荔枝核总皂苷药理活性的研究进展

Research progress in pharmacological activities of total saponins from litchi seeds

摘要

目的 了解并总结荔枝核总皂苷的药理活性研究进展。 方法 通过检索国内外相关文献，对荔枝核总皂苷的药理作用进行归纳总结。 结果 荔枝核总皂苷具有抗炎、降血糖、抗氧化、抗阿尔茨海默病等多种生物活性及药理作用。 结论 荔枝核总皂苷的药理作用体现在多个方面，但针对这些作用机制的研究还较少，后期应加强其在临床应用方面的相关研究。

Abstract

Objective To understand and summarize the pharmacological activity studies of total saponins of litchi seeds. Methods By searching the relevant literatures at domestic and abroad， the pharmacological effects of total saponins from litchi seeds were summarized. Results The total saponins from litchi seeds have many biological activities and pharmacological effects， such as anti-inflammatory， hypoglycemic， antioxidant and anti-Alzheimer’‍s disease （AD）. Conclusion The pharmacological effects of the total saponins from litchi seeds are reflected in many aspects， but the research on the mechanism of action is not enough， and the related research on its clinical application should be strengthened in the later stage.

关键词

荔枝核 / 总皂苷 / 药理活性 / 机制研究

Key words

litchi seeds / total saponins / pharmacological activities / mechanism study

我国是世界上第一大荔枝生产国，种植面积占全世界80%以上。荔枝盛产于我国南方地区，主要分布在广西、广东、福建、四川等地^［1-2］。荔枝核为无患子科植物荔枝（Litchi chinensis Sonn.）的干燥成熟种子，又名荔仁、荔核、大荔核。形似卵，呈圆形或长圆形，表面光滑有色泽，为棕色或棕红色。荔枝核是一种常见的中药，收载于2020版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）中，其性味甘，微苦，归肝肾经，有行气散结、祛寒止痛等功效。主要用于治疗胃脘久痛、肝郁气滞、疝气疼痛、女性气滞血瘀腹痛、睾丸肿痛等^［3］。研究显示，荔枝核中主要含有荔枝核皂苷、黄酮类、酚类、氨基酸和糖类等，具有抗肿瘤、抗炎、改善胰岛素抵抗、降糖调血脂等药理作用，临床上用于治疗糖尿病、肝脏疾病等^［4-7］。近年来，有许多学者对荔枝核进行了化学和药理方面的研究，取得了较多的研究成果。

皂苷是一类常见的苷类中药活性成分，由皂苷配基与糖、糖醛酸等缩合而成，根据苷元结构的不同，主要分为三萜皂苷和甾体皂苷2种类型。皂苷类化合物广泛存在于五加科、伞形科、豆科、薯蓣科、百合科等药材中，现代研究发现其具有广泛的药理作用，如抗炎、抗氧化、抗病毒、降血糖等^［8-11］。而多项研究发现荔枝核皂苷也具有广泛的药理作用^［12］。荔枝核为荔枝的副产物，常作为废弃品丢弃，而对荔枝核的合理利用不仅有助于环境保护，而且能促进中医药的发展应用。因此，近年来，针对荔枝核皂苷的研究也不断增多。荔枝核皂苷是荔枝核的活性成分，有关它的综述较少，本文主要对近20年内有关荔枝核皂苷药理作用的研究进行综述。

1 荔枝核总皂苷的药理作用

1.1 抗糖尿病及其并发症

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一类由多种病因所导致的胰岛素分泌失常或胰岛素作用缺陷或两者都异常的机体代谢性疾病，以慢性高血糖为主要特征。随着人们生活水平的不断提高，糖尿病患者逐年增加，对人们的正常生活造成了较大影响^［13］。荔枝核总皂苷抗糖尿病及其并发症的作用机制见表1。

1.1.1 抑制人肾小球系膜细胞（human macrophage cell，HMC）增殖

赵雷等^［14］研究显示，荔枝核皂苷对由高糖诱导的 HMC 增殖具有抑制作用，其可能是通过促进细胞凋亡、降低转化生长因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和纤维连接蛋白（fibronectin，FN）的含量抑制细胞增殖，此作用可能对延缓和控制糖尿病肾病有积极作用。陈锐等^［15］探讨血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）对体外培养 HMC 生长的影响及荔枝核皂苷的干预作用。AngⅡ可诱导HMC增殖，荔枝核皂苷可以降低 HMC 分泌白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）和白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）的含量，抑制 HMC 的增殖，减少细胞外基质，从而延缓与减轻肾小球硬化。

