重组人血管内皮抑制素胸腔灌注治疗对非小细胞肺癌恶性胸腔积液患者的效果

Effect of pleural infusion of recombinant human endostatin in patients with malignant pleural effusion in non-small cell lung cancer

摘要

目的 分析不同剂量重组人血管内皮抑制素（恩度）胸腔灌注治疗对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）恶性胸腔积液患者的疗效与安全性。 方法 选取150例NSCLC恶性胸腔积液患者作为研究对象，分为3组，各50例。3组均给予恩度胸腔灌注治疗：低剂量组30 mg，中剂量组60 mg，高剂量组90 mg。对比3组的疗效、肿瘤标志物［细胞角蛋白片段21-1（cytokeratin fragment 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antige，CEA）、癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）、癌抗原19-9（cancer antigen 19-9，CA19-9）］变化以及安全性。 结果 治疗后，中、高剂量组的总有效率高于低剂量组（P<0.05），中、高剂量组总有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）；3组CYFRA21-1、CEA、CA19-9水平均降低（P<0.05），低剂量组CEA、CA125、CA19-9水平高于中、高剂量组（P<0.05）；3组并发症总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 恩度60 mg与90 mg进行胸腔灌注治疗均可提高NSCLC恶性胸腔积液患者的疗效，还有助于积极控制肿瘤标志物水平，且随恩度用药剂量的增加其用药风险并未升高。

Abstract

Objective To analyze the effects of different doses of recombinant human endostatin （Endostar） on the efficacy and safety in patients with non-small cell lung cancer （NSCLC） with malignant pleural effusion. Methods 150 patients with malignant pleural effusion of NSCLC were selected as subjects. All patients received Endostar thoracic perfusion therapy and were divided into 3 groups according to different doses： low-dose group （n=50， 30 mg Endostar ）， medium-dose group （n=50， 60 mg Endostar）， high-dose group （n=50，90 mg Endostar）. The efficacy， tumor biomarker changes ［cytokeratin fragment 21-1 （CYFRA21-1）， carcinoembryonic antigen （CEA）， cancer antigen 125 （CA125）， and cancer antigen 19-9 （CA19-9）］， and safety were compared among 3 groups. Results After treatment， the total effective rate of medium-dose group and high-dose group was higher than that of low-dose group （P<0.05）， but there was no difference between medium-dose group and high-dose group （P>0.05）. The indexes of CYFRA21-1， CEA， CA125 and CA19-9 in 3 groups were decreased （P<0.05）， and the indexes of CEA， CA125 and CA19-9 in low-dose group were higher than those in medium-dose and high-dose groups （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence of complications among the 3 groups （P>0.05）. Conclusion Pleural perfusion of 60 mg and 90 mg Endostar can improve the efficacy of NSCLC patients with malignant pleural effusion， and help to actively control the level of tumor markers， and the drug risk does not increase with the increase of Endostar dose.

关键词

重组人血管内皮抑制素（恩度） / 胸腔灌注 / 非小细胞肺癌 / 恶性胸腔积液

Key words

recombinant human endostatin （Endostar） / pleural perfusion / non-small cell lung cancer / malignant pleural effusion

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）为高发病率、高死亡率的恶性肿瘤疾病之一^［1］。随着NSCLC患者病情不断进展，恶性胸腔积液在NSCLC患者晚期时较为常见，发病症状可表现为胸闷气短、呼吸困难等，且可能危及患者生命^［2-3］。国内研究^［4-6］表明，在用于治疗NSCLC恶性胸腔积液的众多药物中，以重组人血管内皮抑制素（恩度）的疗效较为可靠，但不同研究之间的用药剂量存在一定差异，其剂量范围为30~90 mg。基于此，本研究旨在比较不同剂量恩度治疗NSCLC恶性胸腔积液患者的疗效与安全性，以期为临床合理用药提供依据。

