安罗替尼联合贝伐珠单抗治疗复发转移性宫颈癌的效果

Effect of anlotinib combined with bevacizumab in the treatment of patients with recurrent and metastatic cervical cancer

摘要

目的 观察安罗替尼联合贝伐珠单抗治疗复发转移性宫颈癌的临床疗效。 方法 选取收治的120例复发转移性宫颈癌患者，用随机数字表法分为对照组和联合组，每组60例。对照组给予贝伐珠单抗及常规化疗，联合组在对照组治疗的基础上给予安罗替尼治疗。比较2组患者血清细胞角蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、肿瘤特异性生长因子（tumor specific growth factor，TSGF）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、免疫指标（CD3⁺、CD4⁺和CD8⁺）、临床症状（输尿管梗阻、阴道感染和阴道流血）改善情况、临床疗效及不良反应发生情况。 结果 与治疗前比较，2组治疗后血清CYFRA21-1、TSGF、SCC-Ag水平及CD8⁺水平均明显降低（P<0.05），且联合组低于对照组（P<0.05）；治疗后2组CD3⁺及CD4⁺水平均明显升高（P<0.05），且联合组高于对照组（P<0.05）；对照组治疗前后输尿管梗阻、阴道感染及阴道流血的发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），联合组治疗后输尿管梗阻、阴道感染及阴道流血的发生率均明显低于治疗前，且低于同期对照组（P<0.05）；联合组的临床控制率（68.33%）明显高于对照组（48.33%），P<0.05；2组患者血压升高、胃肠道不良反应、血小板降低及中性粒细胞减少等不良反应的发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 安罗替尼联合贝伐珠单抗治疗复发转移性宫颈癌患者可有效调节免疫功能，改善临床症状，降低CYFRA21-1、TSGF及SCC-Ag水平，且安全性高。

Abstract

Objective To observe the clinical efficacy of anlotinib combined with bevacizumab in the treatment of patients with recurrent and metastatic cervical cancer. Methods 120 patients with recurrent and metastatic cervical cancer were selected and randomly divided into a reference group and a combined group by using a random number table method， with 60 cases in each group. The patients in the reference group were given bevacizumab and conventional chemotherapy， while the patients in the combined group were given anlotinib on the basis of the reference group. The serum levels of cytokeratin 19 fragment antigen 21-1 （CYFRA21-1）， tumor-specific growth factor （TSGF）， squamous cell carcinoma antigen （SCC-Ag）， and immune indexes （CD3⁺， CD4⁺， CD8⁺）， the improvement of clinical symptoms （ureteral obstruction， vaginal infection， and vaginal bleeding）， the clinical efficacy and the occurrence of adverse reactions were compared between the 2 groups. Results Compared with before treatment， the serum CYFRA21-1， TSGF， SCC-Ag and CD8⁺ levels in both groups were greatly decreased after treatment （P<0.05）， and compared with the reference group， the combined group were much lower （P<0.05）. Compared with before treatment， the levels of CD3⁺ and CD4⁺ in both groups after treatment were greatly increased （P<0.05）， and compared with the reference group， the combined group were much higher （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of ureteral obstruction，vaginal infection， and vaginal bleeding in the reference group before and after treatment （P>0.05）. After treatment， the above indicators in the combined group were much lower than those before treatment，and were lower than those in the reference group （P<0.05）. The clinical control rate of the combined group （68.33%） was significantly higher than that of the control group （48.33%） （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions such as increased blood pressure，gastrointestinal adverse reactions， thrombocytopenia and neutropenia between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Anlotinib combined with bevacizumab in the treatment of patients with recurrent and metastatic cervical cancer can effectively regulate immune function，improve clinical symptoms， and reduce the levels of CYFRA21-1， TSGF and SCC-Ag.

关键词

贝伐珠单抗 / 安罗替尼 / 复发转移性宫颈癌

Key words

bevacizumab / anlotinib / recurrent and metastatic cervical cancer

临床常用手术、放疗和化疗治疗复发转移性宫颈癌，但是预后较差，若采用一线方案治疗失败则可使用最佳支持治疗或化疗，但是目前方法较为有限^［1-2］。贝伐珠单抗能够抑制血管生长，已被欧盟及美国食品药品管理局批准用于治疗晚期宫颈癌，能够有效延长患者的生存时间^［3-4］。安罗替尼在多种实体肿瘤中均有一定的抗肿瘤活性，其由我国自主研发，目前多将其用于肺癌的治疗^［5-6］。本研究使用安罗替尼联合贝伐珠单抗治疗复发转移性宫颈癌并观察其临床疗效。

