血栓通注射液联合奥拉西坦对老年缺血性脑卒中的作用

Effects of Xueshuantong Injections combined with oxiracetam on elderly ischemic stroke

摘要

目的 探讨血栓通注射液联合奥拉西坦对老年缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）的作用。 方法 选取106例老年IS患者作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组53例。对照组用奥拉西坦治疗，观察组在对照组治疗的基础上联合血栓通注射液治疗，比较2组的临床疗效、神经功能［用美国国立卫生研究院卒中量表评分（national institute of health stroke scale，NIHSS）评估］、运动功能（用日常生活活动能力（activities of daily living，ADL）量表评估）、颈动脉狭窄程度（颈动脉内中膜厚度和狭窄率）、血流动力学（全血黏度、血流速度和血流阻力）、神经损伤因子［神经胶质原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）和脑源性神经生长因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）］和氧化应激指标［丙二醛（malondialdehyde，MDA）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）］水平。 结果 观察组的总有效率为98.11%，高于对照组的86.79%（P<0.05）；治疗后，观察组的NIHSS评分为（10.14±1.91）分，低于对照组的（12.43±2.12）分，P<0.05；观察组的ADL评分为（64.49±8.30）分，高于对照组的（58.37±7.26）分，P<0.05；观察组颈动脉内中膜厚度和狭窄率分别为（1.27±0.11） mm、（74.84%±5.14%），低于对照组［（1.33±0.13） mm、（78.92%±5.95%）］，P<0.05；观察组（高切和低切）全血黏度和血流阻力分别为（4.72±0.91） mPa·s、（10.99±2.25） mPa·s、（1.52±0.24） Pa·s·L^-1，低于对照组［（5.86±1.17） mPa·s、（13.40±2.77） mPa·s、（1.64±0.27） Pa·s·L^-1］，血流速度为（18.33±3.85） cm·s^-1，高于对照组［（16.51±3.61） cm·s^-1］，P<0.05；观察组的GFAP和NSE分别为（5.62±1.11）、（23.88±4.25） ng∙mL^-1，低于对照组［（6.57±1.30）、（27.17±4.76） ng∙mL^-1］，BDNF为（3.06±0.77） ng∙mL^-1，高于对照组［（2.38±0.52） ng·mL^-1］，P<0.05；观察组的MDA为（3.62±0.63） μmol·L^-1，低于对照组［（4.05±0.78） μmol·L^-1］，SOD为（105.20±15.63） U·mL^-1，高于对照组［（93.42±13.27） U·mL^-1］，P<0.05。 结论 血栓通注射液联合奥拉西坦对老年IS患者疗效显著，可通过调节神经损伤因子和氧化应激因子水平及改善血流动力学，提高患者的神经功能和运动功能，改善颈动脉狭窄。

Abstract

Objective To explore the effects of Xueshuantong Injections combined with oxiracetam on elderly ischemic stroke （IS）. Methods A total of 106 elderly patients with IS were enrolled as the research objects. They were randomly divided into observation group and control group， 53 cases in each group. The control group was treated with oxiracetam， while the observation group was additionally treated with Xueshuantong Injections. The clinical curative effect，nerve function ［national institutes of health stroke scale （NIHSS）］， motor function ［activity of daily living scale （ADL）］， carotid stenosis （intima-media thickness， and carotid stenosis rate）， hemodynamics （whole blood viscosity， blood flow velocity， and blood flow resistance）， nerve injury factors ［glial fibrilinic acid protein （GFAP）， neuron-specific enolase （NSE）， and brain-derived neurotrophic factor （BDNF）］ and oxidative stress indexes ［malondialdehyde （MDA）， and superoxide dismutase （SOD）］ were compared between the 2 groups. Results The total response rate of observation group was higher than that of control group （98.11% vs. 86.79%， P<0.05）. After treatment， the NIHSS score in observation group was lower than that in control group ［（10.14±1.91） points vs. （12.43±2.12） points， P<0.05］. The ADL score in observation group was higher than that in control group ［（64.49±8.30） points vs. （58.37±7.26） points， P<0.05］. The carotid intima-media thickness and stenosis rate in observation group were （1.27±0.11） mm and （74.84%±5.14%）， lower than those in control group ［（1.33±0.13） mm and （78.92%±5.95%）， P<0.05］. The high-shear and low-shear whole blood viscosity， and blood flow resistance in observation group were （4.72±0.91） mPa·s， （10.99±2.25） mPa·s and （1.52±0.24） Pa·s·L^-1， lower than those in control group ［（5.86±1.17） mPa·s， （13.40±2.77） mPa∙s， （1.64±0.27） Pa·s·L^-1］， while the blood flow velocity was faster than that in control group ［（18.33±3.85） cm·s^-1vs. （16.51±3.61） cm·s^-1， P<0.05］. The levels of GFAP and NSE in observation group were （5.62±1.11） and （23.88±4.25） ng·mL^-1， lower than those in control group ［（6.57±1.30） and （27.17±4.76） ng∙mL^-1］， while the BDNF was higher than that in control group ［（3.06±0.77） ng·mL^-1vs. （2.38±0.52） ng∙mL^-1， P<0.05］. the MDA in observation group was lower than that in control group ［（3.62±0.63） μmol·L^-1vs. （4.05±0.78） μmol·L^-1］， while the SOD was higher than that in control group ［（105.20±15.63） U·mL^-1vs. （93.42±13.27） U·mL^-1， P<0.05］. Conclusion The curative effect of Xueshuantong Injections combined with oxiracetam is significant in elderly patients with IS，which can improve hemodynamics，nerve function，motor function and carotid stenosis by regulating levels of nerve injury and oxidative stress factors.