1.1.2 抑制肾脏组织有关蛋白的表达

秦楠^［16］研究发现，荔枝核皂苷能降低糖尿病肾病小鼠的血糖、肾相对质量，改善病理形态学，对糖尿病肾病有一定的改善作用，其机制可能是通过降低血糖，抑制肾脏组织单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）蛋白的表达，减少血清中炎症因子 IL-1β、IL-6的含量，从而抑制和延缓糖尿病肾脏炎症的发展，改善糖尿病肾病小鼠肾损伤。

1.1.3 改善胰岛素抵抗

郭洁文等^［17-18］研究发现，荔枝核皂苷能显著降低高脂血症-脂肪肝模型大鼠空腹血清血糖（fasting serum glucose，FSG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、胰岛素含量及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）含量，并能显著提高高密度脂蛋白-胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）含量，增强机体对胰岛素敏感性。除此之外，荔枝核皂苷还能改善地塞米松（dexamethasone，DX）致大鼠胰岛素抵抗模型鼠FSG、TC、TG、HDL-C含量，显著提高胰岛素敏感指数（insulin sensitivity index，ISI）值、改善DX所致糖、脂代谢障碍，降低模型鼠中丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、丙二醛含量，增强抗氧化能力，改善其对胰岛素的敏感性。

廖向彬等^［19-20］分别报道了荔枝核有效部位群（含总皂苷、黄酮和鞣质）对脂肪细胞（3T3-L1）胰岛素抵抗具有显著的改善作用，作用机制与降低抵抗素（recombinant resistin，RETN）、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（proteintyrosine phosphatase-1B，PTP1B）及葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulated protein78，GRP78）基因的mRNA表达有关；还可降低大鼠空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）和血清TG水平，并提高口服糖耐量和ISI；降低稳态胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR），明显改善大鼠胰腺组织的病理损伤。结果表明荔枝核有效部位群具有改善糖脂代谢、提高胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗和治疗2型糖尿病的作用。

1.1.4 抑制糖异生

张永明等^［21］ 研究荔枝核皂苷提取物对小鼠糖异生作用和血脂代谢的影响。取雄性昆明种小鼠20只，随机分为实验组和对照组，每天分别以荔枝核皂苷提取物和生理盐水灌胃，连续灌胃3 周后，测定小鼠血糖、TG、胆固醇、肝糖元等生化指标。结果显示，实验组灌胃荔枝核皂苷提取物对小鼠糖异生具有明显的抑制作用，抑制率为13.19%；肝糖元含量明显升高，血清TG、胆固醇的水平明显降低（P<0.05），结果表明荔枝核皂苷提取物对正常小鼠有调节血糖和血脂的作用。

1.1.5 其他

楼忠明等^［22］观察荔枝核总皂苷提取物对糖尿病小鼠的降血糖作用，采用四氧嘧啶建立糖尿病小鼠模型。以荔枝核总皂苷提取物为实验药，优降糖和黄连素为对照药，模型小鼠灌胃给药3周后测定其FBG，比较不同药物的降糖效果。以上3种药物均能有效降低模型小鼠的血糖浓度（均P<0.05），实验药组小鼠的血糖浓度明显低于糖尿病对照小鼠（P<0.01）。实验结果表明，荔枝核总皂苷提取物具有较强的降低糖尿病小鼠血糖作用，且其降血糖效果优于优降糖与黄连素。袁红等^［23］采用四氧嘧啶造糖尿病小鼠模型，将以荔枝核粗皂苷处理的糖尿病小鼠作为治疗组，优降糖作为阳性对照，生理盐水作为阴性对照，连续给小鼠灌胃3周后，测定正常小鼠和糖尿病小鼠FBG，比较降血糖的效果。结果显示，荔枝核粗皂苷组降糖效果与正常组、模型组及优降糖组比较差异均有统计学意义（P<0.05或0.01）。研究结果表明，荔枝核总皂苷能降低正常小鼠和糖尿病小鼠的血糖。姜振国等^［24］研究了中药荔枝核中降血糖的有效部位和化学性质，发现荔枝核的乙醇提取物具有明显的降血糖作用，该部位的正丁醇萃取物和正丁醇萃取物的水溶和水不溶部分均具有明显抑制α-葡萄糖苷酶活性，该活性可能为其中含有的皂苷类物质引起。邓志军等^［25］综述了近3年荔枝和荔枝核及其有效部位的药理及药效学的研究进展，研究表明荔枝核总皂苷能抑制病毒活性，并降低血糖、调节血脂和增强机体对胰岛素的敏感性。

