涤痰汤加减联合电针治疗痰气郁结型难治性精神分裂症的疗效

Therapeutic effect of Ditan Decoction combined with electroacupuncture on intractable schizophrenia with phlegm stagnation

摘要

目的 分析涤痰汤加减联合电针治疗痰气郁结型难治性精神分裂症的疗效及对患者睡眠、记忆功能的影响。 方法 将收治的难治性精神分裂症患者150例，用随机数字表法分为对照组与试验组，每组75例。对照组予以氯氮平治疗，试验组在对照组治疗的基础上予以涤痰汤加减联合电针治疗，2组均治疗8周。比较2组治疗前、治疗8周后的精神症状、记忆、认知功能、睡眠质量和神经因子；治疗8周后的疗效；治疗期间不良反应的发生情况。 结果 治疗8周后，试验组的总有效率（93.33%）高于对照组（78.67%），P<0.05。2组阳性和阴性症状量表（positive and negative symptom scale，PANSS）、匹茨堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分及血清胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acid protein，GFAP）水平均降低，且试验组的下降更显著（P<0.05）；2组韦氏成人记忆量表（Wechsler adult memory scale，WMS-RC）、精神分裂症认知功能成套测验（matrics consensus cognitive battery，MCCB）评分、睡眠效率（sleep efficiency，SE），血清神经生长因子（nerve growth factor，NGF）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平均升高，且试验组更高（P<0.05）；2组睡眠总时间（total sleep time，TST）延长，且试验组长于对照组（P<0.05）。试验组的不良反应总发生率（5.33%）低于对照组（16.00%），P<0.05。 结论 涤痰汤加减联合电针治疗痰气郁结型难治性精神分裂症的疗效好，可改善患者的精神症状、记忆及认知功能，提高睡眠质量，可能与其调节血清神经因子的表达有关，且具有较好的安全性。

Abstract

Objective To analyze the therapeutic effect of Ditan Decoction combined with electroacupuncture on intractable schizophrenia with phlegm stagnation and its influence on sleep and memory function. Methods 150 patients with refractory schizophrenia were divided into control group and experimental group by using random number table method， with 75 cases in each group. The control group was treated with clozapine， and the experimental group was treated with Ditan Decoction combined with electroacupuncture on the basis of the control group. The both groups were treated for 8 weeks. The 2 groups of mental symptoms， memory and cognitive functions，sleep quality，and neurological factors were compared before treatment and 8 weeks after treatment，and the efficacy after 8 weeks and the occurrence of adverse reactions during treatment were compared. Results The total effective rate of the experimental group was higher （93.33%） than that of the control group （78.67%， P<0.05） after 8 weeks of treatment. The scores of positive and negative symptom scale （PANSS） and Pittsburgh sleep quality index （PSQI）， and the serum levels of glial fibrillary acid protein （GFAP） in the 2 groups decreased，and the experimental group decreased more significantly （P<0.05）. The scores of Wechsler adult memory scale （WMS-RC）， matrics consensus cognitive battery（MCCB）， sleep efficiency （SE）， the serum levels of nerve growth factor （NGF） and brain-derived neurotrophic factor （BDNF） in the 2 groups increased， and the experimental group was higher （P<0.05）； the total sleep time （TST） was longer in both groups， and the experimental group was longer than the control group （P<0.05）. Compared with the control group （16.00%）， the total incidence of adverse reactions in the experimental group was lower （5.33%，P<0.05）. Conclusion Ditan Decoction combined with electroacupuncture was effective in the treatment of refractory schizophrenia patients with phlegm stagnation， which could improve the mental symptoms， memory and cognitive functions，and improve sleep quality with safety. The mechanism might be related to the regulation of serum neurofactor expression.

关键词

涤痰汤加减 / 氯氮平 / 难治性精神分裂症 / 电针 / 神经因子 / 睡眠质量 / 认知功能 / 记忆功能

Key words

Ditan Decoction （plus or minus） / clozapine / refractory schizophrenia / electric acupuncture / neurofactor / sleep quality / cognitive function / memory function

目前，对难治性精神分裂症尚无特效治疗方案，多给予抗精神病药物治疗，其中氯氮平为主要治疗药物，但疗效有限，无法改善患者的预后^［1-3］。中医理论中精神分裂症属于“癫狂”范畴，主要病因为脏腑功能失调、气机不畅导致的津液代谢障碍，痰气郁结型为其主要证型，治疗应以化痰解郁、疏肝理气为主^［4］。涤痰汤出自严氏《济生方》，涤痰汤加减在原方基础上随证加减药物，在强化涤痰开窍作用的同时可发挥理气和中之效，电针则在针刺的基础上利用脉冲电流刺激穴位，可更好地发挥疏经通络的效果。本研究纳入难治性精神分裂症150例作为研究对象，旨在分析涤痰汤加减联合电针治疗痰气郁结型难治性精神分裂症的疗效及对患者睡眠、记忆功能的影响。

