达格列净对老年2型糖尿病合并射血分数保留型心力衰竭患者心、肾功能的影响

Effects of dapagliflozin on cardiac and renal function in elderly patients with type 2 diabetes mellitus and heart failure with preserved ejection fraction

摘要

目的 探究达格列净对老年2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HF-PEF）患者心、肾功能的影响。 方法 选择老年T2DM合并HF-PEF患者200例作为研究对象，用随机数字表法分为观察组和对照组，每组100例。对照组用常规治疗方式治疗，观察组在对照组治疗的基础上联合达格列净进行治疗。比较2组治疗前、后的血糖水平、心功能、肾功能、炎症因子水平，记录2组不良反应的发生情况。 结果 治疗后，2组的空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 hPG）、血红蛋白（glycosylated hemoglobin Alc，HbAlc）水平均低于治疗前（P<0.05）。治疗后，2组的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、6 min步行试验水平均高于治疗前，且观察组［（46.35%±7.02%）、（364.91±23.65） m］均高于对照组［（42.18%±7.43%）、（315.47±26.52） m］，P<0.05，2组的左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室舒张早期二尖瓣血流最大速度（E）／舒张早期二尖瓣环峰值速度（e’‍）水平均低于治疗前，且观察组［（50.36±6.05） mm、（8.25±1.03）］均低于对照组［（54.01±6.84） mm、（10.15±1.24）］，P<0.05。治疗后，观察组的血肌酐（serum creatinine，Cr）、血尿酸（uric acid，UA）、胱抑素C（cystatin C，Cys-C）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）水平［（46.58±6.14） μmol·L^-1、（241.52±41.05） μmol·L^-1、（0.68±0.11） mg·L^-1、（1.71±0.48） mg·L^-1、（10.22±1.05） ng·L^-1、（32.48±4.62） ng·L^－1］均低于对照组［（67.25±6.38） μmol·L^-1、（305.71±53.42） μmol·L^-1、（0.76±0.15） mg·L^-1、（2.13±0.57） mg·L^-1、（18.43±1.26） ng·L^-1、（49.51±5.17） ng·L^-1］，P<0.05。2组不良反应发生率分别为4.00%、6.00%，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 达格列净可改善老年T2DM合并HF-PEF患者的心、肾功能，有利于控制血糖，降低机体炎症因子水平，且具有一定的安全性。

Abstract

Objective To explore the effects of dapagliflozin on cardiac and renal function in elderly patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and heart failure with preserved ejection fraction （HF-PEF）. Methods A total of 200 elderly patients with T2DM and HF-PEF were enrolled as the research objects. According to random number table method， they were divided into observation group （n=100） and control group （n=100）. The control group was given routine treatment， while the observation group was additionally treated with dapagliflozin. The blood glucose level， cardiac function， renal function and inflammatory factors were compared between the 2 groups before and after treatment. The occurrence of adverse reactions in both groups was recorded. Results After treatment， the levels of fasting blood glucose （FBG）， 2 hours postprandial blood glucose （2 hPG） and glycosylated hemoglobin （HbAlc） were decreased in both groups （P<0.05）. After treatment， the left ventricular ejection fraction （LVEF） and 6 minutes walking distance were increased in both groups， which in observation group were （46.35%± 7.02%） and （364.91±23.65） m， higher than those in control group ［（42.18%±7.43%），（315.47±26.52） m， P<0.05］. After treatment， the left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD） and the ratio of early diastolic transmitral velocity to early diastolic mitral annular velocity （E/e’‍） were decreased in both groups， which in observation group were （50.36±6.05） mm and （8.25±1.03）， lower than those in control group ［（54.01±6.84） mm， （10.15±1.24）， P<0.05］. After treatment， the levels of serum creatinine （Cr）， uric acid （UA）， cystatin C （Cys-C）， C-reactive protein （CRP）， interleukin-6 （IL-6） and interleukin-1β （IL-1β） in observation group were （46.58±6.14） μmol·L^-1， （241.52±41.05） μmol·L^-1， （0.68±0.11） mg·L^-1， （1.71±0.48） mg·L^-1， （10.22±1.05） ng·L^-1 and （32.48±4.62） ng·L^-1， lower than those in control group ［（67.25±6.38） μmol·L^-1， （305.71±53.42） μmol·L^-1， （0.76±0.15） mg·L^-1， （2.13±0.57） mg·L^-1， （18.43±1.26） ng·L^-1， （49.51±5.17） ng·L^-1， P<0.05］. The difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups was not statistically significant （4.00% vs. 6.00%， P>0.05）. Conclusion Dapagliflozin can improve cardiac and renal function in elderly patients with T2DM and HF-PEF， which is beneficial to control blood glucose and reduce the levels of inflammatory factors，with certain safety.

