罗格列酮联合胰岛素治疗胰岛素控制不佳的肥胖2型糖尿病的疗效

Therapeutic effect of rosiglitazone combined with insulin in obese patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with insulin alone

摘要

目的 观察罗格列酮联合胰岛素治疗对单用胰岛素控制不佳的肥胖2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者血糖飘移的影响。 方法 将单用胰岛素控制不佳的肥胖T2DM患者106例作为研究对象，用随机数字表法分为2组。对照组继续给予胰岛素治疗，观察组在对照组治疗的基础上予以罗格列酮，比较治疗前后2组患者空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 hBG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、三酰甘油（triglycerides，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、胰岛β细胞功能［胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）与空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）］、血糖飘移［日内血糖飘移幅度（intra-day mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）、日间血糖飘移幅度（daytime mean of daily difference，MODD）、餐后血糖飘移幅度（mean postprandial glucose excursion，MPPGE）］及体质量指数（body mass index，BMI），记录2组不良反应的发生情况。 结果 治疗后，观察组的FBG、2 hBG、HbA1c、TG、FINS、HOMA-IR、MAGE、MPPGE和MODD明显低于对照组（P<0.05），HDL-C水平明显高于对照组（P<0.05）；2组不良反应的总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 用罗格列酮联合胰岛素治疗单用胰岛素控制不佳的肥胖T2DM患者，可更好地控制患者的血糖与血脂水平，减轻胰岛素抵抗，降低血糖飘移幅度，且安全性好。

Abstract

Objective To observe the effect of rosiglitazone combined with insulin on glycemic excursion in obese patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） inadequately controlled with insulin. Methods 106 obese patients with T2DM inadequately controlled with insulin alone were selected as the study subjects. They were divided into 2 groups by using the random number table method. The control group was still treated with insulin， while the observation group was treated with rosiglitazone on the basis of the treatment of control group. Fasting blood glucose （FBG）， 2 hours postprandial blood glucose （2 hBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， triglycerides （TG）， total cholesterol （TC）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， pancreatic β cell function ［homeostasis model assessment of insulin resistance （HOMA-IR） and fasting insulin （FINS）］， glycemic excursion ［intra-day mean amplitude of glycemic excursions （MAGE）， daytime mean of daily difference （MODD） and mean postprandial glucose excursion （MPPGE）］ and body mass index （BMI） were compared between the 2 groups before and after treatment. Adverse reactions were recorded. Results After treatment， the FBG， 2 hBG， HbA1c， TG， FINS， HOMA-IR， MAGE， MPPGE and MODD in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）， and the HDL-C level was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the total incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Applying rosiglitazone combined with insulin to treat obese patients with T2DM inadequately controlled with insulin alone can better control blood glucose and blood lipid levels， relieve insulin resistance， and reduce glycemic excursion， with good safety.

关键词

罗格列酮 / 胰岛素 / 2型糖尿病 / 肥胖 / 糖化血红蛋白 / 血糖飘移

Key words

rosiglitazone / insulin / type 2 diabetes mellitus / obesity / glycosylated hemoglobin / glycemic excursion

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的病理生理基础为胰岛素抵抗以及胰岛素分泌异常，胰岛素治疗主要通过模拟健康者胰岛素分泌曲线，促进血糖恢复^［1］。但部分肥胖T2DM患者病情严重，单纯使用胰岛素治疗难以获得满意的血糖控制效果^［2］。罗格列酮属于胰岛素增敏剂，可能通过结合过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）受体，增加外周组织（如肌肉与脂肪等）胰岛素敏感性的方式调控T2DM患者血糖飘移^［3］。本文探究罗格列酮联合胰岛素治疗单用胰岛素控制不佳的肥胖T2DM的疗效。

1 一般资料

选取106例单用胰岛素控制不佳的肥胖T2DM患者作为研究对象。用随机数字表法分为2组，观察组54例，对照组52例。2组性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、糖尿病病程及高血压情况等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。所有患者均签署研究知情同意书。本次研究符合《赫尔辛基宣言》。

纳入标准：（1）符合T2DM诊断标准^［4］，即具有糖尿病症状，且达到以下任意一项即可确诊。①随机血糖≥11.1 mmol·L^-1。②用餐后2 h血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 hBG）≥11.1 mmol·L^-1。③空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）≥7.0 mmol·L^-1。（2）年龄≥18岁。（3）BMI≥25 kg·m^-2。（4）单用胰岛素时间>8周，并且控制不佳［糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）>8%］。（5）精神正常，意识清晰。

排除标准：①合并心、脑、肝、肾功能障碍者；②恶性肿瘤、骨质疏松及感染者；③处于妊娠或哺乳期的女性；④对研究所用药物有过敏史者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组继续予以胰岛素治疗，睡前皮下注射甘精胰岛素，起始剂量为10 U·d^-1，发生低血糖时（血糖<3. 9 mmol·L^-1），降低甘精胰岛素的用量为2~4 U·d^-1。观察组在对照组治疗的基础上予以罗格列酮（规格为4 mg×7片，成都恒瑞制药有限公司），每日4 mg，每日1次，清晨空腹服用。治疗12周为1个疗程，共治疗1个疗程。

