达格列净对急性心肌梗死合并糖尿病患者经皮冠状动脉介入治疗后糖代谢和心功能的影响

Effects of dapagliflozin on glucose metabolism and cardiac function in patients with acute myocardial infarction complicated with diabetes mellitus after percutaneous coronary intervention

摘要

目的 探究达格列净对急性心肌梗死合并糖尿病患者经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）后糖代谢、心功能及再入院率的影响。 方法 将108例急性心肌梗死合并2型糖尿病患者作为研究对象，采用随机数字法将其分为观察组（55例）和对照组（53例）。对照组于PCI术后常规给予抗血小板药物及降糖药物治疗，观察组在对照组治疗的基础上给予达格列净治疗。于治疗3个月后，比较2组治疗疗效及再入院率、血管再狭窄率、心脏不良事件发生率；观察2组患者治疗前后心功能指标［N端B型脑钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）］、糖代谢指标［空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（2-hours postprandial blood glucose，2 hPBG）和糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbAlc）］和炎症因子［髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］。 结果 观察组、对照组的治疗总有效率分别为92.73%、81.13%，2组比较差异无统计学意义。治疗后，观察组NT-proBNP水平低于对照组［（237.31±20.59） pg·mL^-1vs. （251.68±21.17） pg·mL^-1］，LVEF值大于对照组［（58.04%±3.12%） vs. （56.97%±3.65%）］，LVEDD值小于对照组［（52.70±5.09） mm vs. （55.05±4.37） mm，P<0.05］；FBG、2 hPBG水平和HbAlc值均低于对照组［（5.14±0.69） mmol·L^-1vs. （5.68±0.71） mmol·L^-1，（8.01±1.65） mmol·L^-1vs. （8.79±1.39） mmol·L^-1， （6.45%±0.69%） vs.（7.04%±0.81%），P<0.05］；MPO、IL-6和TNF-α水平均低于对照组（P<0.05）；再入院率低于对照组（1.82% vs. 11.32%，P<0.05）；2组患者血管再狭窄率及心脏不良事件发生率比较差异无统计学意义（0 vs. 7.55%，3.64% vs. 13.21%， P>0.05）。 结论 达格列净可降低急性心肌梗死合并糖尿病患者PCI后血糖水平及再入院率，且可改善患者的心功能。

Abstract

Objective To explore the effects of dapagliflozin on glucose metabolism，cardiac function and readmission rate in patients with acute myocardial infarction complicated with diabetes mellitus after percutaneous coronary intervention （PCI）. Methods 108 patients with acute myocardial infarction complicated with type 2 diabetes mellitus were enrolled as the study subjects， and were divided into observation group （n=55） and control group （n=53） by the random number table method. The control group was treated with routine antiplatelet drugs and hypoglycemic drugs after PCI， while the observation group was given dapagliflozin on the basis of the control group. After 3 months of treatment， the treatment efficacy， readmission rate， vascular restenosis rate and the incidence rate of adverse cardiac events were compared between the 2 groups. Cardiac function indicators ［N-terminal pro-B-type natriuretic peptide （NT-proBNP）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）］， glucose metabolism indicators ［fasting blood glucose （FBG）， 2-hour postprandial blood glucose （2 hPBG）， glycosylated hemoglobin （HbAlc）］ and inflammatory factors ［myeloperoxidase （MPO）， interleukin-6（IL-6）， and tumor necrosis factor-α （TNF-α）］ in the 2 groups were observed before and after treatment. Results The total effective rates of treatment in observation group and control group were 92.73% and 81.13%. There was no statistically significant difference between the 2 groups. After treatment， the NT-proBNP level in observation group was lower than that in control group ［（237.31±20.59） pg·mL^-1vs. （251.68±21.17） pg·mL^-1］， and the LVEF was higher than that in control group ［（58.04%±3.12%） vs. （56.97%±3.65%）］， while the LVEDD was lower than that in control group ［（52.70±5.09） mm vs. （55.05±4.37） mm］ （P<0.05）. The levels of FBG and 2 hPBG and HbAlc value in observation group were lower than those in control group ［（5.14±0.69） mmol·L^-1vs. （5.68±0.71） mmol·L^-1， （8.01±1.65） mmol·L^-1vs. （8.79±1.39） mmol·L^-1， （6.45%±0.69%） vs. （7.04%±0.81%）， P<0.05］. The levels of MPO， IL-6 and TNF-α were lower in observation group than in control group （P<0.05）， and the readmission rate was lower than in control group （1.82% vs. 11.32%， P<0.05）. There was no significant difference in the rate of vascular restenosis and the incidence rate of adverse cardiac events between the 2 groups （0 vs. 7.55%， 3.64% vs. 13.21%， P>0.05）. Conclusion Dapagliflozin can reduce the blood glucose indicators and readmission rate and improve the cardiac function in patients with acute myocardial infarction complicated with diabetes mellitus after PCI.