1 一般资料

以难治性精神分裂症150例作为研究对象，患者本人和（或）其监护人签署知情同意书后，用随机数字表发分为对照组与试验组，每组75例。对照组：男38例，女37例；年龄为23~68岁，平均（45.76±7.25） 岁；体质量指数（body mass index，BMI）为19~28 kg·m^-2，平均（23.67±1.40） kg·m^-2；病程为5~10年，平均（7.55±1.21） 年。试验组：男39例，女36例；年龄为23~69岁，平均（45.81±7.20） 岁；BMI为19~28 kg·m^-2，平均（23.72±1.42） kg·m^-2；病程为5~11年，平均（7.62±1.18） 年。2组基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经衡水市第七人民医院伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①西医诊断符合《中国精神分裂症防治指南（2017年版）》^［5］中精神分裂症疾病的相关诊断标准，同时病程在5年以上，曾用抗精神病药物治疗至少轮流应用3种以上，且3种药物中至少有2种药物在化学结构方面是不相同的，经规范化的治疗，其病情依旧反复或恶化者；②符合《中医病证诊断疗效标准》^［6］中痰气郁结型的相关标准，主要症状表现为倦怠乏力，胸闷肋痛，喜静恶动，忧虑多疑，纳呆便溏，舌体胖或有齿痕，脉弦滑等者；③年龄≥18岁者；④无其他精神疾病者等。

排除标准：①心、肝和肾等脏器功能障碍者；②对本研究使用的药物过敏者；③药物依赖、酒精及其他精神活性物质依赖者；④合并消化系统疾病、皮肤疾病影响治疗者等。

剔除标准：①在试验过程中因接受其他疗法而影响本试验观测效果者；②试验过程中出现意外情况或其他不良情况（如出现其他病情及并发症等），或不能坚持完成本试验治疗者；③同期接受其他临床研究者等。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组给予氯氮平片（规格为25 mg，广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂）治疗，初期药物剂量为每日25~100 mg，根据患者病情进展增加或降低用药剂量，每日最大剂量<500 mg。

试验组在对照组治疗的基础上给予涤痰汤加减联合电针进行治疗。涤痰汤的组方为胆南星、半夏各12 g，枳实、茯苓、石菖蒲和竹茹各10 g，橘红、甘草各6 g，人参5 g。睡眠差者加酸枣仁、夜交藤各10 g；口干便秘者加生地黄、玄参和麦冬各10 g；心烦多汗者加浮小麦、大枣和麻黄根各10 g；腹胀纳差者加焦三仙、砂仁和莱菔子各12 g。水煎分服，每日1剂。电针治疗选百会、印堂、内关和水沟4个穴位，风痰阻络者加风池、丰隆和合谷，气虚血瘀者加气海、血海和足三里。患者取仰卧位，常规消毒针刺部位皮肤，选用华佗牌毫针（0.3 mm×50 mm）。针刺法：百会穴平刺1.67~3.33 cm；印堂穴向下斜刺或平刺1.67~3.33 cm；内关穴直刺1.67~3.33 cm；水沟穴向上斜刺1.00~1.67 cm；气海穴直刺3.33~6.66 cm；血海穴直刺3.33~4.00 cm；足三里直刺3.33~4.00 cm；风池穴向鼻尖方向斜刺2.66~4.00 cm；丰隆穴直刺3.33~5.00 cm；合谷穴直刺1.67~3.33 cm。在针下有得气感后连接SD-JYD-Ⅲ型电针治疗仪（湖南善德医疗设备有限公司），电极10 V、连续波输出，以患者耐受程度为标准，先在患者耐受极限完成3 s左右的强刺激，再快速调低电极强度，约1 min再进行刺激，共完成8次电刺激，治疗频率为每周5次。2组均治疗8周。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效

在治疗前与治疗后8周用简明精神病评定量表（brief psychiatric rating scale，BPRS）^［7］评价疗效，包含定向障碍、焦虑和紧张等18项内容，总分为18~126分，得分越高表示精神疾病症状越严重。显效：症状完全缓解，BPRS得分降低≥75%；有效：症状大幅缓解，BPRS得分降低35%~<75%；无效：症状无缓解甚至加重，BPRS得分降低程度<35%。总有效率＝［（1-无效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 精神症状、记忆及认知功能

