盐酸普拉克索药剂学的研究进展

Progress in pharmaceutics research of pramipexole dihydrochloride

摘要

目的 了解盐酸普拉克索的药动学及药剂学方面的研究进展，为盐酸普拉克索新剂型的进一步开发提供参考以及新思路。 方法 通过查阅文献，对盐酸普拉克索的药动学及药剂学研究进行综述。 结果 盐酸普拉克索是选择性非麦角类多巴胺受体激动剂，一般用于帕金森病和不宁腿综合征的治疗，同时还具有多种药理作用，如抗抑郁作用、神经元保护作用、抗氧化作用和抗炎作用，受到医药界的广泛关注和重视。盐酸普拉克索具有口服吸收迅速、生物利用度高等特点。目前以盐酸普拉克索作为单一主药上市的制剂为口服途径给药的普通片剂与缓释片剂，但需多次服用药物，易出现血药浓度波动的现象，因此患者顺应性差，亟需得到改善。 结论 缓控迟释制剂、经皮给药制剂近年来发展迅速，逐步成为盐酸普拉克索制剂研发的重点。

Abstract

Objective In order to understand the advances of pharmacokinetics and pharmaceutical aspects of pramipexole dihydrochloride， and provide a reference for research and development. Methods The pharmacokinetics and pharmaceutical aspects of pramipexole dihydrochloride were reviewed by consulting published articles. Results Pramipexole dihydrochloride is a selective nonergot dopamine receptor agonist， which is generally used in the treatment of Parkinson’s disease and restless leg syndrome. At the same time， it also has a variety of pharmacological effects， such as antidepressant effect， neuroprotective effect， antioxidant effect and anti-inflammatory effect， which has been widely studied and valued by the pharmaceutical industry. Pramipexole dihydrochloride has the characteristics of rapid oral absorption and high bioavailability. At present，pramipexole hydrochloride is used as a single main drug listed preparation for oral administration of ordinary tablets and sustained-release tablets. The drug should be taken many times， which is prone to the fluctuations in blood concentration. Therefore， patients have poor compliance and need to be improved urgently. Conclusion Sustained-release， controlled-release drugs and transdermal drug delivery drugs have been developed rapidly in recent years， and have gradually become a focus of pramipexole dihydrochloride preparations.

关键词

盐酸普拉克索 / 帕金森病 / 药剂学 / 药代动力学

Key words

pramipexole dihydrochloride / Parkinson’s disease / pharmaceutics / pharmacokinetics

盐酸普拉克索（pramipexole，PPX）是由德国勃林格殷格翰公司（Boehringer Ingelheim）研发的治疗帕金森病（Parkinson disease，PD）的药物，属选择性非麦角类多巴胺受体激动剂^［1］。1997年盐酸普拉克索片获得美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准，用于治疗原发性帕金森病，具有保护神经元的作用^［2-3］，可改善帕金森病患者的抑郁症状^［4-6］。盐酸普拉克索缓释片于2010年获得美国FDA批准上市，用于治疗原发性帕金森病。盐酸普拉克索属生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）Ⅰ类化合物，具有高溶解性和高渗透性的特点，口服后吸收迅速，因此服用药物频率高，易产生血药浓度波动的现象，从而限制了其临床应用。因此，开发长效制剂，减少药物不良反应，可使盐酸普拉克索更好地发挥疗效^［7］。现将国内外近几年对盐酸普拉克索药动学行为特点以及剂型开发等与药剂学研究相关的文献资料进行综述，以期为后续的新型制剂研发提供参考。

1 药代动力学研究

普拉克索在临床剂量范围内表现出线性药代动力学特点，口服吸收迅速且完全，约2 h内达到峰值浓度，可与食物共同或分开服用，高脂饮食不影响其吸收度，但达到血药峰浓度的时间会有所延长。普拉克索的绝对生物利用度大于90%，与血浆蛋白的结合率较低（15%），分布广泛，分布体积约为500 L；消除半衰期为8~12 h^［8］；代谢作用很小，90%的普拉克索以原形通过肾小管分泌到尿液中被排出^［9］。成人普拉克索的肾清除率（clearance，CLR）约为400 mL·min^{-1［10-11］}，是肾小球滤过率（120 mL·min^-1）的3倍多，提示肾小管的主动分泌在其消除中发挥重要作用。