1 一般资料

选取乐山市妇幼保健院妇科收治的120例复发转移性宫颈癌患者，用随机数字表法分为对照组和联合组，每组60例。对照组：年龄为30~58岁，平均（42.78±4.35） 岁；复发3个月~3年，平均（1.35±0.32） 年；复发部位宫颈局部12例，宫旁35例，盆壁13例。联合组：年龄为28~56岁，平均（42.35±4.26） 岁；复发5个月~3年，平均（1.41±0.35） 年；复发部位宫颈局部14例，宫旁37例，盆壁9例。2组患者基本资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院伦理委员会审核、批准。

纳入标准：①符合《2016年NCCN宫颈癌临床实践指南》^［7］中相关诊断标准者；②符合国际妇产科联盟分期中2~3期标准者；③Karnofsky评分>70分者；④一线化疗后疾病出现进展者。

排除标准：①对本研究所用药物过敏者；②临床资料不完整者；③合并精神疾病、HIV感染等其他疾病者；④存在凝血功能异常、免疫系统疾病及肝肾功能障碍等疾病者。

2 方法

2.1 治疗方法

所有入组患者均给予常规化疗：将175 mg·m^-2紫杉醇注射液（规格为5 mL∶30 mg，海南中华联合制药工厂股份有限公司）加入生理盐水500 mL中静脉滴注，于3 h内滴完。期间给予心电监护，每30 min测量1次心跳、呼吸及血压。紫杉醇用药前6、12 h分别口服10 mg地塞米松（规格为0.75 mg，三才石岐制药股份有限公司），静脉滴注前30 min给予抗过敏药物以预防过敏，使用5 mg托烷司琼（规格为5 mg，金鸿药业股份有限公司）于化疗前、后止吐。第2天静脉滴注80 mg·m^-2奈达铂（规格为10 mg·支^-1，江苏奥赛康药业有限公司），托烷司琼使用方法同上，21 d为1个疗程。对照组在此基础上给予7.5 mg·kg^-1贝伐珠单抗（规格为100 mg，Roche Diagnostics GmbH，加入生理盐水50 mL中）静脉滴注，首次使用滴注时间为90 min，之后可缩短至60 min。联合组在对照组治疗的基础上给予安罗替尼胶囊（规格为12 mg，正大天晴药业集团）口服，每日12 mg，21 d为1个疗程，治疗14 d后第15~21天停药，若患者不耐受或疾病进展则结束治疗。若患者出现3级不良反应即可将其剂量降至8或10 mg·d^-1，若出现4级不良反应即应立即停药，采取措施给予处理。2组均治疗4个疗程后评估短期疗效。

2.2 评价指标

2.2.1 血清CYFRA21-1、TSGF和SCC-Ag水平

于治疗前和治疗后抽取患者空腹静脉血5 mL，以2 500 r·min^-1离心10 min，分离血清，用电化学发光法检测血清细胞角蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、肿瘤特异性生长因子（tumor specific growth factor，TSGF）及鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）水平。

2.2.2 免疫指标

分别于治疗前后，抽取患者空腹静脉血5 mL，用流式细胞仪（上海实维实验仪器技术有限公司）检测CD3⁺、CD4⁺及CD8⁺水平。

2.2.3 临床症状改善情况

记录并比较2组患者输尿管梗阻、阴道感染、阴道流血的发生情况。

2.2.4 临床疗效

①完全缓解：患者经治疗肿瘤消失且持续时间>4周；②部分缓解：经治疗，与治疗前比较，患者肿瘤体积缩小≥50%且持续时间>4周；③疾病稳定：经治疗后，患者肿瘤体积与治疗前比较增大≤25%或缩小<50%；④疾病进展：治疗后，患者出现新病灶或肿瘤体积增加>25%。临床控制率=［（总例数－疾病进展例数）/总例数］×100%。

2.2.5 不良反应

记录并比较2组患者血压升高、胃肠道不良反应、血小板降低及中性粒细胞减少等不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

使用SPSS 19.0软件对数据进行处理。计量资料用（\overline{x}\pm s）表示，比较行t检验；计数资料用“例（%）”表示，比较用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 血清CYFRA21-1、TSGF和SCC-Ag水平的比较

治疗后，2组的血清CYFRA21-1、TSGF、SCC-Ag水平均明显降低（P<0.05），且联合组低于对照组（P<0.05）。见表1。

3.2 免疫指标的比较

治疗后，2组CD3⁺、CD4⁺水平均明显升高（P<0.05），且联合组高于对照组（P<0.05）；CD8⁺水平明显降低（P<0.05），且联合组低于对照组（P<0.05）。见表2。

3.3 临床症状改善情况的比较

对照组治疗前后输尿管梗阻、阴道感染、阴道流血发生率比较差异无统计学差异（P>0.05）；联合组治疗后输尿管梗阻、阴道感染、阴道流血发生率均明显低于治疗前，且低于同期对照组（P<0.05）。见表3。

