左旋甲状腺素钠片治疗不同促甲状腺激素水平妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症孕妇的效果

Efficacy of Levothyroxine Sodium Tablets in pregnant women with different thyroid stimulating hormone levels and subclinical hypothyroidism during pregnancy

摘要

目的 探究左旋甲状腺素钠片治疗不同促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SCH）孕妇的效果及叶酸（folic acid，FA）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）及甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）变化和妊娠结局。 方法 选取152例妊娠合并SCH患者作为研究对象，根据初诊TSH水平分为Ⅰ组（2.5 mIU·L^-1<TSH≤4.0 mIU∙L^-1，n=89）和Ⅱ组（TSH>4.0 mIU·L^-1，n=63），2组均给予左旋甲状腺素钠片（优甲乐）治疗，另选同期80例非SCH孕妇（TSH≤2.5 mIU·L^-1）作为对照组，追踪随访各组不同孕期孕妇的TSH水平、治疗前后血清生化因子［FA、Hcy、TPOAb和25羟基维生素D（25-hydroxyvitamin D，25-OH-D）］水平变化及不良妊娠结局情况。 结果 3组年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、孕周和产次比较，差异均无统计学意义，血清游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗前Ⅰ组、Ⅱ组血清TSH水平均显著高于对照组（P<0.05）；治疗后Ⅰ组、Ⅱ组妊娠27周、36周血清TSH水平均显著降低（P<0.05），且均高于对照组（P<0.05）；治疗前，Ⅰ组血清FA、25-OH-D水平均显著高于Ⅱ组（P<0.05），Hcy、TPOAb水平均显著低于Ⅱ组（P<0.05），治疗后，2组血清FA、25-OH-D水平均显著升高（P<0.05），Hcy、TPOAb水平均显著降低（P<0.05），2组FA、25-OH-D、Hcy、TPOAb水平比较差异无统计学意义；3组不良妊娠率分别为6.25%、10.11%、15.87%，差异无统计学意义；多因素Logistic回归分析显示，血清TSH、FT4和TPOAb是妊娠期SCH患者不良妊娠结局的影响因素（P<0.05）。 结论 左旋甲状腺素钠片治疗不同TSH水平妊娠合并SCH疗效显著，可有效纠正血清生化因子紊乱，改善妊娠结局，其中血清TSH、FT4和TPOAb是妊娠期SCH患者不良妊娠结局的影响因素。

Abstract

Objective To explore the therapeutic effect of Levothyroxine Sodium Tablets on the changes of folic acid （FA）， homocysteine （Hcy）， thyroid peroxidase antibody （TPOAb） and pregnancy outcomes in pregnant women with different thyroid stimulating hormone （TSH） levels complicated with subclinical hypothyroidism （SCH） during pregnancy. Methods 152 patients with SCH during pregnancy in the hospital were selected as the research subjects.According to the TSH level at initial diagnosis，the patients were divided into group Ⅰ（2.5 mIU·L^-1<TSH≤4.0 mIU∙L^-1，n=89） and groupⅡ （TSH>4.0 mIU·L^-1，n=63）.The both groups received Levothyroxine Sodium Tablets（Euthyrox）treatment.80 non-SCH pregnant women （TSH≤2.5 mIU·L^-1） were enrolled as control group during the same period.The thyroid stimulating hormone （TSH） level during different pregnancy periods，serum biochemical factors ［FA， Hcy， TPOAb， and 25-hydroxyvitamin D （25-OH-D）］ before and after treatment and adverse pregnancy outcomes were tracked and followed up among the groups. Results There was no statistical difference in age， body mass index （BMI），gestational age and parity among the 3 groups，but there were statistically significant differences in the levels of serum free thyroxine （FT4） and free triiodothyronine （FT3） （P<0.05）.Before treatment，the level of serum TSH in group Ⅰ or group Ⅱ was significantly higher than that in control group （P<0.05）.The serum TSH levels at weeks 27 and 36 of pregnancy in groups Ⅰ and group Ⅱ were significantly decreased after treatment （P<0.05），and were higher than those in control group （P<0.05）.The levels of serum FA and 25-OH-D in group Ⅰ before treatment were significantly higher than those in group Ⅱ （P<0.05），while the levels of serum Hcy and TPOAb were significantly lower than those in groupⅡ（P<0.05）.After treatment，the serum FA and 25-OH-D were significantly increased （P<0.05）， while the Hcy and TPOAb were significantly decreased （P<0.05），but the differences in the above 4 levels were not statistically significant between the 2 groups.The adverse pregnancy rates of the 3 groups were 6.25%， 10.11% and 15.87% respectively，without statistical difference.Multivariate Logistic regression analysis showed that the serum TSH，FT4 and TPOAb were the influencing factors of adverse pregnancy outcomes in patients with SCH during pregnancy （P<0.05）. Conclusion Levothyroxine Sodium Tablets has a significant efficacy in the treatment of pregnant women with different TSH levels and SCH during pregnancy，and it can effectively correct the disorders of serum biochemical factors and improve the pregnancy outcomes.The serum TSH，FT4 and TPOAb are the influencing factors of adverse pregnancy outcomes in patients with SCH during pregnancy.