1.1 肠吸收研究

普拉克索在生理条件下是以有机阳离子的形式存在，有机阳离子转运体（organic cation transporters，OCTs）表达于肾脏、肝脏和小肠，可以介导许多内源性胺类和药物的吸收与消除。郭伟林^［12］考察了OCT在PPX肠道吸收中可能发挥的作用，在十二指肠和空肠中的实验表明，OCT可能介导了PPX在大鼠肠道的外排转运，且其在小肠的表达存在区域性差异，其他转运体（如P-糖蛋白）也可能参与PPX的转运过程。相关研究结果表明，普拉克索在人体肠道的吸收可能通过OCT2和OCT3转运，OCT2可能介导PPX从肾脏中消除，OCT3可能介导PPX在大脑中的分布^［13］。普拉克索在不同肠段每小时的吸收速率常数（Ka）分别为：十二指肠0.295、结肠0.513、回肠0.480和空肠0.808，药物在大鼠全肠道内的吸收量随药物浓度的增大而升高，药物浓度和pH值对Ka值无显著性影响^［14］。

1.2 分布研究

GUO W L等^［15］采用液相色谱与串联质谱联用法对静脉注射（IV组）与鼻内给药（IN组）普拉克索（50 μg·kg^-1）后的药代动力学和组织分布进行研究。IV组和IN组给药30、90 min后PPX的脑峰值浓度分别为6.51、6.81 ng·g^-1，静脉给药和鼻内给药的脑分配系数（药时曲线下面积AUC_brain/AUC_plasma）分别为0.86、0.94，可能是由于直接的鼻脑途径增加了普拉克索在大脑中的分布。组织分布研究结果表明，普拉克索在组织中迅速广泛分布。IN组给药后15 min各组织中PPX浓度低于IV组，30 min后IN组和IV组组织浓度相当。综上所述，药代动力学和组织分布结果表明，鼻内给药可在一定程度上提高靶部位PPX的水平。

1.3 代谢与排泄研究

由于普拉克索几乎完全通过肾脏排泄消除，故肾功能损害可引起药代动力学变化，进而影响疗效，甚至增加不良反应发生的风险。帕金森病患者大多数是老年人，一些研究结果表明，肾功能在30~40岁达到峰值后开始下降，年下降率约为1%或1.25 mL·min^-1·1.73 m^-2·年^-1［16］。因此，有必要开发一种个体化给药模型来评估普拉克索在肾功能损害PD患者中的药代动力学。YOU X等^［17］对健康人群与不同程度肾功能损害的帕金森病患者的药代动力学进行研究，结果表明，与肾功能正常的PD患者相比，轻度、中度和重度肾损伤和终末期肾病受试者的预测药时曲线下面积分别增加了1.16、1.76、3.26、9.48倍，表明对于肾功能损害的帕金森病患者，尤其是肾功能损害较严重的患者，应调整剂量。有研究通过血液和透析液测定评估普拉克索在血液透析患者体内的药代动力学特征，血液透析患者体内普拉克索稳态血药浓度比肾功能正常的受试者高2~4倍。这表明普拉克索长期给药后有药物积累和耐受的倾向，对于肾小球滤过率>30 mL·min^-1·1.73 m^-2的患者，不建议将血液透析作为普拉克索中毒的治疗选择^［18-19］。在大鼠中，OCT1和OCT2有助于普拉克索排泄到尿液中^［20］。

