补虚化瘀组方治疗原发性胆汁性胆管炎的效果

Effect of Buxu Huayu Prescription in the treatment of primary biliary cholangitis

摘要

目的 探究补虚化瘀组方对原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）中医临床症状及免疫功能的影响。 方法 选取80例PBC患者作为研究对象，用单双球法随机分为对照组和治疗组，每组40例。对照组给予基础治疗，治疗组在基础治疗的基础上予以补虚化瘀组方治疗。比较治疗前和治疗6个月后，2组患者中医症候积分（腹胀、胁肋疼痛、乏力、皮肤瘙痒及大便不调）、肝功能指标［天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷氨酰转肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及总胆红素（total bilirubin，TB）］、免疫功能［免疫细胞（CD4⁺、CD8⁺）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）及免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）］，记录2组患者不良反应（头晕、恶心呕吐、腹泻及皮疹）的发生情况。 结果 治疗6个月后，2组患者的中医症候积分、肝功能指标及免疫功能均降低，且治疗组低于对照组（均P<0.05）；6个月内，治疗组熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）应答率高于对照组（P<0.05），2组患者总不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 补虚化瘀组方可以改善PBC患者中医临床症状及肝功能，增强患者免疫力，减少不良反应的发生。

Abstract

Objective To explore the influence of Buxu Huayu Prescription on clinical traditional Chinese medicine （TCM） symptoms and immune function in the treatment of primary biliary cholangitis （PBC）. Methods 80 patients with PBC were selected as the research subjects， and were randomly divided into control group （n=40） and treatment group （n=40） by single-double ball method. The control group was given basic treatment， while the treatment group received Buxu Huayu Prescription on the basis of basic treatment. The TCM symptoms scores （abdominal distention， hypochondriac pain， fatigue， skin itching and irregular stool）， liver function indicators ［aspartate aminotransferase （AST）， alanine aminotransferase （ALT）， glutamyl transpeptidase （GGT）， alkaline phosphatase （ALP） and total bilirubin （TB）］ and immune function ［immune cells （CD4⁺， CD8⁺）， immunoglobulin A （IgA）， immunoglobulin G （IgG） and immunoglobulin M （IgM）］ were compared between the 2 groups before treatment and after 6 months of treatment， and the adverse reactions （dizziness， nausea and vomiting， diarrhea and rash） of the 2 groups of patients were recorded within 6 months. Results After 6 months of treatment， the scores of TCM symptoms， liver function indicators and immune function in the 2 groups were decreased， and the above indicators in treatment group were lower than those in control group （all P<0.05）. At 6 months， the ursodeoxycholic acid （UDCA） response rate was higher in the treatment group than in the control group （P<0.05）. There was no statistical significance in the total adverse reaction rate between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Buxu Huayu Prescription can improve the clinical TCM symptoms and liver function， enhance the immune function， and reduce the occurrence of adverse reactions of patients with PBC.

关键词

补虚化瘀组方 / 原发性胆汁性胆管炎 / 中医临床症状 / 免疫功能

Key words

Buxu Huayu Prescription / primary biliary cholangitis / clinical TCM symptoms / immune function

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）由慢性肝内胆汁淤积导致，在中医中属于“黄疸”“胁痛”“积聚”范畴，其发病原因尚未明确。PBC以肝内胆管特异性损伤和长期性、持续性肝内胆汁淤积为特点，血清抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody，AMA）、抗核抗体（anti-nuclear anti-body，ANA）等指标呈阳性则可诊断为PBC^［1-2］。熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是治疗PBC的一线药物，然而有30%~40%的患者对UDCA应答不理想^［3］。本文探究补虚化瘀组方治疗PBC对患者中医临床症状及免疫功能的影响。

1 一般资料

选取80例PBC患者作为研究对象。用单双球法随机分为对照组和治疗组，每组40例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

