基于中医传承辅助系统分析中医药治疗糖尿病下肢血管病变的组方规律

Analysis of composition principles of the prescriptions for peripheral vascular diseases in diabetes mellitus based on Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System

摘要

目的 挖掘国内关于中医药治疗糖尿病下肢血管病变的文献，探索糖尿病下肢血管病变的中药组方用药规律及特点。 方法 通过检索维普、万方和CNKI等数据库，筛选纳入中医药治疗糖尿病下肢血管病变的文献，运用中医传承辅助系统（Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System，TCMISS）2.5软件建立数据库并进行数据分析。 结果 共筛选出54个中药复方用于治疗糖尿病下肢血管病变，其中出现频次超过20次的药物分别为黄芪、川芎、当归、丹参、桂枝、水蛭、牛膝和地龙，进一步挖掘出44个高频药对，提炼核心组合12个，形成新处方5个。 结论 借助TCMISS软件定量分析药物之间的关联性，分析各医家治疗糖尿病下肢血管病变的用药经验和方药规律，凝练出糖尿病下肢血管病变的治疗新处方。

Abstract

Objective To explore the composition principles of the prescriptions for peripheral vascular diseases in diabetes mellitus based on the analysis of medical literature issued about Chinese medicine for peripheral vascular diseases in diabetes mellitus. Methods The literatures of Chinese medicine in treating peripheral vascular diseases in diabetes mellitus were from VIP Collected， Wanfang and CNKI databases，and the literatures on the treatment of peripheral vascular diseases in diabetes mellitus with traditional Chinese medicine were screened out，and then the database was established and the data were analyzed with the Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System Version 2.5 （TCMISS 2.5） software. Results A total of 54 formula were screened out. And the herbs that appeared more than 20 times in the prescriptions were Radix astragali， Ligusticum wallichii， Angelica， Salvia miltiorrhiza， Cassia twig， Leech， Radix Achyranthis Bidentatae and Lumbricus. After data mining， 44 high-frequency herb-pair combinations and 12 core combinations， and 5 new prescriptions were extracted. Conclusion By using TCMISS software to quantitatively analyze the relationship between the Chinese medicines， we analyzed the experience and regularity of prescriptions of different doctors in treating peripheral vascular diseases in diabetes mellitus， and condensed new prescriptions for peripheral vascular diseases in diabetes mellitus.

Graphical abstract

关键词

中医辅助传承系统（TCMISS） / 糖尿病 / 下肢血管病变 / 组方规律

Key words

Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System（TCMISS） / diabetes mellitus / peripheral vascular diseases / composition principles

糖尿病下肢血管病变是糖尿病患者致残和截肢的主要原因，以典型的间歇性跛行和非典型的缺血性腿痛为主要临床症状 ^［1-3］。2019年版《中国糖尿病足防治指南（Ⅱ）》^［4］中指出：对于神经病变及轻中度下肢动脉缺血性病变的患者而言，为防止病变的发展，多采用内科综合治疗，但糖足溃疡的发生率及再发率仍高达35%~40%。越来越多学者的研究证明中医药手段治疗糖尿病血管病变具有良好的疗效^［5］。但中医治疗的方药及方法种类繁多，选药差别较大，故本研究对近40年来国内关于中医药治疗糖尿病下肢血管病变的文献进行挖掘分析，定量分析药物之间的关联性，归纳总结各医家治疗糖尿病下肢血管病变的用药经验和方药规律。

1 一般资料

以“中医”“糖尿病下肢血管病变”为主题词，检索中国知网（CNKI）、万方医学网、维普中文期刊服务平台及中国生物医学文献服务系统4个数据库，收集自建库至2022年10月的文献。

2 方法

2.1 文献纳入标准

①中药治疗糖尿病下肢血管病变的临床研究文献，包括随机对照研究、专家经验总结、专方专药研究等；②研究病例符合糖尿病下肢血管病变的诊断；③干预措施为中药辨证内服，包括中药汤剂或颗粒剂，有明确药物组成。

2.2 文献排除标准

①个案报道；②综述性文献；③重复发表的文献，仅取1篇；④使用中成药或自拟方而无具体药物组成的文献；⑤研究对象为实验动物；⑥理论探讨性质的文献。

2.3 资料提取及录入

将检索获得的文献题录导入EndNote软件，根据纳入标准和排除标准，分别从题录、摘要及全文进行文献筛选，从最终获得的文献中提取有效处方，运用Excel表格建立数据库，将所得数据录入中医传承辅助系统（TCMISS）（V2.5），录入完成后对数据进行校验，确认无误。

2.4 数据分析

运用TCMISS（V2.5）的聚类分析核心算法，包括改进的互信息法关联度分析、复杂系统熵聚类、提取组合和无监督的熵层次聚类新方分析等多种算法对输入的54首方剂依次进行药物使用频次和组方规律分析，并将结果同步进行网络可视化。