2 制剂学研究

2.1 缓释口服制剂

2.1.1 片剂

目前上市的速释片（商品名Mirapex）不易控制药物的释放，且1 d需服药3~4次，易出现血药浓度波动现象，引起幻觉、嗜睡和突然入睡等不良反应。将盐酸普拉克索制成缓释片可增强其药效，减少服药次数，降低药物不良反应，便于老年患者长期服药^［21-22］。国外已有盐酸普拉克索24 h缓释制剂（商品名Mirapex ER）上市，但价格昂贵，且释药不完全。研究者采用干法制粒等方法制备了盐酸普拉克索缓释片，以原研药为参考，对自制缓释片进行初步评价。结果显示，自制缓释片在体外表现出良好的缓释效果，在多种释放介质中的释放曲线与原研药几乎一致，且有良好的治疗效果^［23-25］。研究结果对缓释片的制备提供了基本理论基础，但还需进行体内药动学研究进一步探究其是否会受到体内酶或其他生理因素的影响。

张启菲^［26］为了在治疗帕金森病中使药物能更好发挥作用，将左旋多巴与普拉克索制成了肠溶缓释片，自制肠溶缓释片与原研药的释放机制基本相同。研究者所制备的左旋多巴-普拉克索肠内缓释片能发挥2种药物的联合作用及各自的优势，更好地治疗帕金森病，改善左旋多巴的不良反应及转换性，但还需对自制缓释片进一步进行药理实验，考察左旋多巴与普拉克索能否制成单一制剂，更好地用于治疗帕金森病。

丁宏伟等^［27］将盐酸普拉克索制成的微丸与一定的辅料混合压制成片，采用流化床包衣法制备，将微丸片进行体外释放度考察。研究结果显示，选择Eudragit RS100作为缓释衣膜材料，自制微丸片的释放行为与原研制剂相似，且分剂量后微丸片仍能保持均一的释放行为。盐酸普拉克索缓释制剂在临床疗效和安全性上与普通片剂相当，并可降低用药频率至每日1次，且血药浓度平稳，极大地提高了患者的依从性，因此较普通片剂更有优势，是优化帕金森患者治疗的新选择^［28-29］。

2.1.2 胶囊剂

胶囊一般装载对食道和胃黏膜有刺激性的粉末或颗粒，将药物制成颗粒后用不同材料进行包衣，再将其装入空胶囊中即可使药物缓释或速释，既能达到使药物理想释放的目的，也能达到减小药物胃肠道反应等的目的。张利锋等^［30］采用流化床底喷包衣工艺成功制备了盐酸普拉克索双相缓释胶囊。研究者将所制备的速释小丸和缓释小丸按照一定比例装进胶囊，并对自制胶囊进行释放度考察以及体内的药动学研究。结果显示，自制胶囊释放行为和原研制剂相似，且个体差异相较于原研制剂小。自制胶囊可避免胃肠道反应对药物的影响，具有一定优势，但还需对人体生物等效性开展进一步研究。

戈文兰等^［31］成功制备了盐酸普拉克索微丸胶囊并对其相关物质进行了检测，研究人员采用流化床空气悬浮包衣法制备载药丸芯，以乙基纤维素水分散体（Surelease^®）进行包衣，制成盐酸普拉克索缓释微丸装入胶囊。此项研究侧重于建立准确的高效液相色谱法对有关杂质进行检测，所制备的微丸胶囊除具有缓释的特点外，其安全性更高，在胃肠道分布广，且不受胃肠道pH值变化等因素的影响。

2.2 经皮吸收制剂

为了满足临床不同患者的需要，减少PPX口服的不良反应与用药次数，透皮给药制剂可以避免肝脏首过效应及胃肠道反应，实现药物的持续渗透，维持平稳的血药浓度^［32-33］。PU T T等^［34］使用DURO-TAK^®压敏黏合剂制备了一种用于治疗帕金森病的长效普拉克索透皮贴剂，并对其体外药物释放和体外透皮性进行考察。结果显示，累积渗透量为（1 497.19±102.90） μg·cm^-2，在人体皮肤上连续7 d的渗透量超过6.0 μg·cm^-2·h^-1。大鼠体内研究结果表明，与口服片剂（Sifrol^®）相比，普拉克索贴片的半衰期［t_1/2，（75.16±17.37） h］和平均停留时间［MRT，（135.89±24.12） h］显著延长，相对生物利用度为（51.65%±21.32%）。该研究证明了开发长效普拉克索贴片的可行性，贴剂以透皮形式给药实现了普拉克索的持续释放，提高了患者的依从性。