关键词

左旋甲状腺素钠片 / 促甲状腺激素 / 亚临床甲状腺功能减退症 / 妊娠结局

Key words

Levothyroxine Sodium Tablets / thyroid stimulating hormone / subclinical hypothyroidism / pregnancy outcomes

亚临床甲状腺功能减退（subclinicalhypothyroidism， SCH）是女性妊娠期常见的一种内分泌紊乱症，妊娠期SCH主要表现为血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）轻度升高，而甲状腺激素（thyriod hormone，TH）水平正常^［1］。针对妊娠期SCH主要采用TH替代治疗，常用的药物主要为左旋甲状腺素钠片（Levothyroxine Sodiun Tablets）^［2］。研究发现，外源性TH治疗可逆转由SCH引起的胎儿神经功能发育不良^［3］。但不同妊娠状态、不同病情下的SCH患者的TH需求量不同，这使得治疗剂量存在差异，临床上主要根据血清TSH水平调节用药剂量。本研究拟分析左旋甲状腺素钠片对不同血清TSH水平妊娠合并SCH患者的疗效及对妊娠结局的影响。

1 一般资料

选取152例妊娠合并SCH患者作为研究对象。

纳入标准：①符合《甲状腺功能减退症基层诊疗指南（2019年）》^［4］中SCH的相关诊断标准；②年龄>18岁；③单胎，孕期<12周；④无甲状腺疾病史、手术史或甲状腺病高发地区生活史，未服用影响甲状腺功能的药物、食品；⑤所有患者对本研究均知情并签署同意书。

排除标准：①先天性子宫发育不良、宫颈畸形者；②既往有由遗传因素引起的早产、流产或胎儿发育异常史者；③合并肝、肾、心、肺、脑功能异常、恶性肿瘤者；④免疫、代谢功能异常者。

另选同期80例非SCH孕妇作为对照组。纳入标准：①年龄>18岁；②单胎，孕期<12周；排除标准：同上。本研究经医院伦理委员会审核、批准。

2 方法

2.1 治疗方法

根据美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）治疗指南推荐的TSH上线标准及《甲状腺功能减退症基层诊疗指南（2019年）》^［4］建议给予左旋甲状腺素钠片（优甲乐，德国Merck KGaA，规格为50 μg）治疗，2.5 mIU·L^-1<TSH≤8.0 mIU·L^-1者，用药剂量为50 μg·d^-1，8.0 mIU·L^-1<TSH≤10.0 mIU·L^－1者，用药剂量为75 μg·d^－1，TSH>10.0 mIU·L^－1者，用药剂量为100 μg。治疗期间，所有患者均每2~4周于我院进行孕检，监测激素水平及甲状腺功能，根据TSH水平调整用药剂量，达到治疗目标后停止用药，对照组及Ⅰ组孕妇均于我院进行定期孕检。