治疗前、治疗8周后，用阳性和阴性症状量表（positive and negative symptom scale，PANSS）评估患者的精神症状。PANSS包括阳性量表7项、阴性量表7项和一般精神病理量表16项，共30项，总分为30~210分，得分越高表示精神症状越严重^［8］。用韦氏成人记忆量表（Wechsler adult memory scale，WMS-RC）^［9］和精神分裂症认知功能成套测验（matrics consensus cognitive battery，MCCB）^［10］评估2组记忆及认知功能。WMS-RC分值为0~107分，得分越高表示记忆功能越好。MCCB包括7个心理维度及10项分测验，总分在原始分的基础上转换为均分50，标准差10的T分，得分越高表示认知功能越好。

2.2.3 睡眠质量

治疗前、治疗8周后，用美国EMBLA公司提供的N7000型多导睡眠监测系统监测患者多导睡眠图，观察患者睡眠总时间（total sleep time，TST）、睡眠潜伏期（sleep latency，SL）和睡眠效率（sleep efficiency，SE）。用匹茨堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评估患者总体睡眠质量。总分为0~21分，0分表示睡眠质量极好，21分表示睡眠障碍严重^［11］。

2.2.4 神经因子

治疗前、治疗8周后，采集2组空腹外周血4 mL，离心10 min取血清，分析血清神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acid protein，GFAP）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平。所用酶联免疫吸附试验试剂盒购自美国罗氏公司。

2.2.5 不良反应

记录2组治疗期间不良反应的发生情况。不良反应包括肝功能异常、恶心呕吐和便秘等。

2.3 统计学方法

使用SPSS 21.0统计软件对数据进行处理。计数资料以“例（%）”表示，比较用χ² 检验。计量资料符合正态分布，用（\overline{x}\pm s）表示，两组组内及组间比较用t检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效的比较

与对照组治疗8周后的总有效率（78.67%）比较，试验组的总有效率（93.33%）更高，P<0.05。见表1。

3.2 精神症状、记忆及认知功能的比较

治疗8周后，2组的PANSS评分均降低，且试验组低于对照组（P<0.05）；2组WMS-RC、MCCB评分均升高，且试验组高于对照组（P<0.05）。见表2。

3.3 睡眠质量的比较

治疗8周后，2组的TST均延长，且试验组长于对照组（P<0.05）；SE均提高，且试验组高于对照组（P<0.05）；PSQI评分均降低，且试验组低于对照组（P<0.05）。见表3。

3.4 神经因子的比较

治疗8周后，2组血清GFAP水平均降低，且试验组低于对照组（P<0.05）；2组NGF、BDNF水平均升高，且试验组高于对照组（P<0.05）。见表4。

3.5 不良反应的比较

试验组的不良反应总发生率（5.33%）低于对照组（16.00%），P<0.05。见表5。

4 讨论

现阶段，临床多用氯氮平片治疗难治性精神分裂症，其具有较强的抗5-羟色胺和抗多巴胺受体作用，虽可控制患者病情进展，但治疗后可能导致新的症状，且长期使用该药的患者易出现流涎、过度镇静，治疗后易复发，进而影响疗效^［12-14］。因此，中医内外兼治难治性精神分裂症的理念被提出，本研究以整体辩证为基础，探讨涤痰汤加减联合电针治疗难治性精神分裂症的疗效及对患者认知功能、血清学指标的影响。