1 一般资料

选取于我院接受治疗的150例NSCLC恶性胸腔积液患者作为研究对象。

纳入标准：（1）根据相关诊断标准^［7］确诊为NSCLC；（2）初诊胸腔积液，经临床体征、实验室检查及影像学检查综合确诊为恶性胸腔积液，影像学检查证实单侧胸腔积液≥500 mL；（2）年龄>18岁，卡氏评分≥50分，预计生存期≥90 d；（3）临床资料详尽，且患者均自愿签署知情同意书。

排除标准：（1）胸腔内存在多个分格或包裹性胸腔积液；（2）合并全身性感染；（3）确诊心、肝、肾等器质性疾病；（4）凝血功能障碍；（5）神经类精神疾病或认知功能障碍；（6）对本研究相关药物不耐受或过敏。

根据恩度不同剂量将150例患者分为低、中和高剂量组，各50例，3组一般资料比较差异无统计学意义。见表1。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者均积极接受原发肿瘤治疗，并进行胸腔穿刺术，留置中心静脉导管，待胸腔积液引流量低于每24 h 150 mL时，给予注射用顺铂（齐鲁制药有限公司，规格为20 mg），以20 mg·m^-2进行胸腔灌注治疗，每日1次，共5 d。同时给予恩度（规格为15 mg/2.4×10⁵ U/3 mL·支^-1，山东先声麦得津生物制药有限公司）进行胸腔灌注治疗。

低剂量组：将恩度30 mg溶于9 g·L^-1氯化钠注射液50 mL中；中剂量组：将恩度60 mg溶于9 g·L^-1氯化钠注射液50 mL中；高剂量组：将恩度90 mg溶于9 g·L^-1氯化钠注射液50 mL中。3组用药方法：第1周的第1天和第5天进行2次恩度注射，每次用药后2 h更换1次体位，使药物充分接触胸膜。1周后行胸部彩超检查，若结果显示胸腔积液未增加，可停药并持续观察4周，若彩超检查结果显示胸腔积液增加，继续给予恩度治疗。

2.2 观察指标

2.2.1 3组疗效的比较

以世界卫生组织（WHO）制定的恶性胸腔积液疗效判断标准^［8］进行评价。完全缓解（complete remission，CR）：胸腔积液完全消失并且持续4周以上；部分缓解（partial relief，PR）：胸腔积液残留少于原来的50%，持续4周以上；无效：未达到上述标准。治疗总有效率＝［（完全缓解例数＋部分缓解例数）/总例数］×100%。

2.2.2 3组治疗前、治疗4周后肿瘤标志物水平的比较

取3组胸腔积液4 mL，置于离心机中离心，取上清液，用电化学发光免疫分析法检测细胞角蛋白片段21-1（cytokeratin fragment 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antige，CEA）、癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）、癌抗原19-9（cancer antigen 19-9，CA19-9）水平。

2.2.3 3组安全性的比较

比较3组在治疗4周内的心脏不良反应（胸闷、心慌、心肌缺血和窦性心动过速等）、消化系统不良反应（腹泻、肝功能异常）、皮肤及附件不良反应（全身斑丘疹、瘙痒、发热和乏力等）等的发生情况。

2.3 统计学方法

数据借助软件SPSS 22.0分析。符合正态分布的计量资料以（\overline{x}\pm s）描述，组间对比行独立样本t检验，组内对比行配对样本t检验；计数资料以“例（%）”描述，行χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 3组疗效的比较

治疗后，中剂量组、高剂量组的总有效率高于低剂量组（P<0.05），中剂量组与高剂量组的总有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3.2 3组肿瘤标志物水平的比较

治疗前，3组CYFRA21-1、CEA、CA125、CA19-9水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，3组各项指标的水平均降低，低剂量组的CEA、CA125、CA19-9高于中、高剂量组，3组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3.3 3组并发症发生率的比较

