国统一实行的常规治疗方案^［5］，按照3H-R-E-Z-S/6-9H-R-E（Z，pyrazinamide，吡嗪酰胺）方案进行治疗，静脉注射异烟肼，0.3 g∙d^-1，治疗8个月，仔细观察患者的病情变化及肝功能、肾功能等脏器功能异常情况。

高剂量组在常规治疗的基础上实施高剂量异烟肼协助治疗。高剂量异烟肼实际用药剂量根据患者的体质量确定，<70 kg者异烟肼剂量为0.4 g·d^-1，≥70 kg者异烟肼剂量为0.5 g·d^-1，疗程为8个月，患者定期复查，检查身体机能是否正常。

2.2 观察指标

①肺部病灶吸收情况的变化^［6］：治疗8个月后通过胸部CT查看病灶吸收情况。分级标准：吸收病灶≥原病灶的1/2为显著吸收；原病灶的1/3≤吸收病灶<原病灶的1/2为有效吸收；吸收病灶<原病灶的1/3或病灶无明显变化为不变；原病灶范围扩大，无任何改善情况为恶化。病灶吸收率=［（显著吸收例数+有效吸收例数）/总例数］×100%。②痰菌阴转情况：转阴标准，痰菌涂片连续2个月没有复阳现象或者痰菌培养为阴性。③血清细胞因子水平变化：于治疗前和治疗结束后取患者清晨空腹状态下外周静脉血，采用酶联免疫吸附试验测定患者血液中的白细胞介素-18（interleukin-18， IL-18）、γ干扰素（interferon-γ， IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）及白细胞介素-10（interleukin-10， IL-10）水平。④生活质量：采用肺癌生活质量评估量表^［7］（quality of life ［functional assessment of cancer therapy-lung， FACT-L）评分评估患者的生活质量，量表包括5个维度，每个维度20分，共计100分，分数越高表示患者的生活质量越好。⑤不良反应情况：包括腹泻、呕吐、兴奋、肝功能异常及血小板减少5个方面。

2.3 统计学方法

使用SPSS 24.0统计学软件处理数据。采用（\overline{x}±s）表示计量资料，组内采用配对t检验，组间用独立样本t检验。用“例（%）”表示计数资料，用χ²检验或连续矫正χ²检验，等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组患者肺部病灶吸收情况的比较

胸部X线复查结果显示，高剂量组病灶吸收率（87.76%）显著高于标准组（70.83%）（P<0.05）。见表2。

3.2 2组患者痰液转阴情况的比较

治疗第1个月和第2个月后，2组患者痰液转阴率比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗第4个月和第8个月后，高剂量组患者痰液转阴率显著高于标准组（P<0.05）。见表3。

3.3 2组血清细胞因子水平的比较

治疗后，2组患者血清IL-18、IFN-γ、TNF-α、IL-10水平均显著低于治疗前（P<0.05），且高剂量组显著低于常规组（P<0.05）。见表4。

3.4 2组生活质量评分的比较

治疗后，2组患者生活质量评分均显著高于治疗前（P<0.05），且高剂量组显著高于标准组（P<0.05）。见表5。

3.5 2组患者不良反应发生率的比较

高剂量组不良发应发生率为18.37%，标准组为16.67%，2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

肺结核是一种慢性病，一旦患病，结核病灶就会不断地侵染正常细胞^［8］。初始治疗失败、痰菌又转为阳性等情况均称为复治肺结核，临床多采用异烟肼方案治疗^［9］。有研究发现^［10］，用高剂量异烟肼治疗的患者比用常规剂量治疗的患者6个月痰菌转阴率高2.38倍，且治疗1年后胸部CT显示病灶吸收情况的改善更为明显。最近一项临床研究发现^［11］，高剂量异烟肼对inhA基因突变的耐药菌株的杀菌作用与常规剂量的杀菌作用相似，但仍需大量试验来确定高剂量异烟肼的安全性与时效性。

本研究结果显示，高剂量组病灶吸收率（87.76%）显著高于标准组（70.83%）；治疗第4个月和第8个月后高剂量组患者转阴率明显高于标准组（P<0.05）；治疗后，2组患者FACT-L评分均明显高于治疗前，且高剂量组高于标准组（P<0.05）。结果表明，对药物敏感复治肺结核患者，高剂量异烟肼抗结核化疗方案疗效显著，能有效缓解肺部病灶恶化程度、修复空洞，加快痰液转阴率，提高患者的生活质量。有研究表明^［12］，异烟肼在患者体内会氧化为异烟酸，形成烟酰胺腺核苷酸（β-nicotinamide mononucleotide，NAD）的同系物，通过干扰病菌酶的活性，使之失去递氢作用，从而抑制结核菌的生长。而高剂量的异烟肼增加了病灶周围的药物浓度，药物浓度峰值稳定性强，使病灶中的结核分枝杆菌逐渐被消灭，为正常细胞生长创造有利条件^［13］，随后通过自身免疫功能和修复功能，病灶逐渐吸收、空洞闭合，从而缓解肺结核病变程度，因此，本研究高剂量组整体效果更佳，与李明武等^［14］的研究结果相似。

炎症反应与肺结核发生、发展密切相关，研究显示，肺结核患者受分枝杆菌侵袭，可导致肺部受损，机体为有效清除结核菌，会激活体内免疫炎症反应，进而增加体内IL-18、IFN-γ、TNF-α及IL-10的表达水平^［15-16］。本研究中，治疗前患者血清IL-18、IFN-γ、TNF-α及IL-10均呈高表达状态，与文献研究结论一致，而经治疗后，高剂量组各水平明显低于标准组，表明高剂量异烟肼抗结核化疗方案对患者体内炎症指标改善效果更佳。分析可知：异烟肼可阻碍结核分枝杆菌细胞壁的合成，使细菌失去抗酸性而死亡，同时在高剂量异烟肼作用下，杀菌效果增强，快速降低了体内炎症因子，促进肺部恢复正常功能，加快了康复速度^［17-18］。