关键词

血栓通注射液 / 奥拉西坦 / 缺血性脑卒中 / 神经功能 / 颈动脉狭窄程度 / 血流动力学

Key words

Xueshuantong Injections / oxiracetam / ischemic stroke / nerve function / severity of carotid stenosis / hemodynamics

缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）是一种以脑缺血、缺氧为特征，导致局灶性神经功能缺损的急性脑血管疾病^［1］。IS多见于中老年人，具有死亡率高（24.6%）、致畸率高（62.0%）、复发率高（11.4%）等特点^［2-3］。目前治疗IS的主要药物包括溶栓药物、抗血小板聚集药物、抗凝药物、降脂药物、神经保护药物等。但由于单纯使用西药对血小板的抑制作用不足，多数患者仍然存在发生临床重大卒中事件的风险。随着中医的不断发展，中西医结合的治疗方法为IS的治疗提供了新的途径。中医认为，IS属于“中风”的范畴，以血瘀为主要症状。活血化瘀法是中医治疗IS的重要策略，其不仅可疏通静脉，改善血液粘连、聚集和凝固状态，增加血液和氧气对大脑的供应，还能迅速抑制IS的进展^［4］。血栓通注射液是一种中成药，具有活血化瘀、通脉活络的功效。研究发现，血塞通注射液的主要药效物质为三七皂苷，三七皂苷可促进神经系统功能修复，保护颅神经^［5-6］。本研究探讨血栓通注射液联合奥拉西坦对老年IS患者神经功能、颈动脉狭窄程度及血流动力学的影响。

1 一般资料

选取收治的106例老年IS患者作为研究对象。用随机数字表法分为观察组和对照组，每组53例。观察组：男32例，女21例；年龄为60~81岁，平均（69.47±3.35） 岁；发病时间为8~62 h，平均（32.28±6.73） h；病变位于基底节19例，额叶12例，颞叶14例，丘脑8例。对照组：男27例，女26例；年龄为60~80岁，平均（68.86±3.12） 岁；发病时间为5~60 h，平均（30.71±6.55） h；病变位于基底节17例，额叶15例，颞叶12例，丘脑9例。2组基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

纳入标准：符合缺血性脑卒中诊断标准^［7］；患者知情并签署同意书；年龄≥60岁；发病时间<72 h。

排除标准：复发性脑梗死者；近3个月有手术史者；严重心、肝和肾部疾病者；对本研究使用的药物过敏者；合并免疫系统疾病者；昏迷者；精神疾病或意识功能障碍者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均给予静脉溶栓、抗血小板聚集、降压、降糖和营养支持等常规治疗。对照组在此基础上给予奥拉西坦（规格为5 mL∶1 g，哈尔滨三联药业股份有限公司）肌内注射，每次0.4 g，每日1次。观察组在对照组治疗的基础上给予血栓通注射液（规格为5 mL∶175 mg，广东雷允上药业有限公司）治疗，将200 mg加入9 g·L^－1氯化钠注射液100 mL中，静脉滴注，每日1次。2组均持续治疗2周。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效^［8］

NIHSS评分下降>90%为基本痊愈；NIHSS评分下降18%~90%为有效；NIHSS评分下降<18%为无效。总有效率=［（基本痊愈例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 神经功能和运动功能

用美国国立卫生院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）^［9］评估患者的神经功能，NIHSS总分为42分，得分越高表示患者的神经系统损伤越严重。用日常生活活动能力（activities of daily living，ADL）量表评估治疗前和随访3个月后的运动功能，ADL总分为100分，得分越高表示日常生活能力越好。

2.2.3 颈动脉狭窄程度

用DC-N3S多普勒超声检测仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）检测颈动脉内中膜厚度和颈动脉狭窄率。颈动脉狭窄率=［（狭窄远端的正常直径－狭窄段的最窄直径）/狭窄远端的正常直径］×100%。