关键词

2型糖尿病 / 达格列净 / 射血分数保留型心力衰竭 / 心功能 / 肾功能

Key words

type 2 diabetes mellitus / dapagliflozin / heart failure with preserved ejection fraction / cardiac function / renal function

近年来，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的发病率呈上升趋势，患者机体糖代谢紊乱，会释放大量炎性因子，损伤血管内皮和心肌细胞^［1］。射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HF-PEF）是一类异质性较高的综合征，占全部心力衰竭患者的50%以上，是影响人类健康的公共卫生问题^［2］。T2DM与HF-PEF互相影响，目前尚缺乏特异性疗法，既往常规使用降糖药物仅能控制血糖，但不能更好地保护T2DM合并HF-PEF患者的心功能^［3］。达格列净可阻滞肾脏钠‍-‍葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter type 2，SGLT-2），增加尿液中葡萄糖的排泄量，达到控制血糖水平的效果^［4］。有研究发现，达格列净能改善患者心肌的主动舒张功能，并能降低患者的血压及血尿酸水平^［5］。本研究用达格列净治疗老年T2DM合并HF-PEF患者，探究其对患者心、肾功能的影响。

1 一般资料

选择老年T2DM合并HF-PEF患者200例作为研究对象，用随机数字表法，分成观察组和对照组，每组100例。2组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合T2DM^［6］及HF-PEF^［7］的诊断标准；②年龄≥60岁；③对研究了解、知情，并签署知情同意书。

排除标准：①1型糖尿病或近期出现急性糖尿病并发症者；②伴有其他心脏疾病或可引起心功能损伤疾病者；③反复发生低血糖者；④认知功能障碍或精神异常者；⑤伴有免疫功能障碍或甲状腺疾病者；⑥对本研究所使用的药物过敏者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组用常规方式治疗。患者口服二甲双胍（规格为0.5 g×36片，华北制药股份有限公司），每次0.5 g，每日3次；阿卡波糖（规格为50 mg×30片，Bayer Schering Pharma AG）每次50 mg，每日3次；琥珀酸美托洛尔缓释片（规格为47.5 mg×7片，Astra Zeneca AB）起始剂量为每次23.75 mg，每日2次，2周后增量至每次47.5 mg，剂量根据患者情况进行调整。

观察组在对照组治疗的基础上加用达格列净（规格为10 mg×30片，Astra Zeneca Pharmaceuticals LP），每次10 mg，每日1次。

2组均治疗6个月。

2.2 观察指标

2.2.1 血糖

治疗前、后，用德国罗氏血糖仪检测患者的空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 hPG）；用葡萄糖氧化酶法检测糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin Alc，HbAlc）水平。

2.2.2 心功能

治疗前、后，用Philips 7500型超声仪测量左心室舒张早期二尖瓣血流最大速度（E）／舒张早期二尖瓣环峰值速度（e’‍）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）。比较2组6 min步行试验结果。

2.2.3 肾功能

治疗前、后，抽取患者静脉血3 mL，以3 500 r·min^-1离心，取上清液，用迈瑞BS-200型全自动生化分析仪，用免疫比浊法测定患者血清中尿酸（uric acid，UA）、肌酐（serum creatinine，Cr）、胱抑素C（cystatin C，Cys-C）水平。

2.2.4 炎症因子

治疗前、后，清晨抽取患者静脉血3 mL，离心后取上清液，用ELISA检测C反应蛋白（C-reactive protein，CRP），血清中白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）水平。