本研究高剂量组患者不良反应发生率为18.37%，标准组为16.67%，2组比较差异无统计学意义。对比其他研究^［19］，本研究中不良发应发生率较高，可能是因为加大异烟肼剂量后，患者血液药物浓度增加，增大了各器官的负荷，使患者出现了一些不良的身体反应，因为样本数量小，观察时间短，造成患者不良反应发生率较高^［20］。但临床发现^［21］，停用高剂量异烟肼后不良发应均能自行恢复，不会对患者造成持续性伤害。

综上所述，高剂量异烟肼治疗复治肺结核患者具有良好疗效，能有效缓解肺部病灶恶化程度、修复空洞，加快痰液转阴率，提高患者的生活质量，降低炎症反应，值得临床应用。

参考文献

[1] 姚叶萍，关玉娟.2017—2020年广州市增城区肺结核病流行特征分析［J］.中国感染与化疗杂志，2022，22（3）：260-264.

[2] 赵敏，黄世明，杨国华，等.2HREZS/6HRE化疗方案对复治肺结核的疗效研究［J］.重庆医学，2020，49（2）：244-247.

[3] 张丹，王璞.单耐异烟肼结核病的诊治进展［J］.山东医药，2020，60（3）：102-104.

[4] 中华医学会放射学分会传染病放射学组，中国医师协会放射医师分会感染影像专业委员会，中国研究型医院学会感染与炎症放射专业委员会，等.肺结核影像诊断标准［J］.新发传染病电子杂志，2021，6（1）：1-6.

[5] 首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所中国防痨协会《中国防痨杂志》编辑委员会.复治肺结核病诊断和治疗专家共识［J］.中国防痨杂志，2021，43（12）：1226-1238.

[6] 古丽巴哈尔·阿不拉合买提，玛依拉·卡德尔，卡力曼·阿不都热合曼，等.支气管镜介入治疗肺结核合并支气管结核老年患者的病灶吸收率和安全性［J］.中国内镜杂志，2021，27（9）：69-74.

[7] 张静宜，张晓月，彭媛，等.生存质量评价量表在肺癌脑转移患者临床应用中的现状和研究进展［J］.中华内科杂志，2022，61（2）：234-238.

[8] 孙杰，李根，张友桂，等.重症肺炎合并肺结核患者的病原菌分布及耐药性分析［J］.西北药学杂志，2021，36（3）：494-498.

[9] 代晓琦，李仁忠，阮云洲，等.异烟肼对利福平单耐/多耐药肺结核患者治疗效果的分析［J］.中国防痨杂志，2018，40（6）：564-569.

[10] 滕田璐，黄海荣，初乃惠.高剂量异烟肼治疗结核病的研究进展［J］.中华结核和呼吸杂志，2021，44（4）：383-386.

[11] 袁媛，马嘉烨，刘旭晖，等.高剂量异烟肼，利福喷丁在健康汉族人群中的药代动力学及安全性研究［J］.中国防痨杂志，2021，43（12）：1314-1321.

[12] 张亮，林霏申，侯文洁，等.HPLC法测定血浆中异烟肼和乙酰异烟肼的质量浓度及异烟肼在老年患者体内的药代动力学研究［J］.西北药学杂志，2015，30（4）：390-393.

[13] 何翼君，辛赫男，曹雪芳，等.中老年结核潜伏感染人群预防性治疗不良反应及转归情况分析［J］.中华医学杂志，2022，102（28）：2196-2200.

[14] 李明武，马萌，张瑞雨，等.异烟肼、利福平不同剂型对肺结核病患者的临床疗效［J］.昆明医科大学学报，2019，40（1）：105-108.

[15] 马婷婷，任斐，马进宝，等.异烟肼耐药肺结核患者对丙硫异烟胺和对氨基水杨酸的耐药情况分析［J］.中国防痨杂志，2021，43（9）：961-964.

[16] 王娟，程龙，李文静，等.4种临床抗结核药物对A549细胞TLRs信号通路和炎症因子表达的影响［J］.中国免疫学杂志，2021，37（6）：718-724.

[17] 王晓英，张汇征，罗明，等.结核分枝杆菌异烟肼和丙硫异烟胺耐药及其交叉耐药相关机制研究进展［J］.中国人兽共患病学报，2020，36（3）：234-238，260.

[18] 李振云，崔俊伟，李振魁.芪贝胶囊联合2HRZE/4HR方案治疗肺结核（气阴两虚型）的临床研究［J］.现代药物与临床，2022，37（4）：781-785.

[19] 崔勇，戴英增.异烟肼对利福平单耐、多耐药肺结核患者治疗效果及不良反应［J］.沈阳药科大学学报，2021，38（S2）：21-22.

[20] 王希江，谭云洪，贺文从，等.结核分枝杆菌中利福平和异烟肼耐药相关基因突变与耐药水平的相关性研究［J］.中国防痨杂志，2021，43（3）：248-254.

[21] 巴清云，韩庆.纤维支气管镜下推注异烟肼注射液对老年支气管结核病人炎症因子及肺功能的影响［J］.实用老年医学，2021，11（4）：366-369. （修订日期：2023-09-07）

基金资助

河北省药学会2021年度医院药学科研项目(2022-Hbsyxhzd-05)