碳青霉烯类药物不良反应信号的挖掘及相关影响因素分析

Signal mining and influencing factor analysis of adverse reactions of carbapenems

摘要

目的 挖掘真实世界碳青霉烯类药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）信号，分析其主要ADR产生的影响因素，为临床安全用药提供针对性的参考建议。 方法 收集陕西省ADR监测中心2018—2022年的碳青霉烯类ADR报告，进行ADR信号挖掘及影响因素分析。 结果 最终纳入美罗培南和亚胺培南ADR报告478份，严重ADR报告占21.13%，65岁以上患者占44.08%；美罗培南中儿童ADR报告占比较高（20.54%）。美罗培南检测到的强信号为转氨酶升高和肝功能异常，患者的用药疗程对发生肝胆系统损害有显著影响（P<0.01）；亚胺培南的强信号是中枢系统损害，患者的性别和年龄影响显著（P<0.05）。 结论 碳青霉烯类发生严重ADR的可能性较高，用药初期需重视ADR监测。对使用美罗培南的患者用药1周左右进行肝、肾功能检查，加强对0~14岁儿童的用药监护。对使用亚胺培南的男性、年龄≥65岁的患者，合理调整用药剂量，减少其中枢系统不良反应的发生。

Abstract

Objective To explore the adverse drug reaction （ADR） signals of carbapenems in the real world， to analyze the main influencing factors of ADR arising， and to provide targeted reference suggestions for clinical safe medication. Methods The ADR reports of carbapenems from the ADR monitoring center of Shaanxi province from 2018 to 2022 were collected， and ADR signal mining and influencing factor analysis were performed. Results A total of 478 reports of meropenem and imipenem included， with severe ADR reports accounting for 21.13% and 44.08% of patients≥65. Among meropenem， children’‍s ADR reports were relatively high （20.54%）. The strong signals detected in meropenem were elevated transaminases and abnormal liver function. The duration of medication in patients had a significant impact on the occurrence of liver and biliary system damage （P<0.01）. The strong signal in imipenem was central system damage， and the gender and age of patients showed a significant impact on the occurrence of central system damage （P<0.05）. Conclusion The frequency of severe ADR in carbapenems was high， and ADR monitoring should be emphasized in the early stage of medication. For patients who use meropenem， liver and kidney function tests should be conducted around a week after medication， especially strengthening medication monitoring should be performed for children aged 0-14. For males and patients aged above 65 who use imipenem， the dosage of medication should be adjusted reasonably to reduce the occurrence of adverse reactions in the central nervous system.

关键词

碳青霉烯类 / 美罗培南 / 亚胺培南 / 不良反应 / 信号挖掘

Key words

carbapenems / meropenem / imipenem / adverse drug reaction / signal mining

碳青霉烯类抗菌药物是一类非典型的β-内酰胺类抗菌药物，其抗菌谱广、抗菌活性强，是治疗严重细菌感染主要的抗菌药物之一，已经成为治疗严重或高危细菌感染的重要药物^［1］。近年来碳青霉烯类抗菌药物使用强度在增加^［2］，随之出现的新的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）逐渐增多，如低钾血症、药物性肝损伤、急性肾损伤、血小板异常等^［3-4］。本研究收集陕西省近5年自发呈报系统数据，分析碳青霉烯类ADR的特点，进行ADR信号挖掘，在此基础上进一步分析其主要ADR产生的影响因素并提出对应措施。

1 一般资料

调取陕西省药品不良反应监测中心数据库中2018—2022年所有碳青霉烯类药物的ADR报告，筛选以碳青霉烯类药物为首要怀疑药物的ADR报告，排除信息重复、关键信息不全、存在明显错误、关联性评价结果为“可能无关、无法评价”以及2类或2类以上碳青霉烯类药物联合使用的ADR报告。

2 方法

2.1 数据处理

对调取的原始数据进行标准化处理：首先将报告中的通用名称以标准通用名称进行统一，以《世界卫生组织不良反应术语集》（World Health Organization Adverse Reactions Terminology，WHO-ART）为依据，对报告中的ADR名称逐一进行标准化处理，并进行“ADR-系统/器官”的一一映射，得到ADR名称相对应的累及系统/器官。