难治性精神分裂症属于中医中“癫狂”的范畴，其中癫证以语无伦次、静而多郁和沉默痴呆为特征，狂证以喧扰不宁、动而多怒和躁妄打骂为特征^［15］。难治性精神分裂症病机为七情内伤、饮食失节和禀赋不足，七情内伤可使肝失疏泄、胆气不平和心神扰乱，均可致痰气郁结、蒙蔽神机、神明失主，临床治疗应以涤痰开窍、行气化瘀和安神定志为宗旨^［16-17］。本研究中的涤痰汤加减方主要由胆南星、半夏、枳实、茯苓、石菖蒲、竹茹、橘红、甘草和人参等组成，其中石菖蒲、竹茹能涤痰化浊、开窍醒神；胆南星性善开泄，苦温性烈，可使痰消火降，去顽痰留饮尤宜；半夏、茯苓可燥湿化痰、降逆止呕；枳实、橘红可下气利膈而破痰散结；人参、甘草为补中健脾之要药，具有补心益脾之效；此外，睡眠差者加用酸枣仁、夜交藤可发挥宁心安神、敛汗益智之功效；口干便秘者加用生地黄、玄参和麦冬可发挥滋阴降火、润肠通便之功效；心烦多汗者加浮小麦、大枣和麻黄根可发挥固表止汗、清热凉心之功效；腹胀纳差者加焦三仙、砂仁和莱菔子可发挥消食除胀、降气化痰之功效，全方合用共奏理气和中、涤痰开窍之功效，随证加减药物可健脾顺气、化痰滋阴^［18-19］。同时配合电针治疗，通过针刺百会、印堂、内关和水沟等穴位，可发挥息风醒脑、升阳固脱之功效，对于风痰阻络者加风池、丰隆和合谷等穴位，可通利官窍、消痰化饮；对于气虚血瘀者加气海、血海和足三里等穴位，可发挥补气健脾、调理下焦和培元固本之功效^［20］。本研究中，治疗8周后，试验组的总有效率更高，PANSS、PSQI评分更低，WMS-RC、MCCB和SE评分更高，TST更长，表明涤痰汤加减联合电针治疗难治性精神分裂症患者的疗效确切，可改善患者的精神症状、记忆及认知功能，提高睡眠质量。

难治性精神分裂症主要为神经系统病变，多种神经因子分泌紊乱可能促进难治性精神分裂症的病情进展。BDNF可加快神经系统损伤后的修复，维持神经元的功能；NGF可维持胆碱能神经元的存活和功能，在中枢和外周神经元的生长、发育、分化和成熟中发挥重要作用；GFAP主要位于星形胶质细胞，其水平升高提示神经系统发生损伤，中枢神经系统的功能受到影响^［21-22］。本研究中，治疗8周后试验组血清GFAP水平更低，NGF、BDNF水平更高，表明涤痰汤加减联合电针治疗难治性精神分裂症患者疗效确切，可能与其调节血清神经因子表达有关。现代药理及医学研究^［23-24］表明，涤痰汤加减方中的胆南星中生物碱具有祛痰、抗惊厥及镇静镇痛的作用，可通过作用于磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B信号通路、环磷酸腺苷信号通路，发挥神经保护作用，进而降低GFAP释放入血；半夏中的香风草苷、菜豆素可通过抑制上皮细胞凋亡过程的负调控，促进血管重塑，降低脑组织损伤；石菖蒲提取物可有效提高氧自由基清除速率，具有镇静、抗惊厥和抗抑郁作用，进而可促进难治性精神分裂症患者NGF、BDNF等神经营养因子分泌，促进神经系统修复；同时电针通过刺激患者百会、太阳等穴位，可对患者大脑皮层功能产生积极的刺激作用，同时可对神经脑部神经产生有效刺激，有助于促进患者神经缺损及精神症状的改善。本研究中，试验组不良反应的总发生率更低，表明涤痰汤加减联合电针治疗难治性精神分裂症具有较高的安全性，考虑其原因可能为中药内服外治方案对患者机体的损伤低，且可在一定程度上增加患者对抗精神病西药的耐受度。

综上所述，涤痰汤加减联合电针治疗难治性精神分裂症疗效确切，可改善患者的精神症状、记忆及认知功能，提高睡眠质量，可能与其调节血清神经因子表达有关，且具有较高的安全性。但本研究存在单中心、未进行长期随访和纳入样本量有限等不足，可能影响结果的准确性、可推广性，临床可行进一步研究以分析涤痰汤加减联合电针治疗难治性精神分裂症的效果。

参考文献

[1] 连俊红，王灵灵，刘燕朋. 阿立哌唑联合利培酮治疗难治性精神分裂症患者的有效性及安全性［J］. 国际精神病学杂志，2022，49（1）：41-44.

[2] 张海军，唐其柱.抗精神病药对精神分裂症患者QTc间期的影响［J］.西北药学杂志，2021，36（5）：797-802.

[3] 王莹，程永莹，孙芸，等. 基于难治性精神分裂症脑神经机制的潜在治疗靶点及疗效预测研究进展‍［J］. 神经疾病与精神卫生，2020，20（7）：494-498.

[4] 冉胜兰，邱康雨. 重复经颅磁刺激联合奥氮平治疗难治性精神分裂症患者的临床疗效‍［J］. 成都医学院学报，2020，15（2）：256-259.

