氨溴索联合布地奈德治疗新生儿肺炎的效果

Efficacy of ambroxol combined with budesonide in the treatment of neonatal pneumonia

摘要

目的 探究氨溴索联合布地奈德对新生儿肺炎（pneumonia，PN）的疗效。 方法 随机选取119例PN新生儿，采用随机数表法分为观察组（59例）和对照组（60例），对照组患儿采用布地奈德单药雾化治疗，观察组在对照组治疗的基础上联合氨溴索静脉滴注。对比2组患儿的治疗疗效、临床症状消失时间、不良反应以及外周血指标表达水平。 结果 观察组治疗总有效率高于对照组，治疗后6个月复发率低于对照组，发热、咳嗽、气喘消失时间以及住院时间均短于对照组（P<0.05）。2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义。与对照组比较，观察组治疗后血清干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、谷胱甘肽氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH-PX）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutas， SOD）高于对照组，白细胞介素-17（interleukin-17， IL-17）低于对照组，P<0.05。 结论 氨溴索联合布地奈德治疗新生儿PN的临床疗效优于布地奈德单药治疗，同时可显著改善患儿的免疫功能，促进康复，且在一定程度上能降低短期内的复发率。

Abstract

Objective To analyze the efficacy of ambroxol combined with budesonide on neonatal pneumonia （PN）. Methods 119 newborns with PN were randomly selected and divided into observation group （59 cases） and control group （60 cases） by random number table method. The children in the control group were treated with budesonide single-drug atomization treatment， while the observation group was combined with ambroxol intravenous infusion on this basis. The therapeutic efficacy， disappearance time of clinical symptoms， adverse reactions and expression levels of peripheral blood indicators were compared between the 2 groups. Results The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group， the recurrence rate 6 months after treatment was lower than that in the control group， the disappearance time of fever， cough， asthma and hospital stay were shorter than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）. Compared with the control group， the serum interferon-γ （IFN-γ）， glutathione oxidase （GSH-PX）， superoxide dismutas （SOD） in the observation group after treatment was higher than that in the control group， and the serum concentrations of interleukin-17 （IL-17） were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion The clinical efficacy of ambroxol combined with budesonide in the treatment of PN is better than that of budesonide monotherapy. At the same time， the combination regime can significantly improve the immune function of children， promote recovery， and reduce the short-term recurrence rate to a certain extent.

关键词

新生儿肺炎 / 氨溴索 / 布地奈德 / 疗效 / 免疫功能

Key words

neonatal pneumonia / ambroxol / budesonide / efficacy / immune function

新生儿肺炎（pneumonia，PN）是一种常见的儿科疾病。该疾病可因吸入异物（吸入型PN）或病原体感染（感染性PN）而引起^［1］。患儿常出现气道黏膜充血水肿、分泌物增加以及气道阻塞等症状，严重时可导致呼吸困难、缺氧，严重威胁患儿的健康和发育^［2］。使用抗感染药物是治疗PN的主要方法，但在考虑新生儿特殊性的前提下，还需要其他药物的联合应用以改善气道状态^［3］。在联合治疗方面，布地奈德和氨溴索是2种常用的药物。布地奈德是一种糖皮质激素类药物，能抑制过敏性活性物质的释放，起到控制炎症反应的作用^［4］。氨溴索则属于祛痰药物，可降低痰液黏度并润滑呼吸道，对呼吸道疾病的治疗有明显功效，氨溴索联合布地奈德应用可以进一步提高PN新生儿的治疗效果^［5］。本研究旨在分析采用氨溴索联合布地奈德治疗新生儿PN后患儿临床症状、肺组织氧化应激及免疫功能的变化及对PN新生儿的疗效。

1 一般资料

选取在德阳市人民医院接受治疗的PN新生儿119例，样本量（n）计算：n＝Z²×［P×（1-P）］/E²，Z为置信度，当置信度为90%时，Z取1.70，E为误差值，P为概率值，考虑可能有失访样本，选取样本量为121例。在为期半年的随访过程中，有2名失访人员，故最终样本量为119例。