西医诊断标准：参照《原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识（2015）》^［4］中的标准，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平升高；②AMA阳性；③穿刺病理报告显示组织学改变。

中医诊断标准：参照《肝纤维化中西医结合诊疗指南》^［5］中的标准。①主症为胁肋疼痛、大便不调、乏力、皮肤瘙痒、腹部肿胀；②次症为恶心呕吐、面色暗黄、口苦、尿黄；③舌质暗红、有瘀斑、舌苔发白或发黄。符合主症1项，合并次症任意2项即可诊断。

纳入标准：①符合PBC中西医诊疗标准；②患者自愿参与研究。

排除标准：①病毒、药物、酒精性及自身免疫性肝病者；②肝肿瘤等致肝外胆汁淤积者；③严重器官功能障碍者；④血液系统疾病者；⑤怀孕或处于哺乳期的女性。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者均接受常规保肝治疗，B级患者口服复方甘草酸苷片（帅能，规格为25 mg·片^-1，乐普药业股份有限公司）辅助治疗，50 mg·次^-1，每日3次，C级患者在常规保肝治疗的基础上，口服多烯磷酯酰胆碱胶囊［易善复，规格为228 mg·粒^-1，赛诺菲（北京）制药有限公司］，每次0.456 g，每日3次，水肿者口服安体舒通（规格为20 mg·片^-1，广州康和药业有限公司），每次400 mg，每日3次，胃底食管静脉曲张者口服雷贝拉唑钠肠溶胶囊（规格为10 mg·L^-1，丽珠医药集团股份有限公司）治疗，每次10 mg，每日1次，肝性脑病患者口服杜密克（规格为15 mL×6袋，荷兰Abbott Biologicals B.V.），首次口服30 mL，之后每次15 mL，每日3次。对照组患者餐后口服UDCA（规格为50 mg×30片，上海上药信谊药厂有限公司），剂量为13~15 mg·kg^-1·d^-1，每日2次。治疗组在对照组治疗的基础上，给予补虚化瘀组方（组方成分：川芎9 g，当归9 g，黄芪9 g，生地9 g，赤芍9 g，垂盆草15 g）治疗，餐后30 min服用，每日2次。2组患者均治疗6个月。

2.2 观察指标

2.2.1 中医症候积分

根据《中药新药临床研究指导原则：试行》^［6］中的标准评估2组患者治疗前和治疗6个月后的中医证候积分。主要症状包括大便不调、乏力、胁肋疼痛、皮肤瘙痒、腹部胀满5项，每项的评分范围均为0~3分，得分越高表示症状越严重。

2.2.2 肝功能指标

用全自动生化仪（URIT-8401，济南泽凯医疗器械有限公司）检测2组患者治疗前和治疗6个月后的肝功能指标［天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷氨酰转肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）、ALP和总胆红素（total bilirubin，TB）］。

2.2.3 免疫功能

用流式细胞仪（N7-00003-0A，美国Cytek Biosciences公司）检测2组患者治疗前和治疗6个月后免疫细胞（CD4⁺、CD8⁺）水平。用ELISA检测免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）及免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM），试剂盒均购自Abcam。

2.2.4 UDCA应答率

ALP、AST均低于1.5×正常值上限，同时胆红素恢复正常即为有效，反之则为无效。

2.2.5 不良反应

记录6个月内2组患者头晕、恶心呕吐、腹泻和皮疹等不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS软件对数据进行处理。中医症候积分、肝功能指标、免疫功能指标用（\overline{x}\pm s）表示，比较用独立样本t检验；不良反应以“例（%）”表示，比较用χ²检验或Fisher检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 中医症候积分的比较

治疗前，2组患者各中医症候积分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗6个月后，2组患者的各中医症候积分均降低（均P<0.05），且治疗组低于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 肝功能指标的比较