3 结果

3.1 治疗糖尿病下肢血管病变的中药统计

54首中药处方中使用到的药物共127个，使用频次在20次以上的药物有8味，分别是黄芪、川芎、当归、丹参、桂枝、水蛭、牛膝和地龙，见表1。对中药的性味及归经进行统计，以甘味（33%）药、温性（44.5%）药使用最多。

3.2 中药组方规律分析

设置支持度个数为10，置信度为0.8，得出药物组合共44组，将药物组合出现频次由高到低排序，列出排名前20位的药物组合，见表2。根据同现关系，导出药物之间的关联规则及置信度情况，并用网络视图方式展示常用药物，见表3和图1。

3.3 治疗糖尿病下肢血管病变的新方

基于改进的互信息法、复杂系统熵聚类分析，设置相关度为8，惩罚度为2，提取出药物组合12组，进一步通过无监督熵层次聚类分析法，得出新方组合5组，见表4和表5。

4 讨论

糖尿病下肢血管病变是导致糖尿病患者足部溃疡、截肢甚至死亡的重要原因。一项中国糖尿病下肢动脉病变筛查研究筛查了10 804名糖尿病患者，发现下肢血管病变是糖尿病最常见的血管并发症之一，总发病率约为21.2%^［6-7］。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者合并下肢血管病变往往发病更早、病情更严重，且预后不佳。治疗主要采取包括生活方式干预、降糖、降压、调脂和必要的外科干预等在内的综合管理方案^［8］。从中医来说，该病属于“血痹”“脱疽”范畴，病机主要包括“气血阴阳不足”之本虚及“痰瘀内阻”之标实，治法上以“益气养血、活血化瘀、化痰通络”为多^［9-11］。中医药在本病的临床治疗方面早已应用广泛，但各家的中医辨治思路和遣方用药方面存在差异，无法充分、直观地反映出本病中医药治疗的核心共性和规律性。

本研究通过文献检索，收集到治疗糖尿病下肢血管病变的中药方剂54首。通过中医传承辅助平台对其进行筛选，共筛选出127味中药。对其进一步分析后发现，治疗糖尿病下肢血管病变常用的药物主要包括以黄芪、桂枝为核心的益气助阳药和以川芎、当归、丹参、水蛭、牛膝和地龙为核心的活血通络药。应用关联规则挖掘方法，得到出现频次≥10次的常用药对有44对，如黄芪-当归、川芎-黄芪、丹参-黄芪、牛膝-黄芪、水蛭-黄芪、黄芪-桂枝和川芎-丹参等。诸多学者认为糖尿病相关血管病变多以血瘀为标，气虚为本，且贯穿在血管病变的过程中。本研究结果中上述的常用药对基本为益气、活血药物配伍而成，表明补气活血通络中药在糖尿病下肢血管病变的临床运用中居于主体地位。现代药理学研究结果表明，黄芪的有效成分黄芪甲苷能缓解胰岛β细胞氧化应激损伤、调节糖脂代谢，且对糖尿病血管炎性病变有抑制作用^［12］。丹参通过多个靶点来调控血小板聚集，影响血小板活化的不同信号通路^［13］。临床研究结果也显示，以益气活血为主要治法，在临床上取得了调节糖脂代谢、纠正胰岛素抵抗、改善氧化应激和炎症状态、修复血管内皮损伤、改善微循环障碍等效果^［14-16］。基于互信息法分析得出常用核心组合12个，以活血通络中药为主，比如具有较强破血通络功效的水蛭、全蝎和蜈蚣。值得注意的是，核心药对中出现了生地黄、玄参和葛根等滋阴养阴的中药，相关研究也发现，用活血加上养阴的中药治疗糖尿病血管病变，不仅可以有效改善糖脂代谢，改善氧化应激及炎症指标，还可以减轻血管内皮损伤，延缓病变的进程^［17-19］。此外，核心药对也包含了苍术、胆南星、泽泻和黄连等具有清热祛湿化痰功效的药物，多位学者认为，痰瘀互结于脉络是糖尿病血管病变的病理基础，主张在活血化瘀的基础上加上化痰散结的药物，可有效改善患者症状和C反应蛋白（C-reactionprotein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等指标^［20］。在此基础上通过熵层次聚类方法得到5个治疗糖尿病下肢血管病变新处方，其组成不同于搜集到的54首处方。对新处方的药物组成进行分析，组方规律大致为活血通络、益气养阴和化痰散结三大思路。具体组方思路如下：①活血通络类药物，如当归尾、丹参、水蛭、全蝎、蜈蚣和赤芍等；②益气养阴类药物，如太子参、玄参、生地黄和葛根等；③化痰散结类药物，如苍术、黄连和胆南星等。

综上所述，本研究借助中医传承辅助平台对中药治疗糖尿病下肢血管病变的方剂进行分析，归纳出共性经验和方药规律，可以更好地指导临床学习和诊治工作。

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基金资助

国家科技部重点研发计划项目(2019YFC1⁃709301)

广东省中医院名中医药专家学术经验传承工作室建设项目（吕仁和名医工作室）

广东省名中医传承工作室建设项目（范冠杰名医工作室）