纳入标准：①符合PN的诊断标准^［6］，存在气促、咳嗽、痰鸣、吐奶和紫绀等情况，同时听诊双肺显示呼吸音粗大、有干湿啰音，X胸片显示斑片状或斑点状阴影；②新生儿对本研究所用药物无变态反应；③患儿出生时的胎龄≥37周，体质量>2.5 kg；④患儿家属自愿参与本研究。

排除标准：①合并有先天性重要脏器功能障碍性疾病者；②合并有免疫缺陷、呼吸道畸形疾病者；③存在家族特异性病史者；④治疗期间患儿或其家属配合度不高；⑤后期随访失联者。

将119例患儿采用随机数表法分为观察组（n=59）和对照组（n=60）。2组患儿一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究经医院伦理委员会批准通过。

2 方法

2.1 治疗方法

通过患儿病史、临床表现和实验室检查等方法确诊，后胸部X线等常规检查及患儿的实际情况给予治疗。根据病原体进行抗微生物药物治疗，以确保有效的抗菌治疗，同时通过给氧、气管插管等措施维持呼吸道通畅，防止氧合不良。定期测量血液电解质和血糖浓度，必要时给予液体和电解质补充，积极防治并发症，同时加强护理（包括保持安静、适宜的体位和适当的进食）。对照组采用布地奈德单药雾化治疗。给予吸入用布地奈德混悬液［AstrazenecaPtyltd（阿斯利康），规格为2 mL∶1 mg］雾化治疗，每次0.5 mg，每日2次，直至病情好转。观察组在对照组治疗的的基础上采用氨溴索联合布地奈德治疗，给予患儿静脉滴注注射用盐酸氨溴索（上海勃林格殷格翰药业有限公司，规格为2 mL∶15 mg），每次7.5 mg，每日2次。

2.2 观察指标

（1）参考文献方法^［7］评估2组患儿治疗后的疗效。显效：治疗2~3 d内，患儿憋喘、紫绀等症状消失，肺部湿啰音消失，X胸片显示炎症消失；好转：患儿治疗3 d后，临床症状明显减轻，湿啰音减轻，胸片检测显示病灶缩小；无效：治疗3 d后，临床症状以及胸片检查结果均无改善，仍旧存在肺部湿啰音。（2）治疗前、治疗1周后（后均称治疗后），采集所有患儿的晨起空腹静脉血2.0 mL，用高速冷冻离心机（Allegra 64R）离心15 min，取上清液，于-80 ℃保存。采用全自动生化分析仪（博科 BK-280）检测白细胞介素-17（ interleukin-17， IL-17）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、谷胱甘肽氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH-PX）以及超氧化物歧化酶（superoxide dismutas， SOD）的血清浓度。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测IL-17、IFN-γ、GSH-PX和SOD水平。（3）观察记录2组患儿发热消退时间、咳嗽/气喘消失时间以及住院时间。（4）观察记录2组患儿治疗后不良反应的发生情况，并计算总发生率。同时对患儿进行6个月的电话或微信随访（期间有2名失访者，已排除），记录其PN复发情况。

2.3 统计学方法

将所有数据录入SPSS统计软件进行处理。计数资料、计量资料分别以例（%）、（\overline{x}\pm s）表示，行χ²、t检验。2组间等级资料的比较采用秩和检验分析。检验水准为α=0.05。

3 结果

3.1 疗效的比较

观察组的疗效优于对照组，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.2 血清指标的比较

治疗前，2组患儿血清SOD、GSH-Px、IL-17和IFN-γ水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组SOD、GSH-Px和IFN-γ水平均升高，IL-17水平均下降，同时观察组SOD、GSH-Px和IFN-γ水平均高于对照组，IL-17水平低于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3.3 治疗进程相关参数的比较

观察组患儿的住院、发热消退、咳嗽消失和气喘消失时间均短于对照组，2组比较差异具有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3.4 不良反应、复发情况的比较

观察组患者的不良反应发生率、6个月内复发率分别为13.56%、0，对照组分别为8.33%、10.00%。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），观察组6个月内复发率低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表5。