3.4 临床控制率的比较

联合组的临床控制率为68.33%，明显高于对照组（48.33%），P<0.05。见表4。

3.5 不良反应发生情况的比较

2组患者血压升高、胃肠道不良反应、血小板降低及中性粒细胞减少等不良反应的发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

4 讨论

复发转移性宫颈癌患者初始多已接受放疗和化疗，几乎不可治愈，病灶常为多发性，仅通过放疗及手术很难有效治疗，通常考虑最佳对症治疗及系统性姑息治疗，以尽量延长患者生命、减轻患者痛苦^［8-9］。铂类药物为临床治疗复发转移性宫颈癌的有效药物，但是大多患者在初期已使用过铂类化疗，因此对其敏感性较差，多需采取联合治疗的方式^{［3，10-11］}。

奈达铂是铂类抗癌药，进入细胞后铂与水结合，形成活性物质（离子型），进而与DNA结合并抑制其复制，从而发挥抗癌作用^［12-13］。紫杉醇可特异性结合小管β位，能够抑制微管蛋白解聚、促进微管蛋白聚合，进而达到抑制肿瘤细胞增殖和分化的目的。贝伐珠单抗通过与VEGF结合，阻止VEGF与KDR受体和F1t-1受体的结合，进而抑制内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管形成；贝伐珠单抗与其他靶向药物比较，抑制作用的靶向性更强，可有效抑制机体产生不必要的VEGF^［14］。贝伐珠单抗联合化疗药物时可增强机体对药物的敏感性及血管的通透性^［15］。

安罗替尼由我国自主研发，可抑制多种与肿瘤增殖相关激酶的活性。陶洁等^［16］研究结果显示，安罗替尼用于肺癌患者可有效提高疗效。本研究使用安罗替尼联合贝伐珠单抗治疗复发转移性宫颈癌，结果显示，联合组的临床控制率为68.33%，明显高于对照组（48.33%）；对照组治疗前后输尿管梗阻、阴道感染及阴道流血的发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），联合组治疗后上述指标均明显低于治疗前，且低于同期对照组。表明安罗替尼联合贝伐珠单抗可有效改善患者症状，提高疗效。分析其原因可能是2种药物联合治疗可通过不同途径发挥抗肿瘤作用，进而提高整体疗效。CYFRA21-1在宫颈癌外周血及淋巴结中均呈高表达，为上皮细胞骨架的主要成分^［17］；TSGF与肿瘤细胞转移、浸润及增殖过程相关，也与肿瘤的预后及发展关系密切^［18］；SCC-Ag与肿瘤的发生相关，恶性肿瘤出现时，活化的蛋白激酶能够促进细胞降解，机体内SCC-Ag大量释放，进而呈现高表达^［19］。本研究结果显示，与治疗前比较，2组治疗后血清CYFRA21-1、TSGF及SCC-Ag水平均明显降低，且联合组低于对照组。表明安罗替尼联合贝伐珠单抗可有效降低血清CYFRA21-1、TSGF及SCC-Ag水平。分析原因可能是贝伐珠单抗联合化疗药物能够增强机体对药物的敏感性及血管通透性，进而提高疗效，调节血清CYFRA21-1、TSGF及SCC-Ag水平。安罗替尼通过抑制肿瘤增殖相关激酶，促进新生血管生成、内皮细胞分化及增殖，进而提高疗效，使患者血清CYFRA21-1、TSGF及SCC-Ag水平得到调节。

宫颈癌患者的免疫功能明显下降，其中T细胞亚群为抵御肿瘤的第一道防线^［20］。本研究对患者免疫功能进行分析，结果显示，与治疗前比较，2组治疗后CD3⁺和CD4⁺水平均明显升高，且联合组高于对照组；2组治疗后CD8⁺水平明显降低，且联合组低于对照组。表明安罗替尼联合贝伐珠单抗可有效提高患者的免疫功能。分析原因可能为2种药物联合使用可减轻由肿瘤引起的免疫抑制，增强免疫功能，进而降低机体对化疗药物的耐药性。本研究结果显示，2组患者血压升高、胃肠道不良反应、血小板降低及中性粒细胞减少等不良反应的发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。表明两药联合的安全性较高。

综上所述，安罗替尼联合贝伐珠单抗治疗复发转移性宫颈癌可有效调节患者的免疫功能，改善临床症状，降低CYFRA21-1、TSGF及SCC-Ag水平，且安全性较高。但是本研究仅观察患者的短期疗效，尚未明确其长期治疗价值，还需在以后的研究中进一步分析。

参考文献

[1] 鲁亮，刘爱华，张汉群，等. 贝伐珠单抗联合长春瑞滨二线治疗复发转移性宫颈癌患者的近期疗效‍［J］. 现代肿瘤医学，2020，28（3）：451-454.