关键词

达格列净 / 急性心肌梗死 / 糖尿病 / 经皮冠状动脉介入治疗 / 糖代谢 / 心功能 / 再入院率

Key words

dapagliflozin / acute myocardial infarction / diabetes mellitus / percutaneous coronary intervention / glucose metabolism / cardiac function / readmission rate

急性心肌梗死是2型糖尿病患者的常见心血管并发症，可增加患者的致残、致死风险。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是治疗急性心肌梗死的主要手段，可有效恢复心肌血流灌注^［1］。达格列净是一种高效可逆性钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium dependent glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制剂，可阻断近曲小管对钠、葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖经尿液排泄，降低机体血糖水平^［2-3］。相关研究指出，达格列净除了可降低机体血糖水平外，还能起到改善肾功能及心功能的作用^［4］。本研究旨在探究达格列净对急性心肌梗死合并糖尿病患者PCI后糖代谢、心功能及再入院率的影响。

1 资料

1.1 临床资料

以108例急性心肌梗死合并2型糖尿病患者为研究对象，采用随机数字法将其分为观察组（55例）和对照组（53例）。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

1.2 纳入标准

①符合有关指南中关于急性心肌梗死、2型糖尿病的诊断标准^［5-6］；②行PCI术治疗者；③临床资料完整者。

1.3 排除标准

①严重肝肾功能异常者；②合并自身免疫性疾病者；③存在药物过敏史者；④有血液系统疾病者；⑤合并先天性心脏病等其他心脏疾病者；⑥合并慢性炎症疾病者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组术后参照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》^［6］、《中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012（简本）》^［7］给予针对性治疗。观察组在对照组治疗的基础上给予达格列净（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，规格为10 mg）联合治疗，每次5~10 mg，每日1次，共治疗3个月。

2.2 临床疗效

参照相关指南^［6-7］，以术后3个月残余狭窄<20%、HbAlc<6.5%为有效。

2.3 观察指标

（1）心功能：于治疗前及治疗3个月后采集患者空腹静脉血3 mL，离心，分离血清，用迈瑞CL-8000i型全自动电化学发光免疫分析仪检测患者N端B型脑钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平；用飞利浦IE33心脏彩色超声诊断仪检测患者治疗前及治疗3个月后的左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）。

（2）糖代谢指标：用酶联免疫吸附试验检测患者治疗前及治疗3个月后的空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（2-hours postprandial blood glucose，2 hPBG）；用高效液相法检测患者治疗前及治疗3个月后的糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbAlc）。

（3）炎症指标：用热景生物C2000型全自动化学发光免疫分析仪，用ELISA检测患者治疗前后血清髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。

2.4 统计学方法

应用SPSS 22软件对数据进行统计学处理。计数资料以“%”表示，采用χ² 检验或Fisher精确检验比较组间差异；计量资料以（\overline{x}±s）表示，用t检验比较组间差异。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组临床疗效的比较

观察组、对照组的治疗总有效率分别为92.73%（51/55）、81.13%（43/53），2组比较差异无统计学意义（χ² =3.216，P=0.073）。

3.2 2组心功能指标的比较

2组治疗前NT-proBNP、LVEF和LVEDD值比较差异无统计学意义（P>0.05）；2组治疗后NT-proBNP水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P<0.05）；2组治疗后LVEF值均大于治疗前，且观察组大于对照组（P<0.05）；2组治疗后LVEDD值均小于治疗前，且观察组小于对照组（P<0.05）。见表2。

3.3 2组糖代谢指标的比较

2组治疗前FBG、2 hPBG和HbAlc值比较差异无统计学意义（P>0.05）；2组治疗后FBG、2 hPBG水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P<0.05）；2组治疗后HbAlc值均小于治疗前，且观察组小于对照组（P<0.05）。见表3。

