硫辛酸和左旋多巴联合恩他卡朋及悬吊康复治疗帕金森病的疗效

Efficacy of lipoic acid and levodopa combined with entacapone and suspension rehabilitation in the treatment of Parkinson’s disease

摘要

目的 探讨硫辛酸和左旋多巴联合恩他卡朋及悬吊康复治疗帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的疗效。 方法 选取收治的160例帕金森病患者为研究对象。按照随机数字表法分为对照组和观察组，各80例。对照组给予左旋多巴和恩他卡朋治疗，观察组在对照组治疗的基础上加用硫辛酸与悬吊康复治疗。治疗2个月后，比较2组的临床疗效、血清炎症因子-α［肿瘤坏死因子-ɑ（tumor necrosis factor，TNF-ɑ）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）］以及自主神经功能［PD自主神经症状（the scale for outcomes in PD for autonomic symptoms，SCOPA-AUT）量表］、睡眠质量［匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）量表］和日常生活活动能力［PD统一评分（unified parkinsons disease rating scale，UPDRS）量表第Ⅱ部分］的变化。 结果 观察组的总有效率（88.75%）明显高于对照组（76.25%），P<0.05。治疗后，2组TNF-ɑ、IL-6及hs-CRP水平均降低（P<0.05），且观察组更低（P<0.05）。2组各量表评分均降低（P<0.05），且观察组更低（P<0.05）。 结论 硫辛酸和左旋多巴联合恩他卡朋及悬吊康复治疗PD能显著降低血清炎症因子水平，改善患者自主神经功能，提升患者睡眠质量和日常生活活动能力。

Abstract

Objective To investigate the efficacy of lipoic acid and levodopa combined with entacapone and suspension rehabilitation in the treatment of Parkinson’s disease （PD）. Methods 160 patients with PD were enrolled and divided into control group and observation group according to the random number table method， with 80 cases in each group. The control group was treated with levodopa and entacapone， and the observation group was treated with lipoic acid and suspension rehabilitation on the basis of the control group. After 2 months of treatment， the clinical efficacy， serum inflammatory factors ［tumor necrosis factor-α （TNF-ɑ）， interleukin-6 （IL-6）， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）］， autonomic nerve function ［PD autonomic symptoms （SCOPA-AUT） scale］， sleep quality ［Pittsburgh sleep quality index （PSQI） scale］ and activities of daily living ［unified PD rating scale （UPDRS） part Ⅱ］ were compared between the 2 groups. Results The total effective rate of the observation group was 88.75%， which was significantly higher than 76.25% of the control group （P<0.05）. After treatment，the levels of TNF-ɑ， IL-6 and hs-CRP in the 2 groups decreased （P<0.05）， and those in the observation group were lower than that in the control group （P<0.05）. The total score of SCOPA-AUT scale and each subscale score， PSQI scale score and UPDRS part Ⅱ score of the 2 groups decreased （P<0.05）， and the observation group was lower than the control group （P<0.05）. Conclusion Lipoic acid and levodopa combined with entacapone and suspension rehabilitation in the treatment of PD can significantly reduce the level of serum inflammatory factors， improve the autonomic nerve function of patients， improve the sleep quality and activities of daily living of patients， with good clinical efficacy.

关键词

硫辛酸 / 恩他卡朋 / 悬吊康复 / 帕金森病（PD） / 临床疗效 / 自主神经功能

Key words

lipoic acid / entacapone / suspension rehabilitation / Parkinson’s disease / clinical efficacy / autonomic nerve function

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种临床上常见的神经系统退行性疾病，我国65岁以上患者的发病率为1.70%，且呈逐渐年轻化的趋势^［1］。70%~80%的PD患者合并自主神经功能障碍症状，有些症状可能发生在运动症状之前，其对患者生活质量的影响可能超过运动症状^［2］。目前，复方左旋多巴是治疗PD的有效药物，恩他卡朋是一种选择性儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂，其能阻止左旋多巴的代谢，延长左旋多巴的作用时间，两药联用具有较好的治疗效果^［3］。硫辛酸是机体物质代谢中的重要辅酶，具有强而有效的抗氧化作用，其在治疗糖尿病心脏自主神经功能障碍中的疗效已得到证实^［4］。悬吊康复治疗能改善PD患者的平衡能力及运动能力，在PD治疗中具有重要的作用^［5］。本研究探讨硫辛酸和左旋多巴联合恩他卡朋及悬吊康复治疗PD的疗效。

1 一般资料

选取我院收治的160例PD患者为研究对象。

纳入标准：①符合原发性PD的诊断标准^［6］；②帕金森霍恩压分级量表（Hoehn-Yahr，H-Y）分级］^［7］为2~4级；③接受规律左旋多巴制剂联合恩他卡朋治疗，病情稳定；④依从性较好，自愿参与本研究，且签署知情同意书。