3组并发症总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

4 讨论

恶性胸腔积液可通过增加胸腔内压力对患者的心肺系统产生不利影响^［9］。积液压迫肺组织导致肺容积减少和通气受限，从而引起呼吸困难和气短。此外，积液还会给心脏增加额外负担，使心脏无法充分收缩和舒张，导致心功能减退。恶性胸腔积液发病特征以积液渗出速度快且难以控制为主。相关研究^［10-11］指出，肿瘤细胞发生胸膜转移是导致恶性胸腔积液发病的关键原因，由于肿瘤细胞侵犯胸膜组织，激发该组织炎性反应，并进一步提高毛细血管通透性，同时诱发低蛋白血症；另一方面，肿瘤还会导致血管淋巴管阻塞，从而升高血管淋巴管的静水压，加重胸腔积液渗出症状等。临床有关恶性胸腔积液的治疗方案包括胸腔引流和胸腔内药物治疗，既要尽可能消除胸腔内部的肿瘤细胞，又要缩小分离的胸膜腔空间，抑制胸腔积液^［12］。其中，顺铂作为临床重要的化疗药，在胸腔灌注治疗中的应用不断增多，但由于其不良反应较多，多数患者耐受度差^［13］。近年来，恩度作为可抑制新生血管生长的新型重组人血管内皮抑制素，受到临床相关领域的重视与广泛应用。林卫佳等^［14］研究指出，恩度有助于抑制机体生成新淋巴管，达到阻碍肿瘤转移的目的。范宜锋等^［15］研究显示，恩度联合化疗药物治疗存在一定协同作用。

本研究结果表明，治疗后低、中和高剂量组的总有效率依次为72.00%、84.00%、90.00%，中、高剂量组的总有效率高于低剂量组，这一结果表明，随恩度用药剂量的不断增加，NSCLC恶性胸腔积液患者的临床疗效呈逐渐好转的趋势。中、高剂量组总有效率比较差异无统计学意义，可能与样本选取量较少或患者个体差异等有关，提示后续需采取扩大样本纳入量、加强控制变量管理等措施进一步完善研究。高栋材^［16］研究显示，CYFRA21-1、CEA、CA125、CA19-9作为NSCLC的常见标志物，均能准确评估恶性肿瘤的严重程度与患者的病情程度，当上述指标水平升高则表明患者病情加重，反之病情缓解。本研究结果表明，治疗后3组患者CYFRA21-1、CEA、CA125、CA19-9水平均降低，表明恩度有助于促进肿瘤细胞死亡，进而降低患者的肿瘤标志物水平。燕小辉等^［17］研究结果表明，恩度联合化疗可有效提升恶性胸腔积液患者的疗效，降低体内肿瘤标志物含量。此外，本研究结果还显示，低剂量组CYFRA21-1、CEA、CA125、CA19-9高于中剂量组和高剂量组，表明中、高剂量的恩度能更高效的杀灭肿瘤细胞。这也与陆小玲等^［18］的研究结果相似。分析其原因在于，恩度可通过切断营养供给途径达到消灭肿瘤细胞的目的，恩度用药剂量越大，其对肿瘤细胞的抑制与清除效果越强^［19］。为保障患者的生命安全，本研究分析了不同剂量恩度的用药安全性，结果显示，低、中和高剂量组的并发症总发生率依次为4.00%、6.00%、8.00%，表明不同剂量恩度的用药不良反应均较小，且3组间并发症总发生率比较差异无统计学意义，表明不同剂量恩度治疗NSCLC胸腔积液患者的安全性相当。杨璞等^［20］的研究也支持了这一结果，即恩度的用药并发症风险并不随剂量的增加而升高。本研究仍存在部分不足：样本病例选取量偏低及样本病例地理区域较单一，后续应结合更丰富的病例，延长观察随访时间提升研究结果的临床参考价值。

综上所述，对NSCLC恶性胸腔积液患者而言，给予高剂量恩度完成胸腔灌注治疗有助于改善治疗效果，降低肿瘤标志物水平，且用药安全性较高。

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基金资助

安徽省高校自然科学研究项目(2022YJZR002)