治疗目标：妊娠早期TSH水平调整至0.1~2.5 mIU·L^-1，妊娠中期TSH水平调整至0.2~3.0 mIU·L^-1，妊娠晚期TSH水平调整至0.3~3.0 mIU·L^-1。

2.2 观察指标

①一般资料：收集对照组、Ⅰ组、Ⅱ组患者年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、孕周及孕次等一般临床资料。②甲状腺功能指标：取受试者空腹静脉血，采用电化学发光法检测血清游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）和TSH水平。③血清激素水平：分别于治疗前、后抽取患者空腹静脉血，采用酶联免疫吸附试验检测血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和25羟基维生素D（25-hydroxyvitamin D，25-OH-D）水平，采用核素放射免疫法检测血清叶酸（folic acid，FA）水平。④统计Ⅰ组、Ⅱ组患者不良妊娠结局。⑤用多因素Logistic回归分析妊娠期SCH患者不良妊娠结局的影响因素。

2.3 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件处理数据，计数资料以“例（%）”表示，行χ²检验；计量数据以（\overline{x}±s）表示，行t检验或重复测量方差分析；不良妊娠结局影响因素采用多因素Logistic回归分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 基线资料的比较

3组年龄、BMI、孕周和产次比较，差异均无统计学意义（P>0.05），血清FT3、FT4水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

3.2 不同妊娠期血清TSH水平的比较

治疗前Ⅰ组、Ⅱ组血清TSH水平均显著高于对照组（P<0.05）；与治疗前比较，Ⅰ组、Ⅱ组妊娠27周、36周血清TSH水平均显著降低（P<0.05），且均高于对照组（P<0.05）。见表2。

3.3 Ⅰ组、Ⅱ组血清激素水平的比较

治疗前，Ⅰ组血清FA、25-OH-D水平均显著高于Ⅱ组（P<0.05），Hcy、TPOAb水平均显著低于Ⅱ组（P<0.05）；治疗后，2组血清FA、25-OH-D水平均显著升高（P<0.05），Hcy、TPOAb水平均显著降低（P<0.05），2组血清FA、25-OH-D、Hcy和TPOAb水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3.4 不良妊娠结局的比较

3组不良妊娠率分别为6.25%、10.11%、15.87%，3组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3.5 妊娠期SCH患者不良妊娠结局的影响因素分析

多因素Logistic回归分析结果显示，血清TSH、FT4和TPOAb是妊娠期SCH患者不良妊娠结局的影响因素（P<0.05）。见表5。

4 讨论

SCH在妊娠期女性中较为常见，全球发病率约为2.0%~2.5%，美国妇产科医师协会（American College of obstetricians and gynecologists，ACOG）发布的2015版临床指南指出，SCH可能加大早产、不良妊娠结局发生的风险，临床上主要给予左旋甲状腺素钠片治疗，但用药时机、用药剂量及治疗时间则需根据孕妇血清TSH水平确定，该指标不受甲状腺素结合球蛋白（thyroxine-binding globulin，TBG）干扰，诊断灵敏度较高，是目前临床上SCH临床诊断及治疗的主要参考指标^［6-7］。激素替代治疗是目前治疗SCH的主要方法，左旋甲状腺素钠片用于甲状腺激素替代治疗，其含有的左甲状腺素与内源性激素可在外周器官中被转化为T3，然后通过与T3受体结合发挥其特定作用^［8］。