1.2 抗氧化应激

荔枝核总皂苷抗氧化应激的作用机制见表2。黄凯文等^［26］研究荔枝核皂苷对实验大鼠糖脂代谢的影响，结果表明SL具有改善糖脂代谢和增强抗氧化应激的作用，其作用机制可能与激活Nrf2/HO-1信号通路、促进Nrf2核转位及增强下游抗氧化基因HO-1表达有关。DAS A K等^［27］研究了荔枝核延缓熟羊肉块脂质氧化的效果，通过对硫代巴比妥酸反应物质（thiobarbituric acid reactive substances，TBARS）值进行评估，结果表明，10 mg荔枝核粉的总酚含量与100 ppm 2，6-二叔丁基对甲酚（butylated hydroxytoluene，BHT）相当，但15 mg SLD粉的总酚含量和还原力显著高于合成抗氧化剂。

黄晓兵等^［28］探讨了5个产地荔枝核中药饮片的体外抗氧化活性，测定了荔枝核中的3类主要有效成分的含量，含量由高到低依次为多酚>皂苷>黄酮。研究发现，惠东、阳西和从化的荔枝核中的多酚、皂苷和黄酮含量均较高，且这3个产地的荔枝核样品对DPPH、ABTS+自由基和总抗氧化能力也均较强，其中多酚、皂苷含量与抗氧化活性的相关性较大，因此认为荔枝核多酚和皂苷在荔枝核抗氧化方面具有重要意义。YAO Y等^［29］等探讨了荔枝核提取物对抗高血压和高血压肾损害的作用机制，通过超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱（ultra-performance liquid chromatography-quadrupole-time of flight mass spectrometry，UPLC-Q/TOF-MS）从LSE中鉴定了13种多酚和1种脂肪酸，每天灌胃自发性高血压大鼠LSE（60 mg·kg^-1），持续10周。结果表明，LSE能显著降低收缩压，是通过抑制炎症和氧化应激改善高血压引起的肾损害，这与网络药理学的检测结果一致。

1.3 抗肝炎病毒

蒋蔚峰等^［30］研究荔枝核总皂苷对体外乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的抑制作用，以HepG2.2.15细胞为靶细胞，分别用不同浓度的荔枝核总皂苷和拉米夫定培养液培养，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）及荧光定量PCR法测定乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎E抗原（HBeAg）及细胞外HBV DNA，评价荔枝核总皂苷对体外HBV的抑制作用。结果显示，拉米夫定组和荔枝核总皂苷组在第3天、第6天时的HBsAg、HBeAg、HBV DNA比较差异无统计学意义（P>0.05），表明荔枝核总皂苷具有一定的体外抗HBV作用。韦朋海^［31］报道了荔枝核总皂苷具有显著的抗鸭乙型肝炎病毒的作用，表现为用药后鸭子体内的鸭乙型肝炎病毒（duck hepatitis B virus，DHBV）DNA水平明显降低，呈明显的剂量反应关系。

蒋云霞等^［32］综述了荔枝核在抗乙肝病毒、抗肝纤维化等4个方面治疗肝脏疾病的研究，结果表明荔枝核具有抗乙型肝炎病毒的重要活性成分为荔枝核总皂苷等，这些成分可在一定程度上抑制乙型肝炎病毒复制，降低乙型肝炎病毒的活性及乙型肝炎肝纤维化水平。