排除标准：①对硫辛酸过敏者；②病情严重，合并严重的认知、记忆、语言、行为障碍者；③合并严重的心、肝、肾、肺疾病者；④合并糖尿病者。

按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组80例。对照组：男49例，女31例，年龄为48~70岁，平均（59.47±10.87） 岁；病程为4~11年，平均（7.68±2.61） 年；服药时间为2~9年，平均（5.21±1.91） 年；H-Y分级，2级39例，3级26例，4级15例。观察组：男52例，女28例，年龄为49~72岁，平均（59.85±10.92） 岁；病程为3.5~11.4年，平均（7.72±2.63） 年；服药时间为2~9.5年，平均（5.25±2.02） 年；H-Y分级，2级41例，3级23例，4级16例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均给予左旋多巴制剂和恩他卡朋治疗。左旋多巴片（北京曙光药业有限公司，规格为250 mg）从小剂量开始逐步增加至有效剂量，起始剂量为每次250 mg，每日3次，每3~7 d增加250 mg直至达到每日剂量3 g，进行维持治疗；恩他卡朋片（诺华制药有限公司，规格为100 mg）与左旋多巴同时服用，剂量从每日100 mg开始，根据患者病情2~3周后调整至每日200 mg。

观察组在对照组治疗的基础上联合使用硫辛酸及悬吊康复治疗。先将硫辛酸注射液（上海现代哈森药业有限公司，规格为20 mL∶0.6 g）加入生理盐水后静脉滴注（北京双鹤药业有限公司，规格为250 mL），每日1次，每次600 mg，共10 d；后进行口服治疗：硫辛酸胶囊（江苏万禾制药有限公司，规格为0.1 g），每日3次，每次0.2 mg，共治疗50 d。悬吊康复训练：患者分别于仰卧位、俯卧位及侧卧位悬吊下的闭链运动。仰卧位，患者仰卧，双手抱胸，单腿悬吊，另一腿抬至悬吊侧水平，使腰部抬起，重复上述动作；俯卧位，患者俯卧，单腿悬吊离床40 cm，另一腿抬至悬吊水平，抬起腰部，重复上述动作；侧卧位，患者侧卧，患肢在下，进行侧卧展髋及收髋运动。

2组均治疗2个月。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效

分别于治疗前后采用改良韦氏智力量表（Wechsler intelligence scale，Webster量表）^［8］评估患者的临床疗效。此量表包含上肢运动障碍、肌强直、姿势、上肢伴随动作、步态、震颤、起坐障碍、语言、面部表情及生活自理能力10个症状，每个症状按照0~3分进行评分，分值越高表示症状越严重。以总症状分值降低率判定临床疗效。显效：分值降低≥60%；有效，30%≤分值降低率<60%；无效：分值降低率<30%，甚至增加。总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.2.2 血清炎症因子

分别于治疗前后清晨采集患者静脉血3 mL，以3 000 r·min^-1离心后取上清液待检。使用酶联免疫吸附试验检测患者血清中炎症因子水平。包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-ɑ）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）。

2.2.3 自主神经功能

分别于治疗前后采用PD自主神经症状（the scale for outcomes in PD for autonomic symptoms，SCOPA-AUT）量表^［9］评估患者自主神经功能。此量表包含消化系统、泌尿系统、心血管、体温调节、瞳孔及性功能6方面，共23个条目，每个条目按照0~3分进行评分，分值越高表示自主神经损伤越严重。

2.2.4 睡眠质量

分别于治疗前后采用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）量表^［10］评估患者近1个月的睡眠质量。此量表由19个自评条目和5个他评条目构成，他评条目和第19条自评条目不计分。其余18个条目组成7个方面，每个方面按照0~3分进行评分，累计各条目评分为量表总分。分值越高表示患者的睡眠质量越差。

2.2.5 日常生活活动能力

分别于治疗前后采用PD统一评分（unified parkinsons disease rating scale，UPDRS）量表^［11］第Ⅱ部分评估患者日常生活活动能力。此部分包含言语、唾液分泌、吞咽及书写等13个条目，每个条目按照0~4分进行评分。分值越高表示患者的日常生活活动能力越差。

2.3 统计学方法

采用SPSS 24.0软件对数据进行处理。计量资料（自主神经功能评分、睡眠质量等）采取（\overline{x}\pm s）描述，用成组t检验（2组之间）或配对t检验（组内前后）进行比较；计数资料（临床疗效）用“例（%）”描述，用χ²检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 临床疗效

