利拉鲁肽联合胰岛素对2型糖尿病合并骨质疏松患者的疗效

Effects of liraglutide combined with insulin in patients with type 2 diabetes mellitus and osteoporosis

摘要

目的 探究利拉鲁肽联合胰岛素对2型糖尿病（type 2 diabetic mellitus，T2DM）合并骨质疏松（osteporsis，OP）患者血清爱帕琳肽（Apelin）水平、骨密度及骨代谢水平的影响。 方法 选取收治的80例T2DM合并OP患者，随机分为试验组和对照组，各40例。对照组给予胰岛素治疗，试验组在此基础上联合利拉鲁肽治疗，观察2组治疗后的疗效，治疗前后糖代谢、血清Apelin和脂联素（adiponectin，ADPN）水平、各部位骨密度（bone mineral density，BMD）、骨代谢指标［骨特异性碱性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatases，BAP）、骨钙素（bone gla protein，BGP）和Ⅰ型胶原N端肽（type Ⅰ collagen N-terminal peptide，NTX）］和不良反应发生情况。 结果 试验组的总有效率明显高于对照组（P<0.05）；治疗后，试验组的空腹、餐后2 h血糖和糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平明显低于对照组（P<0.05），血清Apelin和ADPN水平显著高于对照组（P<0.05），腰椎L2~L4和股骨颈的BMD明显高于对照组（P<0.05），BAP和BGP水平高于对照组，NTX水平低于对照组（P<0.05）；治疗期间2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。 结论 采用利拉鲁肽和胰岛素联合治疗T2DM合并OP患者的疗效良好，能改善患者糖代谢水平，提高血清Apelin和ADPN水平，增加各部位BMD，改善骨代谢，且未增加不良反应发生率。

Abstract

Objective To explore the effects of liraglutide combined with insulin on serum Apelin， bone mineral density （BMD） and bone metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and osteoporosis （OP）. Methods A total of 80 patients with T2DM and OP were enrolled and randomly divided into experimental group （40 cases） and control group （40 cases）. The control group was treated with insulin， while the experimental group was additionally treated with liraglutide. The curative effect after treatment， glucose metabolism， serum Apelin， adiponectin （ADPN）， BMD and bone metabolism indexes ［bone specific alkaline phosphatase （BAP）， bone gla protein （BGP） and type Ⅰ collagen N-terminal peptide （NTX）］ before and after treatment， and the adverse reactions in the 2 groups were observed. Results After treatment， the total response rate of treatment in experimental group was significantly higher than that in control group （P<0.05）. The levels of fasting glucose， 2-hour postprandial blood glucose and hemoglobin A1c （HbA1c） in experimental group were significantly lower than those in control group （P<0.05）， the levels of serum Apelin and ADPN were significantly higher than those in control group （P<0.05）， and the BMD values of lumbar L2-L4 segments and femoral neck were significantly greater than those in control group （P<0.05）. The levels of BAP and BGP in experimental group were higher than those in control group， while the NTX was lower than that in control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups during treatment （P>0.05）. Conclusion Liraglutide combined with insulin has good curative effect， which can improve glucose metabolism， increase serum Apelin， ADPN levels and BMD， and improve bone metabolism in patients with T2DM and OP， without increasing the incidence of adverse reactions.

关键词

利拉鲁肽 / 胰岛素 / 2型糖尿病 / 骨质疏松 / 骨密度 / 骨代谢水平

Key words

liraglutide / insulin / type 2 diabetes mellitus / osteoporosis / bone density / bone metabolism level

骨密度（bone mineral density，BMD）降低、骨质疏松（osteoporosis，OP）等疾病在糖尿病患者中普遍存在。目前，67%的糖尿病患者存在骨密度（bone mineral density，BMD）降低，约30%糖尿病患者出现OP^［1］。目前临床上常采用胰岛素治疗2型糖尿病（type 2 diabetic mellitus，T2DM）合并OP患者，但由于治疗时间长，这一过程中患者骨量损失严重，骨折、骨痛等症状发生率增加^［2］。利拉鲁肽可以降糖、刺激胰岛素合成，对机体骨代谢水平也有一定的改善作用，有研究表明，其与胰岛素联合使用降糖效果更为明显^［3］。本研究将利拉鲁肽和胰岛素联合应用于T2DM合并OP患者的临床治疗中，探究其疗效及其对患者相关指标的影响。

1 一般资料

选取在本院治疗的80例2型糖尿病合并骨质疏松患者，按照随机数表法分为试验组（40例）和对照组（40例）。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

纳入标准：符合T2DM诊断标准^［4］；符合OP诊断标准^［5］。

排除标准：1型糖尿病者；合并精神及认知障碍者；合并恶性肿瘤者；对本研究药物过敏者；合并其他糖尿病并发症者；骨质疏松由药物引起者；合并甲亢等影响骨代谢疾病者。

2组患者及其家属均同意本研究并签署知情同意书，本研究经医学伦理委员会审核同意。

2 方法

2.1 治疗方法

入院后，对照组采用基础胰岛素（诺和诺德中国制药有限公司，规格为3 mL）治疗，于晚餐后以0.5 U·kg^-1皮下注射，每日1次，连续治疗3个月。试验组在此基础上联合利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司，规格为3 mL∶18 mg）治疗，于每晚睡前行皮下注射，剂量为0.6 mg，每日1次，连续治疗3个月。

2.2 观察指标

（1）疗效：根据相关标准^［6］对2组进行疗效评估。显效：患者空腹血糖下降≥29%、骨代谢指标改善≥50%；有效：患者空腹血糖下降10%~<29%、骨代谢指标改善10%~<50%；无效：患者空腹血糖下降和骨代谢指标改善均<10%、无变化甚至加重。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