[5] 中华医学会糖尿病学分会. 中国精神分裂症防治指南（2017年版）‍［J］. 中国实用内科杂志，2018，38（4）：292-344.

[6] 国家中医药管理局. 中医病证诊断疗效标准［M］. 南京：南京大学出版社，1994：251-253.

[7] 宋建成，费立鹏，张培琰，等. 简明精神病评定量表中各分量表的评价‍［J］. 临床精神医学杂志，2001，11（2）：86-88.

[8] SULEJMANPASIC G， MEMIC-SERDAREVIC A， SABANAGIC-HAJRIC S，et al. The Correlation of PANSS scores and P100 latency in patients with schizophrenia and migrene hedache using visual evoked potentials （VEPS） according to gender and age［J］. Acta Inform Med，2022，30（4）：318-323.

[9] 王健，邹义壮，崔界峰，等.韦氏成人智力量表第四版中文版的信度和结构效度［J］.中国心理卫生杂志，2013，27（9）：692-697.

[10] YAO L， AOYAMA S， OUCHI A，et al. Retention and impairment of neurocognitive functions in mild cognitive impairment and alzheimer’s disease with a comprehensive neuropsychological test‍［J］. Neuropsychopharmacol Rep，2022，42（2）：174-182.

[11] DIVANI A， HEIDARI M E， GHAVAMPOUR N，et al. Effect of cancer treatment on sleep quality in cancer patients：A systematic review and meta-analysis of Pittsburgh sleep quality index‍［J］. Support Care Cancer，2022，30（6）：4687-4697.

[12] 王美娜，张永臣，王家振，等. 项七针联合耳穴贴压治疗首发精神分裂症32例‍［J］. 中国针灸，2022，42（3）：355-356.

[13] 丁德正. 浅析《诸病源候论》中的“与鬼交通候”［J］. 中华中医药杂志，2019，34（2）：722-724.

[14] 罗玮，刘玲，戴丽星，等. 加味涤痰汤对卒中后认知障碍患者外周血miRNAs组合表达的影响研究‍［J］. 吉林中医药，2022，42（3）：302-306.

[15] 曹勇，李爱茹，唐欢. 涤痰汤对脑梗死患者预后分析及血栓弹力图指标、血管内皮因子水平的影响‍［J］. 世界中医药，2020，15（5）：755-759.

[16] 张瑞娟，任胜洪，石燕芳，等. 加味涤痰汤治疗颈动脉粥样硬化合并痰瘀互结型高脂血症的临床研究‍［J］. 中西医结合心脑血管病杂志，2020，18（11）：1752-1756. .

[17] 常永霞，李姣，侯文丽，等. 涤痰汤合桃红四物汤加减对脑梗死恢复早期痰瘀阻络证脑神经的保护作用［J］. 中国实验方剂学杂志，2021，27（1）：135-140.

[18] 黄晓利，龙易勤，余宾. 涤痰汤对痰浊阻窍型强直-阵孪性发作小儿癫痫的临床疗效及对免疫球蛋白、外周血Th17细胞及相关因子的影响‍［J］. 中国实验方剂学杂志，2020，26（12）：114-120.

[19] 沈含冰，赵海音，陈剑华，等. 中西医针药结合对痰湿阻滞型精神分裂症患者的治疗效果‍［J］. 贵州医科大学学报，2021，46（11）：1338-1342.

[20] 陈郁. 涤痰汤在各类老年性脑病的研究进展‍［J］. 四川中医，2021，39（9）：67-70.

[21] 朱桂东，宋清海，徐伟杰，等. 齐拉西酮联合奥氮平对老年难治性精神分裂症患者症状及血清瘦素和脑源性神经营养因子水平的影响‍［J］. 中国慢性病预防与控制，2019，27（3）：219-222.

[22] 赵哲婷，徐方，陈磊，等. 丙戊酸钠联合奥氮平治疗男性难治性精神分裂症效果及对认知功能、PRL、GH、Hcy影响‍［J］. 临床误诊误治，2022，35（8）：44-47.

[23] 蔡婷婷，马丙祥，史文丽，等. 石菖蒲相关药对的研究进展‍［J］. 环球中医药，2021，14（10）：1917-1922.

[24] 董海玉，梁建庆，何建成，等. 基于网络药理学探讨石菖蒲-绿茶药对治疗帕金森病的分子机制‍［J］. 中医药通报，2022，21（11）：46-51. （修订日期：2023-11-11）

基金资助

河北省中医药管理局科研计划项目(2023465)