治疗前，2组患者的AST、ALT、GGT、ALP及TB比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗6个月后，2组患者的AST、ALT、GGT、ALP及TB水平均降低（均P<0.05），且治疗组低于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 免疫功能的比较

治疗前，2组患者CD4⁺、CD8⁺、IgA、IgG、IgM水平比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗6个月后，2组患者CD4⁺、CD8⁺、IgA、IgG、IgM水平均降低（均P<0.05），且治疗组低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 UDCA应答率的比较

治疗后，治疗组的UDCA应答率优于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 不良反应的比较

治疗6个月内，2组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（均P>0.05）。见表6。

4 讨论

中医认为PBC归属于“胁肋疼痛”“积聚”“虚劳”“黄疸”等范畴，PBC病位以脾虚、肝瘀为主，其发病机制为肝气郁结，运气不畅，久累血气，血气疏泄受阻，脉络瘀阻，导致血脉瘀滞而成瘀血之症^［7］。PBC发病属本虚标实，标实以湿、瘀、气及滞为主，本虚以脾气虚、肝血虚及肝气虚、肾阴虚为主^［8］。脾为血气之源，脾气亏虚，运行失常，输布受阻，内无法濡养肝脏，则胁肋疼痛，外皮失滋养，则皮肤瘙痒；肝气运行失常，致胆络失和，胆汁不循常道外溢，则黄疸。故脾虚乃PBC之本，脾虚络阻为病机之重，可行健脾利胆通络之法^［9］。补虚化瘀组方中黄芪被称为“补气诸药之最”，补肝气，通脉络，生地、当归养血清热益肝，佐以川芎、赤芍、垂盆草可行气除瘀，达到护肝健脾利胆之效^［10］。

PBC中医临床症状与肝郁脾虚、肝血虚、肝肾阴虚等密切相关，血清AST反映肝纤维化程度，ALP能预测PBC预后效果，GGT水平可用于判断ALP来源，ALP可反映胆汁淤积情况，TB水平与肝病患者总生存率相关^［11-12］。本研究结果显示，治疗6个月后，治疗组中医症候积分、肝功能指标均低于对照组，表明补虚化瘀组方可以缓解患者中医临床症状，改善患者的肝功能。这可能是因为组方中的黄芪具有补肝作用，黄芪中的槲皮素等活性成分可以调节细胞氧化应激反应，抑制肝脏炎症反应^［13］。生地性甘，归心、肝，能够降低大鼠肠道对毒素的吸收，激活JAK2/STAT3通路，降低肝纤维化程度^［14］。川芎嗪可通过抑制小鼠肝组织中铁调素的表达，减轻肝脏损伤及全身炎症损伤^［15］。当归多糖可通过HO-1/Nrf2通路抑制大鼠氧化应激及炎症反应，减轻大鼠肝损伤^［16］。芍药注射液可提高大鼠肝细胞肝再生指标增殖指数、有丝分裂指数和增殖细胞核抗原水平，促进肝细胞再生，改善肝功能^［17］。垂盆草苷能够通过调控相关蛋白，调节胆汁酸的转运与合成，进而减轻大鼠肝内胆汁淤积情况^［18］。

T细胞、B细胞可介导PBC患者胆管损伤，CD4⁺与肝脏炎症有关，可诱导CD8⁺向肝脏聚集，CD8⁺被激活，进而释放炎症因子或直接产生细胞毒性，破坏胆管细胞^［19］。IgA、IgG及IgM是体液免疫指标，Toll样受体能诱导B慢性细胞活化，促进IgM表达，导致PBC患者血清IgM水平升高^［20］。本研究发现，与对照组相比，治疗组免疫细胞及免疫蛋白较低，究其原因可能是组方中黄芪、当归等含有清热益肝的成分，能够调节机体氧化应激反应，抑制肝脏细胞分泌促炎因子，改善肝脏炎症性微环境，减轻机体炎症损伤，降低免疫功能指标水平，提高患者的免疫力。

综上所述，补虚化瘀组方能够减轻PBC患者的中医临床症状，改善患者肝脏功能，增强免疫力，缓解胆管细胞损伤，抑制病情发展，疗效显著且安全性良好。

参考文献

[1] EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF THE LIVER.Easl clinical practice guidelines：The diagnosis and management of patients with primary biliary eholangitis［J］.J Hepatol，2017，67（1）：145-172.