3.4 2组炎症指标的比较

2组治疗前MPO、IL-6和TNF-α水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；2组治疗后MPO、IL-6和TNF-α水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表4。

3.5 2组血管再狭窄率、再入院率及心脏不良事件发生率的比较

观察组的再入院率低于对照组（P<0.05），见表5。

3.6 2组不良反应发生率的比较

2组患者均未出现明显不良反应。

4 讨论

2型糖尿病是中老年人群的高发病，患者长期处于高血糖状态，可加重血管内皮损伤，促使血小板活化，增加患者心血管事件的发生风险^［8］。PCI术是急性心肌梗死的主要治疗方法，目前多于术后对2型糖尿病合并急性心肌梗死患者给予降糖药治疗^［9］。相关报道指出，SGLT-2分布于肾脏近曲小管，主要负责将肾小球滤过的葡萄糖重吸收回血液，在机体血糖调节中发挥重要作用^［10］。达格列净是一种高效可逆性SGLT-2抑制剂，作用于肾近曲小管，可阻断近曲小管对钠、葡萄糖的重吸收，降低机体血糖水平。既往报道也指出，达格列净具有较好的降糖作用^［11］。本研究结果显示，观察组治疗后FBG、2 hPBG水平均低于对照组，HbAlc低于对照组，表明达格列净可有效降低患者的血糖水平，与上述研究结果相符。相关研究指出，达格列净可起到降糖及改善心功能的双重作用，有助于改善心血管疾病患者的预后^［12-13］。达格列净可抑制钠-葡萄糖协同转运，可降低由高脂饮食引起的肾脏及心脏络氨酸羟化酶和去甲肾上腺素水平的升高，抑制交感神经系统活性，并能抑制心肌细胞Ca²⁺超载，起到改善心功能的作用^［14］。本研究发现，观察组治疗后NT-proBNP水平低于对照组，LVEF值大于对照组，LVEDD值小于对照组，表明对患者PCI术后给予达格列净治疗，可显著改善患者的心功能。其原因在于，达格列净可抑制钠-葡萄糖协同转运，可抑制钠的重吸收，而葡萄糖在肾小管中具有渗透作用，进一步促进钠和水的排泄，双重利钠作用及利尿作用在一定程度上降低血压，减轻心脏负荷，对心脏起到保护作用，另外，达格列净可改善心肌细胞代谢及心室负荷状况，抑制心肌细胞中钠-氢交换，影响细胞因子产生，减轻心肌纤维化^［15-16］。但本研究结果显示，2组患者治疗后临床疗效相当，与相关研究结果不符^［17］，这可能与本研究样本量少有关，故后期需增加样本量以进一步分析该药物对PCI术后患者的疗效。

炎症介质是与心血管疾病发生、发展有关的重要因素。相关研究指出，PCI治疗时可导致血管炎症的发生，从而加重冠状动脉粥样硬化进展^［18］。有研究显示，SGLT-2抑制剂具有抗炎作用^［19］。亦有报道指出，SGLT-2抑制剂可抑制血管内皮氧化应激及炎症反应^［20］。本研究发现，观察组治疗后MPO、IL-6及TNF-α水平低于对照组，表明对急性心肌梗死合并糖尿病患者给予达格列净治疗，可降低机体炎性因子水平，这主要与达格列净可抑制NF-E2相关因子2/抗氧化反应元件（nuclear factor erythroid-2 related factor 2/antioxidant responsive element， Nfr2/ARE）等信号通路，降低心肌氧化应激，减轻炎症反应，防止巨噬细胞浸润有关。达格列净可通过抑制炎症反应发挥保护血管的作用，并能延缓动脉粥样硬化进展，改善患者心功能^［21］。本研究结果显示，观察组的再入院率低于对照组，这主要与该药物可降低机体血糖水平、改善患者心功能有关，这主要是因为达格列净可促进尿糖排泄和脂肪分解，进而可降低血尿酸水平，减轻氧化应激反应，可抑制微血管病变，进而降低患者的再入院率。

综上所述，达格列净可降低急性心肌梗死合并糖尿病患者PCI后血糖水平及再入院率，且可改善患者的心功能。

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基金资助

安徽医科大学青年科学基金项目(2021xkj115)