丁苯酞对急性脑梗死患者血管内皮功能和神经功能的改善

Improvement of vascular endothelial function and neurological function in patients with acute cerebral infarction treated with butylphthalide

摘要

目的 分析急性脑梗死患者经丁苯酞治疗后血管内皮功能和神经功能的改善情况。 方法 将收治的136例急性脑梗死患者随机分为依达拉奉组和联合丁苯酞组，每组68例。2组均进行常规治疗，在此基础上，依达拉奉组用依达拉奉注射液治疗，联合丁苯酞组在依达拉奉组治疗的基础上加用丁苯酞注射液治疗，2组均治疗2周。统计治疗后的临床疗效，比较2组治疗前和治疗2周后的血管内皮功能、炎症、氧化应激、神经损伤指标，神经功能，认知功能及生活能力。 结果 治疗2周后，联合丁苯酞组的总有效率为91.18%，高于依达拉奉组（77.94%），P<0.05。与治疗前比较，2组血清促血管生成素-1（angiopoietin-1，ANG-1）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血栓素A2（thromboxene A2，TXA2）、超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、脂蛋白磷脂酶A（lipoprotein phospholipase A，Lp-PLA2）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、S100β、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）及神经病残疾评分（neuropathy disability score，NDS）均降低，且联合丁苯酞组低于依达拉奉组（P<0.05）；2组血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、日常生活活动（activities of daily living，ADL）及蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分均升高，且联合丁苯酞组高于依达拉奉组（P<0.05）。 结论 用丁苯酞治疗急性脑梗死，可更有效地改善患者的血管内皮功能，降低机体炎症、氧化应激反应，改善患者的神经功能、认知功能及生活能力。

Abstract

Objective To analyze the improvement of vascular endothelial function and neurological function in patients with acute cerebral infarction treated with butylphthalide. Methods 136 patients with acute cerebral infarction were randomly divided into edaravone group （68 cases） and combined butylphthalide group （68 cases） by random number table method. The both groups received conventional treatment， and on this basis， the edaravone group was treated with Edaravone Injections， and the combined butylphthalide group was treated with Butylphthalide Injections on the basis of the edaravone group. The both groups were treated for 2 weeks. The clinical efficacy after 2 weeks of treatment was statistically analyzed. The vascular endothelial function， inflammation， oxidative stress index， nerve injury index， neurological function， cognitive function and life ability were compared between the 2 groups before and after 2 weeks of treatment. Results After 2 weeks of treatment， the total effective rate of the combined butylphthalide group was higher than that of the edaravone group （P<0.05）. After 2 weeks of treatment compared with before treatment， the levels of serum angiopoietin-1 （ANG-1）， endothelin-1 （ET-1）， thromboxene A2 （TXA2）， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， malondialdehyde （MDA）， lipoprotein phospholipase A （Lp-PLA2）， neuron-specific enolase （NSE） fibrillary acidic protein （GFAP）， S100β and the score of National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） and neuropathy disability score （NDS） decreased in the 2 groups. The combined butylphthalide group were lower than the edaravone group （P<0.05）. The levels of serum vascular endothelial growth factor （VEGF） and superoxide dismutase （SOD）， and the scores of activities of daily living （ADL） and Montreal cognitive assessment （MoCA） in the 2 groups increased. The combined butylphthalide group were higher than the edaravone group （P<0.05）. Conclusion Combined with butylphthalide in the treatment of patients with acute cerebral infarction could more effectively improve the vascular endothelial function of patients， reduce inflammation and oxidative stress response， improve the neurological function， cognitive function and life ability of patients.

关键词

丁苯酞 / 依达拉奉 / 急性脑梗死 / 血管内皮功能 / 神经功能

Key words

butylphthalide / edaravone / acute cerebral infarction / vascular endothelial function / function of nerves

急性脑梗死是神经内科常见的危重疾病，早期治疗对控制患者病情具有重要作用^［1］。常规治疗主要包括抗凝、溶栓及针对基础疾病的治疗等。依达拉奉是一种活性抗氧化剂，可通过降低患者机体氧化应激反应，抑制氧自由基的产生，缓解炎症反应，从而在一定程度上缓解神经损伤^［2］。丁苯酞是一种新型的对抗脑缺血的药物，其可有效缓解血管内皮损伤和神经细胞损伤^［3-4］。本研究用丁苯酞治疗急性脑梗死患者，分析其对患者血管内皮功能和神经功能的改善效果。