[2] DANFORD C J， TRIVEDI H D， PAPAMICHAEL K，et al.Osteoporosis in primary biliary cholangitis［J］.World J Gastroenterol，2018，24（31）：3513-3520.

[3] 张林林，樊玉娟，谭波，等.熊脱氧胆酸在慢性肝病中应用及机制的再认识［J］.中国临床药理学与治疗学，2017，22（2）：233-240.

[4] 中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会.原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识（2015）［J］.临床肝胆病杂志，2015，31（12）：1980-1988.

[5] 中国中西医结合学会肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南［J］.中国肝脏病杂志：电子版，2010，2（4）：54-59.

[6] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则：试行［M］.北京：中国医药科技出版社，2002：349-353.

[7] 屈瑶，肖臻，曹辉，等.“调免Ⅰ号方”治疗熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性胆管炎的临床研究［J］.中西医结合肝病杂志，2019，29（6）：493-496.

[8] 张玮.原发性胆汁性胆管炎中西医研究进展［J］.临床肝胆病杂志，2018，34（4）：698-703.

[9] 黄杰，余思雨.龙胆泻肝汤治疗难治性原发性胆汁性胆管炎验案两则［J］.中西医结合肝病杂志，2022，32（4）：369-370.

[10] 师志强，张雪梅，薛志远，等.红芪多糖3的荧光标记及其组织分布研究［J］.西北药学杂志，2018，33（5）：611-615.

[11] 李爱敏，曹斌.原发性胆汁性胆管炎患者病理分期与生化指标的相关性分析［J］.肝脏，2021，26（1）：81-83.

[12] 甘雪梅，刘洪，左永清，等.替诺福韦联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化代偿期的疗效［J］.西北药学杂志，2022，37（3）：161-165.

[13] 刘志栋，葛宏慧，张笑.基于网络药理学和分子对接技术探究黄芪汤治疗原发性胆汁性肝硬化的作用机制［J］.中药新药与临床药理，2022，33（5）：655-665.

[14] 郭丽颖，李秋伟，李力，等.鲜生地黄对慢加急性肝衰竭大鼠JAK2/STAT3通路的影响［J］.世界中医药，2018，13（8）：1976-1978.

[15] 张益维，王珏，朱浩，等.川芎嗪对脓毒症小鼠肝组织铁调素的表达调控及机制研究［J］.浙江医学，2021，43（21）：2311-2315.

[16] 李岩，刘娅楠，李文娟，等.当归多糖减轻大鼠肢体缺血再灌注后肝损伤及其机制［J］.中国老年学杂志，2022，42（15）：3797-3802.

[17] 张荣臻，吕超，王娜，等.大黄、赤芍注射液调控JAK/STAT信号通路促进急性肝衰竭大鼠肝再生的机制研究［J］.广西大学学报：自然科学版，2022，47（1）：245-253.

[18] 向华夏，康权.垂盆草苷对幼龄肝内胆汁淤积大鼠的作用机制［J］.中国药科大学学报，2020，51（1）：84-91.

[19] MA W T， CHEN D K.Immunological abnormalities in patients with primary biliary cholangitis‍［J］.Clin Sci，2019，133（6）：741-760.

[20] 袁芳，何晓瑾，石俊，等.健脾利胆通络方加减治疗脾虚络阻型原发性胆汁性胆管炎的临床观察［J］.南京中医药大学学报，2022，38（1）：53-58. （修订日期：2023-11-06）

基金资助

国家自然科学基金项目(81673926)