2.2.5 不良反应

治疗期间，记录2组患者不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以（\overline{x}±s）表示，比较用t检验；计数资料以“率（%）”表示，比较用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 血糖水平的比较

治疗后，观察组的FBG、2 hPG、HbA1c水平均低于治疗前，且观察组的各指标均显著低于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 心功能的比较

治疗后，2组的LVEF、6 min步行试验结果均高于治疗前，且观察组均高于对照组（P<0.05），2组的LVEDD、E/e’均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 肾功能的比较

治疗后，2组的血Cr、血UA、Cys-C水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 炎症因子水平的比较

治疗后，2组的CRP、IL-6、IL-1β水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 不良反应发生情况的比较

2组不良反应发生率分别为4.00%、6.00%，差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

T2DM是由各种因素导致的胰岛素分泌不足从而引起的糖代谢紊乱疾病。患者易出现动脉粥样硬化斑块，影响冠状动脉微循环及心肌供血，进而引起心力衰竭^［8-9］。HF-PEF的发病机制较为复杂，有多种临床表型，可与T2DM相互影响，加剧患者病情^［10-11］。研究发现，T2DM合并HF-PEF患者更易伴随肾功能不全、肺部疾病，预后更差^［12］。而目前临床对于T2DM合并HF-PEF尚无特异性疗法，仅靠常规控糖药物不能获得理想效果。因此，需要寻找能有效控糖，并能保护心血管及肾功能的药物。

达格列净是我国首个上市的SGLT-2抑制剂，是非胰岛素依赖性降糖药物，能够通过抑制肾小管对Na⁺及葡萄糖的重吸收促进尿糖的排出，进而控制机体的血糖水平^［13］。本研究结果显示，观察组的FBG、2 hPG、HbA1c水平均低于对照组，表明联用达格列净后可更好地控制老年T2DM合并HF-PEF患者的血糖水平。左心室舒张功能不全，是HF-PEF患者的主要特征。本研究结果显示，观察组LVEF、6 min步行试验结果均优于对照组，观察组LVEDD、E/e’水平均低于对照组，这与欧振飞等^［14］的研究结果一致，表明达格列净具有保护老年T2DM合并HF-PEF患者心功能的作用。一方面，达格列净能够渗透性利尿，改善心内膜下血流，增加LVEF，进而改善心肌功能。另一方面，达格列净可明显降低心肌细胞中Ca²⁺的浓度，维持患者心肌代谢稳态，改善心肌纤维化、抑制心肌巨噬细胞浸润，发挥心脏保护作用^［15］。

血Cr、血UA是评估患者肾功能的重要指标，Cys-C能反映肾小球滤过率的变化情况^［16-17］。本研究结果显示，2组患者的血Cr、血UA、Cys-C水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，表明达格列净可有效改善患者的肾功能。这主要是由于达格列净能够通过改善胰岛β细胞的功能，达到有效控糖效果，并且能通过上调miRNA-16、抑制转化生长因子β₁等达到保护肾小球、肾小管及改善肾脏纤维化的效果^［18-19］。姜嫄等^［20］研究结果表明，达格列净可有效降低老年2型糖尿病肾病患者的血糖水平，并降低肾损伤，与本研究的结果一致。

T2DM合并HF-PEF与系统性炎症失衡相关，本研究结果显示，2组的CRP、IL-6、IL-1β水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，表明联用达格列净可协助降低机体炎症因子水平，这可能是达格列净能降低患者心血管事件发生风险的重要机制。研究表明，SGLT-2抑制剂可降低HF-PEF小鼠模型心肌中的IL-6、TNF-α及ICAM-1、VCAM-1水平，减少病理性心肌细胞僵硬，达到改善心肌细胞舒张功能的效果^［21］。治疗期间，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明联用达格列净后不会增加不良反应的发生率。本研究也存在一定不足，如本研究为单中心研究，纳入样本可能存在偏倚，后期将联合多中心，扩大样本纳入量，进行长时间的随访研究。

综上所述，达格列净可改善老年T2DM合并HF-PEF患者的心、肾功能，有利于血糖的控制，降低机体炎症因子水平，且安全性较高。

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基金资助

江苏省卫生健康委员会项目(LKM2023028)