（2）糖代谢：治疗前后，于清晨测定患者空腹和用餐2 h后血糖；取2组患者清晨空腹静脉血5 mL，采用全自动糖化血红测定仪测定2组糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平。

（3）血清爱帕琳肽（Apelin）和脂联素（adiponectin，ADPN）水平：治疗前后，于清晨取2组空腹静脉血3 mL，取上清，采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测Apelin和ADPN水平。

（4）各部位BMD：治疗前后，使用美国NORLAND XR-46 Excell plus双能X线骨密度测定仪对2组患者正位腰椎（L2~L4）及左股骨颈处的BMD进行测定。

（5）骨代谢指标：治疗前后，于清晨取2组患者空腹静脉血5 mL，取上清，采用ELISA检测骨钙素（bone gla protein，BGP）和Ⅰ型胶原N端肽（type I collagen N-terminal peptide，NTX），采用电化学发光法检测血清骨特异性碱性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatases，BAP）。

（6）不良反应：记录2组治疗期间不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

运用SPSS 20.0软件对数据进行分析。计量资料用（\overline{x}±s）表示，行t检验，计数资料用“例（%）”表示，采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效的比较

试验组的治疗总有效率明显高于对照组（P<0.05）。见表2。

3.2 糖代谢指标的比较

治疗后，试验组的空腹、餐后2 h血糖和HbA1c水平明显低于对照组（P<0.05）。见表3。

3.3 血清Apelin和ADPN水平的比较

治疗后，试验组血清Apelin和ADPN水平显著高于对照组（P<0.05）。见表4。

3.4 各部位BMD的比较

治疗后，试验组腰椎L2~L4和股骨颈的BMD明显高于对照组（P<0.05）。见表5。

3.5 骨代谢指标的比较

治疗后，2组BAP和BGP水平较治疗前明显升高，NTX水平明显降低，且试验组BAP和BGP水平高于对照组，NTX水平低于对照组（P<0.05）。见表6。

3.6 不良反应的比较

2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

4 讨论

由于T2DM患者胰岛功能减退，机体胰岛素分泌不足，导致T2DM患者体内蛋白质的分解增加，同时蛋白质的合成受到一定抑制，使得患者发生负氮平衡^［7］。OP是由于机体缺少钙、磷等物质，T2DM患者长期蛋白质的减少，使得骨基质减少，钙、磷不能在骨筋中沉积，而且不注意钙的补充，机体血钙水平降低。病程较长的T2DM患者肾功能不可避免地受到损害，其对于钙的吸收能力降低，同时患者的尿液中包含大量葡萄糖，其中也包含大量钙，因此相比于普通人，T2DM患者更易发生OP^［8］。成骨细胞的表面有胰岛素受体，临床上使用胰岛素治疗T2DM合并OP患者，在降糖的同时还可以刺激骨细胞，加快骨形成，但单独使用降糖效果并不明显^［9］。利拉鲁肽可促进胰岛β细胞的生成和分化，改善胰岛的功能，也可抑制肝糖的输出，在一定程度上加强外周组织对葡萄糖的利用，使机体对胰岛素的敏感度上升，联合胰岛素治疗降糖效果更佳，疗效更好，同时其对机体骨代谢也有一定促进作用^［10-11］。

本研究结果表明，试验组的疗效明显优于对照组，且试验组的空腹血糖、餐后2 h血糖以及HbA1c水平明显低于对照组，表明联合用药降糖效果更明显。试验组的血清Apelin和ADPN水平明显高于对照组，表明利拉鲁肽联合胰岛素可以提高T2DM合并OP患者血清Apelin和ADPN水平。Apelin是一种新型脂肪因子，其参与了机体抗炎和调控分泌平衡等过程，其对成骨细胞内相关信号分子的活化有一定促进作用，进一步调控骨细胞增殖，因此血清Apelin水平与患者骨质受损成反比^［12］。王娓娓等^［13］研究认为，血清Apelin对于T2DM合并OP患者具有一定的预测价值，二者存在相关性。ADPN水平与机体肥胖呈负相关，其具有降糖、降脂的作用，主要是通过抗炎发挥相应作用，对胰岛素抵抗有缓解作用^［14］。利拉鲁肽可以稳定血糖水平，对骨质恢复具有促进作用，可提高Apelin水平。同时其还可促进脂肪组织分解，使人体能量消耗增加，联合胰岛素可以促进胶原和骨基质蛋白合成，对肌肉的钙代谢有改善作用，因此血清ADPN水平得到升高^［15］。试验组各部位BMD明显高于对照组，且BAP和BGP水平高于对照组，NTX水平低于对照组，表明联合用药可以改善T2DM合并OP患者的骨代谢水平，增加各部位BMD。血清BAP的升高与骨形成有关，BGP的浓度对成骨细胞活性、骨形成和转化情况有一定反映能力^［16］。在骨吸收过程中，NTX产生的特异性产物可以对破骨细胞进行降解，能有效反映骨吸收过程^［17］。利拉鲁肽可以使胰岛素和胰高血糖素维持在正常的生理状态，其作用机制在于激发机体自身的胰岛素分泌，与外源胰岛素合用时，可以增强降糖能力，提高骨细胞的活性，在降低破骨细胞水平的同时对骨吸收也有抑制作用，加快骨形成，改善骨代谢，进而提高各部位BMD^［18-19］。试验组的不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义，表明联合用药不会增加用药风险^［20-21］。

综上所述，利拉鲁肽联合胰岛素治疗T2DM合并OP患者，不仅能改善患者的糖代谢水平，还能提高血清Apelin和ADPN水平，增加各部位BMD，同时改善骨代谢水平。

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基金资助

黑龙江省卫生健康委科研课题(20220303061130)