2.2.4 血流动力学

用CVFA-Ⅱ-B型脑血管血流动力学检测仪（广州华科盈医疗科技有限公司）检测（高切和低切）全血黏度、血流速度和血流阻力。

2.2.5 血清神经胶质原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）和脑源性神经生长因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平

收集患者清晨空腹静脉血5 mL，离心，分离血清，用酶联免疫吸附试验检测血清GFAP、NSE和BDNF水平。

2.2.6 氧化应激指标

用放射免疫测定法检测血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。

2.3 统计学方法

采用SPSS 18.0分析数据。计数资料以“例（%）”表示，比较用χ² 检验，计量资料用（\overline{x}±s）表示，2组NIHSS评分、ADL评分、颈动脉狭窄程度、血流动力学、神经因子和氧化应激指标比较均采用t检验，检验水准α=0.05。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

观察组的总有效率为98.11%，高于对照组的86.79%，差异具有统计学意义（χ² =4.867，P<0.05）。见表1。

3.2 神经功能和运动功能的比较

治疗后，观察组的NIHSS评分低于对照组（t=5.842，P<0.05），ADL评分高于对照组（t=4.040，P<0.05）。见表2。

3.3 颈动脉狭窄程度的比较

治疗后，观察组颈动脉内中膜厚度和颈动脉狭窄率低于对照组（t=2.565；t=3.778，P<0.05）。见表3。

3.4 血流动力学的比较

治疗后，观察组（高切和低切）全血黏度和血流阻力均低于对照组，血流速度高于对照组（t=5.599；t=4.916；t=2.418；t=2.511，P<0.05）。见表4。

3.5 血清GFAP、NSE和BDNF水平的比较

治疗后，观察组血清GFAP和NSE水平均低于对照组，BDNF水平高于对照组（t=6.761；t=6.272；t=8.903，P<0.05）。见表5。

3.6 氧化应激指标的比较

治疗后，观察组MDA水平低于对照组，SOD水平高于对照组（t=5.217；t=6.990，P<0.05）。见表6。

4 讨论

血栓通注射液的主要成分为三七总皂苷，具有抗血小板、抗缺血、抗心律失常、抗凝血、抗血栓、抗动脉粥样硬化、降脂、扩张血管和促进血管生成等作用，临床主要用于瘀血阻络证和中风偏瘫患者的治疗。血管发生粥样硬化或血栓可导致颈动脉狭窄，进而引发脑组织局部缺氧、缺血以及脑梗死^［10］。本研究中，观察组颈动脉内中膜厚度和颈动脉狭窄率均低于对照组，表明血栓通注射液可显著改善颈动脉狭窄。原因可能是：血栓通注射液能有效地抗血栓形成，并缩短凝血时间，加快血液流动速度，进而改善由颈动脉血栓导致的狭窄。

脑血流动力学是评价IS严重程度的重要指标^［11-12］。本研究中，治疗后观察组（高切和低切）全血黏度和血流阻力均低于对照组，血流速度高于对照组，表明血栓通注射液可显著改善血流动力学。三七总皂苷具有扩张血管、增加脑血流量、维持线粒体稳态和平衡脑缺血后离子代谢紊乱的作用。有研究结果表明，血栓通注射液可促进纤维蛋白原的溶解，抑制由二磷酸腺苷水平升高引起的血小板聚集，降低全血黏度^［13］。

研究显示，脑血流的改变可影响神经营养因子的分泌，增加神经损伤因子的表达，进而加重神经损伤^［14］。GFAP是一种Ⅲ型中间纤维蛋白，NSE是神经元和神经分泌系统特有的一种酸性蛋白酶，主要分布在神经元和星形胶质细胞中，两者在发生神经损伤时水平升高^［15-16］。BDNF是一种大脑神经生长因子，其可增强神经元对抗缺血的能力，加速神经元恢复^［17］。本研究中，观察组血清GFAP和NSE水平低于对照组，BDNF水平高于对照组，表明血栓通注射液可有效调节神经损伤因子。血塞通注射液可通过调节VEGF/VEGFR2蛋白表达，减轻脑缺血后再灌注水肿，起到抗氧化和抑制迟发型神经细胞损伤和死亡的作用^［18］。

以往的研究显示，IS发生时脑部缺血、缺氧会破坏大脑神经元氧化功能，使机体清除氧自由基的能力下降，直接表现为氧自由基和MAD水平升高，SOD水平下降，进而加剧神经细胞的损伤^［19-20］。本研究结果显示，观察组MDA水平低于对照组，SOD水平高于对照组，表明血栓通注射液可有效调节氧化应激因子水平。三七皂苷可抑制细胞内氧自由基含量，增加缺氧复氧PC12细胞内SOD表达，降低脑组织MAD水平，保护神经细胞免受缺血损伤^［21］。本研究结果显示，观察组NIHSS评分低于对照组，ADL评分高于对照组，表明血栓通注射液可有效改善老年IS患者的神经功能和运动功能。分析其原因，可能与血栓通注射液可调节血清神经损伤因子和氧化应激因子水平，改善脑部血流动力学相关。