4 讨论

PN的主要诱因有宫内感染、出生时感染、接触感染、免疫力低下以及环境因素。新生儿免疫系统未完全发育，特别是早产儿，其天然免疫功能较差，抵抗力弱，比较容易发生感染^［8］。胎膜破裂时间过久和分娩过程中新生儿肺部创伤也会增加感染风险^［9-10］。寻找更为有效、安全的治疗方式，对于改善PN预后十分重要。

本研究结果显示，观察组患儿的治疗总有效率高于对照组，同时该组患儿PN症状（咳嗽、发热等）消失时间也较短，住院时间也短于对照组，表明联合治疗对于PN患儿的良性促进作用更为显著。分析其原因为：布地奈德可抑制炎症介质的释放，降低炎症因子活性，缓解气道高反应；同时还能收缩血管、减轻水肿、扩张毛细血管，增强内皮细胞和溶酶体膜的稳定性^［11］。也有研究^［12］表明，布地奈德可有效防治早产儿支气管肺发育不全。此外，氨溴索可增强患儿支气管黏膜的纤毛运动，促进黏液分泌物的排除，从而改善肺通气以及换气功能。氨溴索还能增加肺表面活性物质和液体的生成，稀释痰液，提高抗生素药物浓度以更好地发挥抗炎作用^［13-14］，抑制组胺收缩气道平滑肌^［15］，从而有效止咳。在体外和体内实验中，氨溴索被证实可通过诱导自噬反应以促进巨噬细胞对结核分枝杆菌的清除作用^［16］。还有研究结果表明^［17］，氨溴索还可通过抑制铜绿假单胞菌的黏液转化过程以改善患者的症状。布地奈德和氨溴索以不同的作用机制共同促进PN患儿气道功能的改善，促进痰液的排除，同时还能提高机体的免疫功能以及抗生素的杀菌作用，从而全面改善PN症状。范旭升等^［18］在对新生儿PN的治疗研究中指出，氨溴索联合布地奈德治疗可有效改善患儿的肺功能，降低其机体炎症，从而获得显著的疗效，相较于单纯氨溴索治疗方案，联合治疗对患儿症状的改善作用更为显著，本研究结果与其一致。

在本研究中，由辅助性T细胞（help T cell 17，Th17）和调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）分泌的细胞因子IL-17、SOD、GSH-PX和IFN-γ血清检测中，观察组的改善情况显著优于对照组。GSH-PX可以反映机体硒（硒可保护细胞膜的结构及功能不受过氧化物损害）水平，同时GSH的运输过程与机体清除细胞外过氧化氢相关。SOD属于自由基清除剂，可调节机体代谢过程，其血清浓度可反映过氧化、自由基损伤程度。GSH-PX、SOD参与肺组织氧化应激反应，与PN的发生、发展相关。观察组患儿治疗后SOD、GSH-Px升高，表明该组患儿全身抗氧化水平显著增强。同时该组患儿IL-17降低、IFN-γ升高，表明其机体免疫功能的提高，由此可见，联合治疗可调节Th17/Treg免疫平衡。同时，2组患儿的不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明氨溴索的加入并不会显著增加药物毒性和不良反应，同时观察组患儿治疗后6个月的复发率低于对照组，也表明联合方案的治疗有效性，这可能与该组患儿机体抗应激能力、免疫水平增强有关。吴华等^［19］在相关研究中指出，氨溴索联合布地奈德雾化可有效调节PN新生儿的免疫功能，降低患儿机体氧化应激水平，促进患儿康复。YANG Z等^［20］研究指出，氨溴索对新生儿PN症状的改善与其可抑制细胞凋亡以及活化核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）通路有关。需要注意的是，本研究为单一研究，研究数据可能存在一定的偏倚，氨溴索静脉滴注联合布地奈德雾化吸入治疗新生儿PN的疗效还需要进行进一步的多中心对比试验进行验证。

综上所述，氨溴索联合布地奈德治疗新生儿PN效果优于布地奈德单药方案。联合治疗可以调节患儿的机体免疫功能，缩短其治疗疗程，降低复发率。

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基金资助

德阳市社会发展领域创新指导项目(2022SCZ134)