1.4 抗阿尔茨海默病（AD）

AD又名老年性痴呆，是常见的神经退行性疾病。近年来，抗AD药物的研发随着AD病理机制的进一步阐明取得了较大进展，其中得到广泛研究和报道的药物或神经保护剂主要以β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）和tau蛋白为靶点。为此，以多靶点及“治未病”为特色的中医药再次被推向AD防治药物的研发前沿，并成为治疗AD药物的重要途径。荔枝核总皂苷抗AD的作用机制见表3。

1.4.1 抑制神经细胞凋亡

马凤巧等^［33］探讨荔枝核总皂苷对由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤（未分化）细胞（PC12细胞）活力、细胞凋亡率及免疫因子的影响及机制。研究表明，LSS可提高PC12细胞存活率，降低细胞凋亡，提高免疫，其机制与激活PI3K/AKT信号、提高细胞活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平及抑制缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达有关。SUN Y等^［34］通过AKT/GSK-3β通路研究荔枝核提取物是否能改善海马神经元损伤，发现海马CA1区AKT蛋白表达水平上调（P<0.001），GSK-3β和tau蛋白表达水平明显下调（P<0.01）。该研究首次表明荔枝核提取物可能通过AKT/GSK-3β信号通路对AD大鼠发挥神经保护作用，从而证明SLF可能是一种有效的抗AD药物。

秦大莲等^［35］研究发现，荔枝核皂苷最大安全质量浓度为7.5 mg·L^-1，且在0.94~7.50 mg·L^-1质量浓度范围内可显著抑制由淀粉样蛋白β-蛋白片段25~35（Aβ_25-35）诱导的PC12细胞免受损伤。体外实验亦发现，荔枝核总皂苷对由Aβ诱导的PC12细胞凋亡及由Aβ诱导的小鼠小胶质细胞（BV-2细胞）损伤均有明显抑制作用。唐勇^［36］采用AKTApurifier蛋白纯化系统，分离纯化荔枝核总皂苷获得各组分。根据实验设定的色谱分离条件，最后从荔枝核总皂苷中分离获得12个组分；且荔枝核总皂苷中有2个组分是抑制由Aβ诱导BV-2细胞活化的关键活性成分。

WANG X等^［37-38］研究表明，荔枝核皂苷可显著改善AD大鼠的认知功能，并通过抑制海马细胞凋亡减轻神经元损伤。证实了LSS可通过调节凋亡通路，显著改善AD大鼠的认知功能，防止神经元损伤。此外，LSS还可显著抑制PC12细胞凋亡，提高线粒体膜电位，上调Bcl-2蛋白表达，下调Bax蛋白表达，降低NF-κB p65 mRNA表达和核易位。表明其可通过调控PC12细胞凋亡和NF-κB通路，显著抑制由Aβ_25-35诱导的细胞凋亡。金秉巾^［39］报道了荔枝核总皂苷可抑制由Aβ_25-35诱导的AD大鼠海马神经元凋亡，且具有一定剂量依赖性。

1.4.2 抑制脑组织ROS和Aβ的生成

李娟等^［40］ 建立AD大鼠模型，探讨荔枝核皂苷对AD大鼠的治疗作用及其机制。将50只SD大鼠分为对照组、模型对照组和低、中、高剂量荔枝核皂苷治疗组，采用水迷宫实验、蛋白印迹（western blot，WB）实验、流式细胞仪分别检测各组大鼠的逃避潜伏时间和平台跨越次数、脑组织Aβ的表达变化、脑组织ROS表达的改变。AD大鼠模型组与对照组比较逃避潜伏时间出现显著性地延长，平台跨越次数显著性地减少；鼠脑组织Aβ、ROS的表达水平显著升高。经荔枝核皂苷治疗后，以上指标均得到显著改善，表明荔枝核皂苷对由d-半乳糖诱导的老年痴呆具有抑制作用，其可能是通过抑制ROS和Aβ的生成来实现的。

1.4.3 抑制脑神经细胞损伤

叶红梅等^［41-42］研究发现，LSS（15、60 g·kg^-1）处理后可减少小鼠血清中糖基化物（advanced glycation end-products， AGEs）含量以及减轻脑内氧化应激，表明荔枝核皂苷可改善d-半乳糖诱导的小鼠学习记忆障碍。TANG Y等^［43］探讨了荔枝核提取物对T2DM伴认知障碍大鼠模型神经保护、认知功能改善的作用及其可能机制，研究表明其机制可能与T2DM大鼠海马IR改善及Aβ、AGEs和Tau蛋白形成减少有关。LSE可能成为治疗T2DM或AD的药物。