1 一般资料

以136例急性脑梗死患者作为研究对象，随机分为依达拉奉组和联合丁苯酞组，每组68例。依达拉奉组：男38例，女30例；年龄为57~74岁，平均（65.63±3.44） 岁；单发性梗死41例，多发性梗死27例；发病至就诊时间为0.5~5 h，平均（2.48±0.36） h。联合丁苯酞组：男35例，女33例；年龄为55~73岁，平均（66.29±3.72） 岁；单发性梗死39例，多发性梗死29例；发病至就诊时间为0.4~5 h，平均（2.62±0.48） h。

纳入标准：符合急性脑梗死诊断标准^［5］者；临床资料完整者；从发病至就诊时间未超过5 h者；凝血功能正常者等。

排除标准：有脑部手术史或创伤史者；合并恶性肿瘤者；入院前1个月进行过抗凝治疗者；严重器官功能障碍者等。

脱落与剔除标准：中途退出本研究者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均进行常规治疗，主要进行脑梗死二级预防治疗，包括控制血压、调脂稳斑、控制血糖水平、溶栓、改善脑循环及抗凝等。在此基础上，依达拉奉组用依达拉奉注射液（规格为20 mL∶30 mg，华润双鹤药业股份有限公司）治疗，静脉滴注，每次30 mg，每日2次。

在依达拉奉组治疗的基础上，联合丁苯酞组用丁苯酞注射液（规格为100 mL∶丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g，石药集团恩必普药业有限公司）治疗，静脉滴注，每次25 mg，每日2次。

2组均治疗2周。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效

治疗2周后，对患者的临床疗效进行评价。基本痊愈：患者残疾程度0级，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分^［6］降低>90%~100%；显著进步：患者残疾程度1~3级，NIHSS评分降低>45%~90%；进步：NIHSS评分降低18%~45%；无效：NIHSS评分降低<18%；恶化：NIHSS评分未降低甚至升高。

2.2.2 血管内皮功能

用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）于治疗前和治疗2周后检测患者血清内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、促血管生成素-1（angiopoietin-1，ANG-1）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及血栓素A2（thromboxene A2，TXA2）水平。

2.2.3 炎症、氧化应激指标

用ELISA于治疗前和治疗2周后检测患者血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）及丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平。

2.2.4 神经损伤指标

用ELISA于治疗前和治疗2周后检测患者血清神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、S100β、脂蛋白磷脂酶A（lipoprotein phospholipase A，Lp-PLA2）及胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平。

2.2.5 神经功能、认知功能及生活能力

治疗前和治疗2周后，用NIHSS评分和神经病残疾评分（neuropathy disability score，NDS）^［7］对患者神经功能进行评价；用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）^［8］对患者认知功能进行评价；用日常生活活动（activities of daily living，ADL）评分^［9］对患者生活能力进行评价。

2.3 统计学方法

使用SPSS 21.0软件对数据进行处理。计量资料用（\overline{x}\pm s）表示，用t检验进行比较；计数资料用“例（%）”表示，用χ²检验进行比较。P<0.05为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

治疗2周后，联合丁苯酞组的总有效率高于依达拉奉组（P<0.05）。见表1。

3.2 血管内皮功能的比较

治疗2周后，2组的血清ANG-1、ET-1及TXA2水平均降低，且联合丁苯酞组低于依达拉奉组（P<0.05）；血清VEGF水平升高，且联合丁苯酞组高于依达拉奉组（P<0.05）。见表2。

3.3 炎症、氧化应激指标的比较

治疗2周后，2组的血清hs-CRP、TNF-α及MDA水平均降低，且联合丁苯酞组低于依达拉奉组（P<0.05）；血清SOD水平升高，且联合丁苯酞组高于依达拉奉组（P<0.05）。见表3。

3.4 神经损伤指标的比较

治疗2周后，2组的血清Lp-PLA2、NSE、GFAP及S100β水平均降低，且联合丁苯酞组低于依达拉奉组（P<0.05）。见表4。

3.5 神经功能、认知功能等的比较

治疗2周后，2组的NIHSS、NDS评分均降低，且联合丁苯酞组低于依达拉奉组（P<0.05）；ADL、MoCA评分均升高，且联合丁苯酞组高于依达拉奉组（P<0.05）。见表5。