王耀振^［35］探讨了课题组研发的长效普拉克索贴剂对帕金森模型小鼠的治疗作用，采用小鼠腹腔注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）的方法建立PD模型小鼠，探讨普拉克索贴剂对PD模型小鼠的治疗作用及其潜在机制。结果显示，普拉克索贴剂可增加PD模型小鼠纹状体中多巴胺及其代谢产物的含量以及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）及过氧化氢酶（catalase，CAT）的活性，抑制活性氧的产生，增加抗氧化应激能力；还可调节PD模型小鼠纹状体中凋亡相关蛋白的表达，抑制神经细胞凋亡。研究者认为普拉克索贴剂对PD模型小鼠具有治疗作用，其机制可能与抗氧化应激和抗凋亡作用有关^［36］。

据报道，传统脂质体由于缺乏可变形性而不能有效渗透到皮肤深层，与柔性脂质体相比，脂质体中负载的药物的经皮通量相对较低，皮肤滞留率较高^［37］。TRIVEDI R等^［38］采用薄膜水合法将普拉克索包裹在柔性脂质体中，再将脂质体掺入凝胶基质中，制备成透皮贴剂，以促进透皮给药。此外，使用阳离子和阴离子表面活性剂以及胆酸钠作为边缘活化剂来评估电荷对柔性脂质体渗透性的影响，以增强脂质体的渗透性。研究表明，与柔性和阴离子柔性脂质体凝胶贴片相比，所有制备的阳离子柔性脂质体凝胶贴片的药物释放更大、更快；所制备的透皮贴剂能以所需浓度释放普拉克索，并有效克服皮肤屏障功能。这是首次报道普拉克索透皮给药的新型脂质体制剂的研究，当经皮给药时，含有包埋普拉克索的脂质体可用于改善药代动力学特征，改善患者的依从性，并最大限度地减少药物常规治疗相关的不良反应。综上所述，可以通过含有脂质体的制剂来提供持续的、可控的以及快速的经皮药物递送。

2.3 脑靶向制剂

人类的血脑屏障限制了大多数药物的通过，绕过这一屏障一直是药物递送到大脑的主要策略之一。赵阳^［39］采用乳化溶剂挥发法制备盐酸普拉克索微囊，冷置法制备温度敏感型原位凝胶，并通过鼻黏膜给药方式比较温敏感微囊凝胶与原料药物在大鼠体内的药代动力学参数。结果显示，将普拉克索制备成温度敏感型原位凝胶较原料药达峰慢，且峰浓度高（0.29 μg·mL^-1>0.17 μg·mL^-1），表明该制剂能达到缓释作用，经鼻黏膜给药可以提高药物脑内浓度。药物经微囊化后可以发挥靶向作用，提高药物疗效^［40］。温敏凝胶是受温度影响而发生相变化的智能凝胶，胶凝温度最接近人体皮肤温度（32 ℃），能较好地黏附于皮肤表面，延长药物的作用时间^［41］；研究者选择鼻腔给药，使药物通过鼻腔绕过血脑屏障直接作用于脑部中枢神经系统，这避免了药物在胃肠液中的降解和肝脏的首过效应，在一定程度上减少了不良反应的发生。