综上所述，血栓通注射液联合奥拉西坦可通过调节老年IS患者神经损伤因子和氧化应激因子水平，改善血流动力学，进而提高患者的神经功能和运动功能，改善颈动脉狭窄。但本研究样本量较少，可能存在选择偏倚，后续需扩大样本量进行深入研究。

参考文献

[1] BARTHELS D，DAS H. Current advances in ischemic stroke research and therapies［J］. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis，2020，1866（4）：165260.

[2] HERPICH F， RINCON F. Management of acute ischemic stroke［J］. Crit Care Med，2020，48（11）：1654-1663.

[3] 吴佐军，董金凤，杨杨，等. 2002—2019年天津市蓟州区缺血性脑卒中死亡率趋势分析［J］. 中国慢性病预防与控制，2021，29（6）：470-473.

[4] 陈星宇，王月，苏卓异，等. 活血化瘀法治疗缺血性脑卒中的研究进展［J］. 中西医结合心脑血管病杂志，2022，20（16）：2958-2961.

[5] 方彬宇，朱婷，张淑霞，等. 三七皂苷抗缺血性脑卒中的分子机制研究进展［J］. 中华全科医学，2022，20（6）：1027-1048.

[6] FENG L， WU X J， CAO T，et al. The efficacy and safety of Xuesaitong injection combined with western medicines in the treatment of ischemic stroke：An updated systematic review and Meta-analysis［J］. Ann Palliat Med，2021，10（9）：9523-9534.

[7] 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018［J］. 中华神经科杂志，2018，51（9）：666-682.

[8] 王文峰，常叶，牟荣骥. 超微血流成像技术诊断缺血性脑卒中患者颈动脉狭窄的应用价值［J］. 影像科学与光化学，2020，38（5）：807-810.

[9] LYDEN P. Using the national institutes of health stroke scale：A cautionary tale［J］. Stroke，2017，48（2）：513-519.

[10] 杜维，王俊海，赵建云，等. 缺血性脑卒中患者血压变异性与颈动脉狭窄程度及预后的关系［J］. 临床和实验医学杂志，2021，20（11）：1147-1152.

[11] 雷春艳，周心连，杨云凤，等. 动脉粥样硬化性前循环急性缺血性脑卒中患者脑白质病变与脑血流动力学及预后的相关性［J］. 中华老年心脑血管病杂志，2022，24（6）：622-625.

[12] 苏菁菁，徐运，李敬伟. 青年缺血性卒中的病因和发病机制［J］. 国际脑血管病杂志，2020，28（4）：286-292.

[13] 王焱，赵娟，严晓燕，等.血栓通注射液对急性脑梗死患者脑血流动力学及血清指标的影响［J］.中华保健医学杂志，2018，20（1）：40-43.

[14] 孟庆宁，史纲，王润强.3D-ASL评估慢性期脑梗死脑血流量及与认知功能的相关性［J］.影像科学与光化学，2022，40（6）：1433-1437.

[15] 翟宏伟，王静，邹慧娟. 平之胶囊对急性脑梗死患者神经功能缺损及血清NSE、GFAP、IL-6、TNF-α的影响［J］. 中国中医急症，2020，29（10）：1766-1768.

[16] 陈萍，路楷. 依达拉奉联合鼠神经生长因子对颅脑外伤患者神经功能损伤修复的效果［J］. 西北药学杂志，2021，36（1）：117-121.

[17] 王丽香，李强，于振江，等. 血清BDNF、GAL1、VILIP-1水平与急性缺血性脑卒中病人病情严重程度及预后的关系‍［J］. 中西医结合心脑血管病杂志，2021，19（18）：3218-3221.

[18] 麻伟兴，王保平，张翼.血栓通注射液与阿司匹林对急性复发性脑梗死的临床研究［J］.中国临床药理学杂志，2017，33（6）：554-557.

[19] 李雪莉，杨清武. 依达拉奉对急性缺血性卒中患者外周血自噬及氧化应激水平的影响［J］. 重庆医学，2021，50（21）：3682-3686.

[20] 朱紫衣，李毓龙，李阳超，等. 氧化应激在缺血性脑卒中中的作用研究进展［J］. 广西医学，2021，43（21）：2605-2608.

[21] 崔宏，李静，王磊，等. 三七总皂苷对脑组织缺血再灌注损伤的预防作用［J］. 心脑血管病防治，2020，20（6）：571-574. （修订日期：2023-11-16）

基金资助

邢台市重点研发计划项目(2022ZC050)