4 讨论

急性脑梗死多发于老年群体，近年来，随着生活习惯的改变和工作压力的增大，急性脑梗死的发生率呈升高的趋势，其发病机制主要为由脑部血液供应障碍引起的脑组织缺血，具有发病急、致残率及致死率高的特点^［10-11］。依达拉奉是一种抗氧化剂，其抗氧化作用主要表现在其可抑制脂质过氧化，减少氧自由基的产生，同时可清除细胞和血管内的氧自由基，降低神经细胞、脑组织细胞及血管内皮细胞氧化应激损伤。此外，其还可以调节花生四烯酸的代谢，降低机体炎症反应，进而改善患者的神经功能，但其在改善患者血管内皮功能、促进脑血液灌注方面应用效果不佳^［12］。

血管内皮功能对于改善患者脑血液灌注，促进患者病情转归具有重要意义。ANG-1可促进神经细胞损伤后间质血管分支和重构，但可增加血管脆性，因此其高表达不利于患者血管内皮功能的恢复。ET-1可促进血管平滑肌收缩，TXA2可促进血小板聚集、血管收缩，2种因子高表达可导致患者脑血液灌注减少，促进血栓形成。VEGF可促进患者血管内皮细胞增殖、黏附和迁移，促进血管新生作用，有助于患者缺血组织再灌注恢复^［13］。此外，氧化应激反应对于血管内皮细胞损伤具有重要的促进作用，MDA是脂质过氧化代谢的终产物，其可用于评估急性脑梗死患者机体内氧化应激的强度，SOD则是机体重要的抗氧化剂，可清除氧自由基，进而缓解患者机体氧化应激反应^［14］。本研究结果显示，联合丁苯酞组治疗2周后的总有效率高于依达拉奉组，血清ANG-1、ET-1、TXA2及MDA、VEGF、SOD水平的变化程度优于依达拉奉组，表明用丁苯酞治疗急性脑梗死患者，可有效降低患者机体氧化应激反应，改善患者的血管内皮功能，促进患者病情转归，疗效较好。线粒体是细胞产生能量的主要场所，急性脑梗死发生后，脑组织细胞、神经细胞及脑血管内皮细胞线粒体呼吸链复合酶活性急剧降低，呼吸链电子传递受到抑制，导致大量氧自由基的产生，促进脑组织细胞、神经细胞及脑血管内皮细胞氧化应激损伤^［15］。而丁苯酞可提高SOD、谷胱甘肽过氧化物酶活性，提高机体氧自由基清除能力，进而有效降低患者血管内皮功能损伤^［16］。

神经损伤是急性脑梗死的基本病理表现，Lp-PLA2可促进一系列促炎介质的产生，在加重血管内皮损伤的同时，损伤神经功能；NSE主要分布于大脑神经内分泌细胞及神经元，GFAP主要分布于星形胶质细胞中，S100β存在于星形胶质细胞、施万细胞等神经胶质细胞中，急性脑梗死发生后神经胶质细胞、神经元及神经内分泌细胞等缺氧坏死可促使NSE、GFAP及S100β进入血液循环；同时炎症反应和氧化应激反应也在急性脑梗死患者神经损伤中发挥重要的促进作用^［17-18］。本研究结果显示，联合丁苯酞组治疗后血清hs-CRP、TNF-α、Lp-PLA2、NSE、GFAP、S100β水平，NIHSS、NDS、ADL及MoCA评分的变化程度优于依达拉奉组，表明用丁苯酞治疗急性脑梗死可有效降低机体炎症反应，缓解神经损伤，改善患者认知功能和生活能力。丁苯酞可通过提高机体氧自由基清除能力从而降低机体氧化应激反应及由其引起的炎症反应，进而缓解由氧化应激反应和炎症反应引起的神经细胞损伤，同时其还可提高缺血期呼吸链复合酶Ⅳ的浓度，保护线粒体，改善脑能量代谢及血氧供应，促进缺血、缺氧神经细胞功能的恢复，从而缓解神经损伤，进一步改善患者的认知功能和生活能力^［19-20］。

综上所述，丁苯酞治疗急性脑梗死患者，可有效改善患者的血管内皮功能，降低机体炎症、氧化应激反应，促进患者神经功能、认知功能及生活能力的恢复。

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基金资助

河南省医学科技攻关计划项目(LHGJ20210021)