本研究数据通过Excel进行录入，使用SPSS22.0进行统计学分析。描述性统计分析用频数和百分比来表示，Pearson χ²检验用于分析2种药品ADR报告的特征差异及不同系统ADR的影响因素，统计显著性水平设定为P<0.05。

2.2 信号挖掘

数据挖掘基于经典的非均衡性四格表进行，本研究采用报告比值比法（阳性信号标准：报告数≥3，下限>1）、比例报告比法（阳性信号标准：报告数≥3，下限>1）和贝叶斯判别可信区间递进神经网络法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）（阳性信号标准：>0）研究药物与特定不良事件之间的关联，进行药物的ADR信号挖掘^［5-7］，当以上3种方法同时产生阳性信号则认为检出1个可疑ADR信号。参考已有文献^［8］，以BCPNN法将信号强弱分级如下：0<IC025≤1.5为弱信号；1.5<IC025≤3.0为中等强度信号；IC025>3.0为高强度信号。其中目标药物为美罗培南或亚胺培南相应的ADR报告例次，对比的其他药物为同时期数据库的其他所有抗菌药物ADR例次，为82 405例次。

3 结果

3.1 ADR上报基本情况

从数据库中调取到的碳青霉烯类ADR报告包括亚胺培南、美罗培南和厄他培南3种药物，共522份，因为厄他培南仅有12份报告，数量较少，所以被剔除，本研究最终纳入美罗培南和亚胺培2种药物共478份ADR报告，其中美罗培南324份，亚胺培南154份。

结果显示，478份报告中严重报告占比21.13%。男性略多于女性（55.97% vs. 44.03%），≥65的患者占比最多。44.63%患者发生ADR的时间在用药3 d之内。2种药物的ADR患者在年龄分布上差异有统计学意义（P<0.05），美罗培南报告中儿童占比显著高于亚胺培南，具体情况见表1。

3.2 ADR临床表现

478例ADR报告共涉及ADR名称592例次（1例ADE报告中可能含有≥1种的ADR名称），共涉及17个系统/器官，见表2。

3.3 风险信号挖掘及影响因素分析

对2类碳青霉烯类药物的可疑ADR信号进行挖掘，最终美罗培南得到16个阳性信号，亚胺培南得到14个阳性信号，具体见表3、表4。

信号挖掘结果显示，美罗培南在肝胆系统中检测到高强度ADR信号；亚胺培南在中枢系统中检测到中等强度ADR信号。分别对肝胆系统（美罗培南）和中枢系统（亚胺培南）不良反应与其他系统不良反应发生的影响因素进行比较和分析。结果显示，在使用美罗培南时，发生肝胆系统损害患者的用药疗程与其他比较差异有统计学意义（P<0.01），用药疗程4~7 d（41.03%）和8~15 d（38.46%）的患者更容易出现肝脏损害；在使用亚胺培南时，发生中枢系统损害患者的性别和年龄与其他比较差异有统计学意义（P<0.05），男性患者（62.96%）和年龄≥65岁的患者（66.67%）更易发生中枢系统损害。见表5。

4 讨论

4.1 碳青霉烯类药物ADR报告特点

《国家药品不良反应监测年度报告（2022年）》^［9］中显示抗感染药物中的严重ADR报告占比为13.2%。本研究结果显示碳青霉烯类严重ADR报告占比为21.13%，表明与其他抗菌药相比，碳青霉烯类严重ADR报告占比更大，≥65岁的老年人ADR报告占比最高，与常规药物的ADR研究一致，老年人的药代动力学、药效学变化，个体差异和多重用药等都是ADR的危险因素^［10］。研究结果显示，44.63%报告的ADR发生时间在用药3 d之内，表明临床用药时应加强对用药3 d内不良反应的监测。