观察组的总有效率为88.75%，明显高于对照组的76.25%（P<0.05）。见表1。

3.2 血清炎症因子

治疗后，2组炎症因子水平均降低（P<0.05），且观察组更低（P<0.05）。见表2。

3.3 自主神经功能

治疗后，2组SCOPA-AUT量表总分及各分量表评分均降低（P<0.05），且观察组更低（P<0.05）。见表3。

3.4 睡眠质量

治疗后，2组PSQI量表评分均降低（P<0.05），且观察组更低（P<0.05）。见表4。

3.5 日常生活活动能力

治疗后，2组UPDRS量表第Ⅱ部分评分均降低（P<0.05），且观察组更低（P<0.05）。见表5。

4 讨论

PD的主要病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元变性、坏死，导致纹状体多巴胺含量减少，造成脑内胆碱能神经系统功能亢进，从而导致PD的发生^［12］。多巴胺含量减少不仅影响患者的运动功能，同时还干扰脑干自主神经功能。研究表明，脑干交感神经节部位存在许多多巴胺阳性免疫反应纤维，多巴胺参与脑干自主神经调节过程^［13］。也有研究表明，PD患者自主神经功能障碍的发生率为70%~80%，其中，体位性低血压的发生率为50%，给患者生活质量及预后带来不良影响^［14］。

多巴胺替代疗法是临床上众多治疗PD的方案中经典、基本的治疗方案，临床主要推荐左旋多巴制剂和多巴胺受体激动剂。恩他卡朋可稳定和延长左旋多巴在PD患者血液中的浓度，从而增加脑中多巴胺含量而达到治疗PD的目的^［15］。本研究中，观察组的总有效率明显高于对照组，表明硫辛酸和悬吊康复联合使用在PD治疗中具有较好的疗效。分析原因可能是：硫辛酸可抑制中脑黑质区小胶质细胞的活化和聚集，从而抑制炎症因子的释放，达到保护多巴胺能神经元的作用。动物实验结果也表明，硫辛酸在多种PD模型中具有神经保护作用。悬吊康复可激活机体感觉运动器官，提高神经-肌肉本体感受器，激活神经肌肉，进而改善PD患者运动能力和平衡能力，从而提高患者的治疗疗效^［16］。

PD的病理机制复杂。近年来发现，PD的发生与炎症反应有关，PD也是一种神经炎性疾病^［17］。本研究结果显示，治疗后2组炎症因子TNF-ɑ、IL-6及hs-CRP水平均降低，且观察组更低。表明硫辛酸和悬吊康复联合使用可明显降低PD患者血液中的炎症因子水平。有报道证实，硫辛酸具有抗炎作用，其可抑制脂多糖介导的炎症反应，在PD细胞模型中，TNF-ɑ及IL-6的表达明显增加，呈现炎症状态。给予硫辛酸后，TNF-ɑ、IL-6、hs-CRP及IFN等炎症因子明显下降^［18］。硫辛酸可抑制脂多糖介导的NF-κB炎症反应信号通路的激活，从而降低炎症因子的释放，降低对神经系统的损害。也有研究表明，硫辛酸可抑制小胶质细胞和星型胶质细胞的聚集和活化，从而减少炎症因子的释放，达到保护多巴胺能神经元的目标^［19］。悬吊康复可修复受损软组织，促进炎症物质吸收，进而减轻炎症反应，这也是观察组患者血清炎症因子指标优于对照组的原因^［20］。因此，本研究中，硫辛酸和悬吊康复联合使用后，血清炎症因子水平明显降低。

自主神经功能症状是PD患者非运动症状的重要表现，且其表现复杂，早期发现和进行针对性干预，可提高患者的生活质量。本研究中，治疗后，观察组SCOPA-AUT量表总分及各分量表评分明显低于对照组。表明硫辛酸和悬吊康复联合使用对自主神经功能的调节作用更好。自主神经功能产生的中心环节是氧化应激，通过阻断氧化应激反应可达到改善自主神经病变的目的。硫辛酸是线粒体ɑ-酮酸氧化脱氢酶系中的重要辅酶，其可通过活化酶系统，对中枢神经系统和周围神经系统发挥作用，从而改善胃肠道、心血管及泌尿系统等功能^［21］。随着自主神经功能的改善，患者舒适度和自我感觉也得到改善，从而间接提升患者的睡眠质量。患者临床疗效提高，自主神经功能提高，日常生活活动能力也随之提高。

综上所述，对PD患者采取硫辛酸和左旋多巴联合恩他卡朋及悬吊康复治疗具有较好的临床疗效，能显著降低患者血清中炎症因子水平，改善患者自主神经功能，有利于睡眠质量和日常生活活动能力的提升。

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基金资助

青年基金项目(2020JJ5803)