1.5 抗炎作用

炎症过程是一种人体应对外界刺激的应激性防御反应，机体受到细菌、真菌等微生物侵袭时，或者发生组织损伤、细胞凋亡、缺血和退化等损害时，炎症活性物质、活性蛋白和炎性细胞因子等协同反应，共同完成炎性组织的修复^［44］。荔枝核总皂苷抗炎的作用机制见表4。

1.5.1 抑制NLRP3炎性小体的激活

QIU W Q等^［45］研究荔枝核皂苷是否能抑制由低密度脂蛋白受体相关蛋白3（low density lipoprotein receptor-related protein 3，NLRP3）炎性体介导的神经炎症，并阐明其在由Aβ诱导的BV-2细胞和转基因阿尔茨海默病模型（APP/PS1）小鼠中的分子机制。实验结果显示，LSS可以增加BV-2细胞中Beclin 1和LC3Ⅱ蛋白的表达，同时上调低密度脂蛋白受体相关蛋白1（low density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1）及其介导的AMPK信号通路中靶蛋白的表达。此外，WB和荧光实验结果表明，荔枝核皂苷可通过抑制由Aβ（1-42）诱导的BV-2细胞中NLRP3表达、半胱氨酸蛋白酶-1（cysteine-requiring aspartate protease-1，caspase-1）的裂解和IL-1β的释放，显著抑制NLRP3炎症小体的活化。综上所述，荔枝核皂苷在体外和体内AD模型中均能抑制由NLRP3介导的神经炎症，这与由LRP1/AMPK介导的自噬密切相关。

1.5.2 抑制炎症因子的释放

王洋等^［46］研究发现，荔枝核总皂苷在2~80 μg·mL^-1未表现出细胞毒性，但对LPS诱导小鼠单核巨噬细胞白血病细胞（RAW264.7细胞）导致的NO和IL-6的释放均有很好的抑制效果，表现出较好的抗炎活性。张洪娜^［47］通过体外细胞实验，探讨血管紧张素Ⅱ在糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）中的作用机制，研究表明，荔枝核皂苷可使HMC分泌的细胞因子IL-6、IL-1β的含量显著下降，且能抑制HMC的增殖，可减少细胞外基质（extracellular matrix，ECM）分泌，从而延缓肾小球硬化的进程。

1.6 其他作用

LIN N等^［48］报道了荔枝核皂苷低、高剂量可降低乳腺增生模型大鼠乳头直径及高度、血清雌二醇含量及增生乳腺组织乳腺雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）的表达，升高血清孕酮（progesterone，P）含量，抑制乳腺组织增生。李关宁等^［49］探讨了荔枝核皂苷对乳腺癌内分泌治疗的增效减毒作用，研究发现，荔枝核皂苷处理后可显著升高人骨髓样甲状腺癌细胞（human thyroid cancer cells，TT）、辅助性T细胞（T helper cell，Th）和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）数量以及Th/Ts细胞比值（P<0.05），从而降低抑制性T细胞（T suppressor cell，Ts）数量（P<0.05），而且荔枝核皂苷处理后可改善由曲唑带来的不良反应，表明荔枝核皂苷具有抗肿瘤作用。

2 小结

我国是荔枝的原产国之一，荔枝核资源丰富，价廉易得。荔枝核的化学成分复杂多样，其主要活性成分有皂苷类、黄酮类、甾体类等。荔枝核皂苷的药理作用有抗炎、抗肿瘤、降血糖、改善AD、抗氧化应激等。荔枝核黄酮在抗炎保肝、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤方面均有良好的药理作用。目前关于黄酮类的研究较多，而皂苷类分离得到的单体化合物较少，且在药理活性研究方面大多只局限于对总提取物和总成分的活性研究，对于其活性成分中的单体药效成分和构效关系的研究还较少，此方面可以进行进一步的深入研究，以期为开发更高效、高选择性、低毒的药物用于临床治疗提供参考。

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基金资助

国家自然科学基金项目(82160775)

国家青年岐黄学者项目(2020-7)

广西中医药大学研究生教育创新计划项目(YCSY2022009)