美罗培南中0~14岁的儿童ADR报告占比较高（21.30%），显著高于亚胺培南的5.19%，且远高于《国家药品不良反应监测年度报告（2022年）》^［9］中的7.8%。美罗培南临床常用于治疗儿童的重症肺炎和脓毒症等严重细菌感染，是儿科重症感染患者中应用最为广泛的碳青霉烯类抗菌药物，因此其在儿科重症感染中的地位至关重要^［11］，需要更加重视美罗培南在儿童患者使用中的安全性^［12］，减少ADR的发生。

4.2 碳青霉烯类药物ADR信号挖掘

结果显示，肝胆系统损害、中枢神经损害、血液系统损害及发热、腹泻等ADR是2类碳青霉烯类药物共有的ADR，也是其主要阳性信号，本研究结果与说明书及文献研究结果基本相符^［13-14］。但也发现一些说明书中未记载或者记载不明确的ADR信号：如在美罗培南药品说明书中，未记载胡言乱语和烦躁等ADR症状；谵妄记载为频率不明，但在本研究中以上ADR症状均检测到中等强度信号；亚胺培南说明书中已有记载中枢系统相关的不良反应，但未具体说明，本研究中基于真实世界数据，补充其具体症状包括谵妄、兴奋、胡言乱语、烦躁、抽搐和癫痫发作等（均检测到中等强度信号），供临床参考。已有研究表明，碳青霉烯类易导致中枢系统ADR，其发生率为0.01%~3.00%，尤以亚胺培南发生率相对较高，与本研究结果一致^［15-16］。但在美罗培南中检测到的多个中枢神经系统ADR强信号也表明，对美罗培南中枢系统ADR的监测同样不可忽视。

4.3 碳青霉烯类药物ADR影响因素分析

美罗培南中检测到的强信号主要是转氨酶升高和肝功能异常，现有研究发现，大多数碳青霉烯类药物会导致血清转氨酶水平的短暂、轻度至中度和无症状升高，但一旦停药，这种升高会迅速消退^［17-18］。从表5中可知肝损害多在用药4~7 d时发生，表明需要在用药1周左右加强对患者肝、肾功能的监测，及时发现ADR。

亚胺培南中显示强信号的主要是中枢系统损害，从表5中可以看出与其他ADR相比，男性患者和年龄≥65岁的患者更易发生中枢系统损害。对此部分ADR报告进行进一步分析发现，患者的原患疾病中并无癫痫等病史，且此部分患者的年龄偏大，结合表5中影响因素分析结果也显示年龄较大是发生中枢系统ADR的显著影响因素。考虑可能是由于老年患者存在不同程度的生理功能减退，易造成药物蓄积，此外老年人群基础疾病较多，用药概率较高，易诱发潜在药物相互作用^［19-21］。因此建议临床在对老年患者使用亚胺培南时，针对有基础疾病，尤其肾功能不全的患者，需特别注意对此类药物进行合理的剂量调整，以降低患者用药风险。此外，本研究发现男性患者更易发生中枢系统ADR，但在药品说明书及文献中均未见记载，还需更大样本量的研究进行验证。

4.4 意义与局限性

我国自发上报系统数据中提供了患者基本信息及ADR发生过程等更详细的信息，为进行更深入的ADR研究提供了数据支撑。但依然存在局限性：①由于上报系统自身特性，存在漏报、上报者上报偏倚等情况，数据有一定的局限性；②碳青霉烯类药物用于重症感染等特殊情况，收集到的ADR例数较少。因此，本研究虽检测出部分ADR可疑信号，但不能代表其ADR的群体发生率，也不能确切地解释ADR发生的因果关系，还需结合临床进一步研究证实。

5 结论

碳青霉烯类药物的严重ADR占比明显高于其他类抗生素，≥65岁的老年人ADR例数最多，多数ADR发生在用药3 d内，应加强对此时段ADR的监测。美罗培南中0~14岁的儿童报告例数较高，应加强儿科美罗培南的用药监测，美罗培南中检测到的强信号主要是肝功能异常，需在用药1周左右加强对患者肝、肾功能的监测，同时其引起的中枢系统损害也不容忽视。亚胺培南中检测到强信号的主要是中枢系统损害，男性患者和年龄≥65岁的患者更易发生中枢系统损害，建议加强对该类人群的用药监测。

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基金资助

中国博士后科学基金项目(2022M712525)