当前，妊娠期SCH诊断TSH水平上限仍存在争议，2011年美国ATA指南建议将孕早期TSH>2.5 mIU·L^-1，孕中、晚期TSH>3.0 mIU·L^-1作为诊断上限^［9］，而2017年美国ATA更新指南则建议将4.0 mIU·L^－1作为诊断上限，本研究纳入我院孕早期SCH患者，结合以上2个版本及我国2019版甲状腺功能减退症基层诊疗指南建议以孕早期TSH>2.5 mIU·L^-1，孕中、晚期TSH>3.0 mIU∙L^-1作为治疗达标线，根据TSH初诊水平将孕妇分为无需治疗组（TSH<2.5 mIU·L^-1）、部分治疗组（2.5 mIU·L^-1<TSH≤4.0 mIU·L^-1）和治疗组（TSH>4.0 mIU·L^-1），以探究妊娠期SCH的治疗时机和不同TSH水平孕妇治疗情况及妊娠结局。TH参与机体生长、发育、代谢等多个生理过程，临床研究发现，妊娠期机体基础代谢水平较高，且随着孕周增加，胎儿生长发育加快，母体所需的激素水平升高，甲状腺结核球蛋白对FT3、FT4的结合率增加，进而反向刺激下丘脑-垂体-甲状腺轴，引起TSH水平升高以提供身体所需TSH^［10］。SCH患者TSH分泌异常，可加重孕中、晚期机体TH缺乏，进而影响胎儿正常的生长和发育。本研究结果显示，与对照组相比，Ⅰ组、Ⅱ组患者血清FT3水平均有不同程度的降低，TSH水平升高，表明妊娠期甲状腺功能异常可降低游离甲状腺素水平，影响机体生长发育需求^［11-12］。与治疗前相比，Ⅰ组、Ⅱ组患者妊娠27周、36周血清TSH水平均逐渐降低，表明孕早期SCH早期及时治疗可缓解TSH缺乏症状；Ⅰ组与Ⅱ组对比发现，随着孕周增加，2组血清TSH差异逐渐缩小，表明经过治疗SCH患者可有效弥补孕早期SCH的过度缺乏，但2组治疗后SCH水平仍存在差异则表明早期治疗的重要性，临床上应加大孕早期SCH筛查工作普及，尽可能实现早发现、早治疗，降低不良妊娠结局发生率^［13-14］。

妊娠期TH是促进胚胎发育、神经系统发育的重要调控因素，SCH引起的TSH水平升高可引起多种调控因子分泌异常^［15-16］。FA参与蛋白质、核酸的形成及氨基酸代谢，对甲状腺组织具有保护作用，妊娠期FA水平增加有利于胎盘稳定。研究发现，甲状腺功能紊乱可引起FA代谢障碍^［17］。Hcy是胱氨酸和蛋氨酸的一种代谢产物，可通过自身氧化作用介导应激反应，进而提高机体的过氧化水平，正常状态下维持较低水平，妊娠期Hcy水平升高可加大流产、早产或妊娠期高血压发生风险，补充左旋甲状腺激素可降低血清Hcy水平^［18］。TPOAb是甲状腺结构异常引起的TPO进入血液发生免疫反应所产生的特异性抗体，该抗体可与TPO结合，发挥拮抗作用，进而影响甲状腺激素的合成^［19］。25-OH-D主要参与机体钙、磷代谢及免疫调节，为妊娠期胎儿生长发育所必需。研究发现，TSH升高可引起25-OH-D水平降低，加重甲状腺损伤^［20］。本研究结果显示，治疗前Ⅰ组血清FA、25-OH-D水平均显著高于Ⅱ组，Hcy、TPOAb水平均显著低于Ⅱ组，治疗后，2组患者血清FA、25-OH-D水平均显著升高，Hcy、TPOAb水平均显著降低，表明血清代谢紊乱随SCH病情加重而增加，且经外源性TH治疗，机体代谢紊乱现象改善。治疗后，Ⅰ组和Ⅱ组不良妊娠结局发生率比较差异无统计学意义，且均略高于对照组，表明妊娠期SCH可能增加不良妊娠结局风险，应按时检测孕期激素并及时治疗。多因素Logistic回归分析结果显示，血清TSH、FT4和TPOAb是妊娠期SCH患者不良妊娠结局的影响因素，与上述研究结果一致。

综上所述，左旋甲状腺素钠片治疗不同TSH水平妊娠合并SCH疗效显著，可有效纠正血清生化因子紊乱，改善妊娠结局，血清TSH、FT4和TPOAb是妊娠期SCH患者不良妊娠结局的影响因素。

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基金资助

安徽医科大学校科研基金项目(2021xkj200)