2.2 观察指标

观察2组治疗前后FBG、2 hBG、HbA1c、BMI、血脂［三酰甘油（triglycerides，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）］、胰岛β细胞功能［胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）］及血糖飘移［日内血糖飘移幅度（intra-day mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）、日间血糖飘移幅度（daytime mean of daily difference，MODD）和餐后血糖飘移幅度（mean postprandial glucose excursion，MPPGE）］，记录2组不良反应的发生情况。采集晨起空腹静脉血5 mL，用BK-280全自动生化分析仪（山东博科生物产业有限公司）检测血糖与血脂；用酶联免疫吸附试验检测FINS，并计算HOMA-IR。HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。HOMA-IR>1表示存在胰岛素抵抗，且HOMA-IR越高表示胰岛素抵抗水平越高。用MiniMed CGMS动态血糖监测仪对患者全天血糖进行监测，连续监测72 h，期间每5 min读取1次血糖值，全天与72 h分别记录共288、864个血糖值，注意监测过程中每6 h及全日4次输入具体指尖血糖值予以校正，并且输入影响患者血糖飘移的事件（包括进食、低血糖反应和运动等），72 h后将相应探头感应器取下，通过信息提取器把所得数据资料下载至计算机，用CGMS system SOLUTIONSTM SOFTWARE（MMT-7310 Version 3.0C 3.0.128）软件分析数据，获得MAGE、MPPGE及MODD值。

2.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行处理。性别、高血压及不良反应等计数资料以“例（%）”表示，比较用χ²检验；年龄、糖尿病病程、血糖指标、BMI、血脂、FINS、HOMA-IR、MAGE、MPPGE及MODD等符合正态分布的计量资料用（\overline{x}±s）表示，比较用t检验。检验水准α=0.05，并取双侧检验。

3 结果

3.1 血糖、BMI的比较

治疗前，2组血糖及BMI比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组的FBG、2 hBG、HbA1c均明显低于对照组（P<0.05），2组BMI比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3.2 血脂的比较

治疗前，2组血脂水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组TC、LDL-C比较差异无统计学意义（P<0.05），观察组的TG水平明显低于对照组（P<0.05），HDL-C水平明显高于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 胰岛β细胞功能的比较

治疗前，2组FINS、HOMA-IR比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组的FINS、HOMA-IR明显低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 血糖飘移的比较

治疗前，2组MAGE、MPPGE、MODD比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组的MAGE、MPPGE、MODD明显低于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 不良反应发生情况的比较

2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

4 讨论

罗格列酮属于强力噻唑烷二酮（thiazolidinedione，TZD）类药物。以往研究发现，无论是单独使用TZD类药物还是将其与胰岛素或者二甲双胍联合应用于T2DM的治疗，均能有效降低FBG与HbA1c水平^［5-6］。本研究结果显示，观察组治疗后FBG、2 hBG、HbA1c水平均明显低于对照组，与上述研究的结果一致，表明罗格列酮联合胰岛素可更好地控制单用胰岛素控制不佳肥胖T2DM患者的血糖。罗格列酮作为胰岛素增敏剂，疗效机制与特异性结合PPAR-γ受体有关，通过提高骨骼肌、脂肪以及肝脏对胰岛素的敏感性，有效提高细胞对体内葡萄糖的利用率，从而发挥降低血糖的作用^［7-8］。有研究发现，罗格列酮与PPAR-γ受体结合之后，可提高内源性以及外源性胰岛素的功能，达到控制血糖的目的^［9-10］。同时，罗格列酮还能提高葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT-4）对葡萄糖的摄取水平，从而起到降低血糖的作用^［11-12］。发生糖尿病后，胰岛β细胞的功能一般呈缓慢进行性降低趋势，主要原因是机体内持续胰岛素抵抗反应与长期高血糖状态对胰岛β细胞产生的毒性作用，对胰岛β细胞的功能造成损伤^［13-14］。本研究中，与对照组比较，观察组治疗后的FINS、HOMA-IR得到明显改善，表明罗格列酮联合胰岛素能够初步改善肥胖T2DM患者胰岛β细胞的功能。分析原因可能为罗格列酮可以激活位于人体脂肪组织、骨骼肌以及肝细胞中的PPAR-γ，促进新分化脂肪细胞大量增殖，抑制肥大脂肪细胞的产生，提高细胞膜胰岛素受体水平，同时可对胰岛素应答基因的表达起到调控作用，增加肝脏及其周围器官组织对胰岛素的敏感性，最终达到降低胰岛素抵抗的目的^［15-16］。

以往大量临床研究结果表明，罗格列酮具有降压、抗炎以及调脂等作用，可有效降低糖尿病微血管或者大血管相关并发症的发生^［17-19］。本研究中，观察组血脂代谢得到更好改善。原因可能是：罗格列酮可以减弱外周组织对胰岛素分子的抵抗作用，激活PPAR-γ，促进脂肪酸结合蛋白、乙酰辅酶A合成酶（acetyl coenzyme A synthetase，ACSS）与脂肪酸转运蛋白等的合成，增强脂蛋白脂酸活性，减少肌肉与肝脏中的游离脂肪酸，降低脂肪合成水平。本研究发现，观察组治疗后MAGE、MPPGE、MODD较对照组均明显更低，胰岛素用量明显更少，表明罗格列酮联合胰岛素可有效减小血糖飘移幅度，降低胰岛素用量。罗格列酮可能通过提高胰岛β细胞的功能，提高机体对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗的方式，有效改善患者FBG以及餐后血糖，更好地控制整日血糖飘移及HbA1c^［20］。本研究结果显示，观察组发生3例水肿，可能与罗格列酮致水钠潴留等有关，在适当进限盐饮食并给予螺内酯干预1周后完全消退。2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义，表明罗格列酮联合胰岛素方案的安全性好，不会引发严重不良反应。

综上所述，罗格列酮联合胰岛素治疗单用胰岛素控制不佳的肥胖T2DM可获得良好的控糖及调脂效果，提高胰岛β细胞功能，控制血糖飘移，且具有较高的安全性。

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基金资助

海南省医药卫生科研项目(20A200372)