[2] 汤明，方春田，彭唯. 新辅助化疗对ⅠB~ⅡB期宫颈癌病灶内恶性生物学特征的影响‍‍‍［J］. 安徽医药，2021，25（2）：317-320.

[3] 鲁亮，张汉群，曹辉，等. 贝伐珠单抗联合培美曲塞治疗复发转移性宫颈癌患者的临床观察‍‍［J］. 中国肿瘤临床，2019，46（2）：83-85.

[4] 杨华，魏丽春，张莹，等. 联合贝伐珠单抗新辅助化疗＋同步放化疗治疗局部晚期巨块型宫颈癌的初步临床研究［J］. 中华放射肿瘤学杂志，2021，30（4）：372-375.

[5] 慈雪萍，孙庆明，董皖辉. 自拟扶肺解毒方联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究‍［J］. 中医药学报，2020，48（9）：42-45.

[6] 冯继，潘娜，胡中舟，等. 安罗替尼联合多西他赛二线治疗驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的临床疗效‍［J］. 癌症进展，2020，18（11）：1141-1151.

[7] 龚静，张军. 《2016年NCCN宫颈癌临床实践指南》解读［J］. 中国全科医学，2016，19（27）：3261-3264.

[8] ROSEN V M， GUERRA I， MCCORMACK M，et al. Systematic review and network Meta-analysis of bevacizumab plus first-line topotecan-paclitaxel or cisplatin-paclitaxel versus non-bevacizumab-containing therapies in persistent， recurrent， or metastatic cervical cancer［J］. Int J Gynecol Cancer，2017，27（6）：1237-1246.

[9] 陆雪飞，张娇，李文. Narcotrend监测系统对腹腔镜手术宫颈癌患者动脉压、心率及术后痛觉过敏的影响［J］. 西北药学杂志，2020，35（5）：744-748.

[10] 谢绍菊，张仟仕，李乔，等. 宫颈癌放化疗患者的生存率及其影响因素分析‍［J］. 实用癌症杂志，2020，35（3）：464-467.

[11] 许玉， 程忠平. 基于类器官模型的宫颈癌铂类化疗药物敏感性的免疫组化指标分析与探索‍［J］. 同济大学学报：医学版，2021，42（1）：68-73.

[12] 李雪梅，王纯雁. 贝伐单抗联合紫杉醇和奈达铂治疗晚期及复发宫颈癌的疗效观察‍［J］. 现代药物与临床，2016，31（2）：203-206.

[13] 江瑜，宋保志，吴淼星. 伊立替康联合奈达铂治疗宫颈癌的疗效及对患者血清肿瘤标志物的影响‍［J］. 癌症进展，2021，19（19）：2016-2019.

[14] 吴蕴春，华玉蓉，葛海艳. 贝伐珠单抗联合长春瑞滨对宫颈癌患者血清因子表达水平的影响‍［J］. 医学研究生学报，2021，34（8）：829-833.

[15] 杨婉玲，顾岩，付秀华. 贝伐珠单抗胸腔灌注治疗肺腺癌伴恶性胸腔积液疗效与血清VEGF水平的关系‍［J］. 实用肿瘤杂志，2020，35（1）：62-64.

[16] 陶洁，吴梅，张琰. 安罗替尼治疗二线失败后老年小细胞肺癌患者的疗效及影响因素分析‍［J］. 国际肿瘤学杂志，2022，49（1）：39-44.

[17] WANG J， JIANG W， ZHANG T，et al. Increased CYFRA21-1，CEA and NSE are prognostic of poor outcome for locally advances squamous cell carcinoma in lung：A nomogram and recursive partitioning risk stratification analysis［J］. Transl Oncol，2018，11（4）：999-1006.

[18] TANG L， ZHANG X M. Serum TSGF and miR-214 levels in patients with hepatocellular carcinoma and their predictive value for the curative effect of transcatheter arterial chemoembolization‍［J］. Ann Palliat Med，2020，9（4）：2111-2117.

[19] CUBILLO A， ALVAREZ GALLEGO R， MUMOZ M，et al. Dynamic angiogenic switvh as predictor of response to chgenotherapy-bevaci-zumab in patients with metastatic colorectal cancer［J］. Am J Chin Oncol，2019，42（1）：56-57.

[20] GÜZEL C， GUVORUKHINA N I， WISMAN G B A，et al. Proteomic alterations in early stage cervical cancer［J］. Oncotarget，2018，9（26）：18128-18147.

基金资助

四川省中医药科学技术研究专项(2016Q086)