SRIDHAR V等^［42］开发了一种含有16%泊洛沙姆407和0.15%‍瓜尔胶的普拉克索热敏凝胶制剂，并将其抗帕金森病的效果与口服普拉克索溶液的效果进行比较。所制备的普拉克索凝胶在8 h内通过山羊鼻黏膜释放高达95%，通过其多巴胺激动活性改善了运动功能，并对抗了鱼藤酮诱导的多巴胺能神经元氧化损伤，从而恢复了大鼠的大脑多巴胺水平。RAJ R等^［43］通过离子凝胶化方法制备了负载盐酸普拉克索的壳聚糖纳米颗粒，24 h后在人工膜和山羊鼻黏膜上的扩散分别为（93.32%±2.56%）、（83.03%±3.48%）。在药效学研究中，含有普拉克索的壳聚糖纳米颗粒制剂比口服普拉克索更能降低由鱼藤酮诱导的大鼠帕金森病效应。在帕金森病的脑靶向递送系统中，负载普拉克索的经鼻给药制剂表现出基本的体外特性和优于其他制剂的体内活性。经鼻给药的低剂量普拉克索可以被认为是帕金森病的一线治疗方法。

2.4 其他新制剂

越来越多的生物医学研究发现了近红外光响应药物递送系统的潜在用途，该系统可以使药物在适当的时间或空间释放，有更加便利、按需释放药物和良好的皮肤渗透性等优点^［44-45］。金纳米近红外是指金纳米颗粒在近红外波长范围内的吸收现象，是一种重要的生物医学技术，金纳米颗粒不仅具有生物相容性和化学惰性，而且具有独特的表面等离子体共振特性和高摩尔消光系数，现已被用作光敏材料。LI S等^［46］采用水包油固体和水包油乳液溶剂蒸发技术制备了近红外光响应的普拉克索和空心金纳米球负载的可生物降解微球，在体外和体内都能快速、可控地释放药物。这种近红外光响应给药系统可以应用于包括帕金森病在内的特殊疾病的治疗，从而以智能、可控和远程触发的方式解决患者的行动问题，可以用于治疗使患者发生认知功能减退或行动能力障碍的疾病。

袁中文等^［47］采用挤出-滚圆法制备盐酸普拉克索微丸，进行包衣后最终制成具有缓释效果的微丸制剂，并考察了不同释放介质对药物释放的影响。结果显示，自制微丸在3种溶出介质中的释放情况基本一致。该项研究成功制备了在24 h内平稳释放且释药完全的盐酸普拉克索缓释微丸，在保持有效血药浓度的同时可以降低患者的服药频率，且用药安全性高。微丸作为一种剂量分散型剂型，可制成缓控释微丸或速释型制剂，无时滞现象，与其他剂型相比，将普拉克索制成微丸制剂服用后生物利用度高且不受胃排空等因素影响，药物体内分布均匀，个体差异小^［48］。

3 小结

盐酸普拉克索常以片剂给药以改善抗帕金森患者的运动症状，但因其1 d内多次服药，易产生峰谷波动现象引发不良反应，故影响其临床疗效。鉴于盐酸普拉克索直接作用于纹状体突触后膜多巴胺受体，同时具有神经保护作用，将其制成靶向制剂，提高盐酸普拉克索在脑组织中的浓度，降低血液及其他组织中的药物浓度，从而达到提高疗效、降低全身毒性和不良反应的目的，将成为今后研究的主要方向。近年来研究者们利用各种新剂型和新技术，不断提高盐酸普拉克索新剂型的缓控释性能，改变用药途径，将盐酸普拉克索制成口服给药的缓释片剂、透皮给药的贴剂以及鼻黏膜给药的凝胶等，或将盐酸普拉克索与其他药物联合应用^［49-51］，以期改善顺应性，减少毒性和不良反应。未来将有更多研究者致力于盐酸普拉克索长效缓释及脑靶向制剂的研究，有望给盐酸普拉克索的临床应用拓展新的途径。

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基金资助

国家自然科学基金委地区项目(81660587)

内蒙古自治区自然科学基金联合基金项目(2023LHMS08011)

内蒙古医科大学校级面上项目(YKD2023MS074┫内蒙古自治区高校科研项目┣NJZZ23002)

内蒙古自治区高等学校“青年科技英才支持计划”项目(NJYT-20-B26)