基于制剂中多种内参物的一测多评法测定双香消食化积胶囊中5种成分的含量

Content determination of the 5 components in the preparation of Shuangxiang Xiaoshi Huaji Capsules quantitative analysis of multi-components by single-marker based on multiple internal reference substances

摘要

目的 建立基于制剂中多种内参物的一测多评法（quantitative analysis of multi-components by single-marker，QAMS）以测定双香消食化积胶囊中5种成分的含量。 方法 色谱柱为Agilent Eclipse plus C₁₈（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为乙腈-体积分数0.05%磷酸溶液（梯度洗脱），流速为1.0 mL·min^-1，柱温为30 ℃，检测波长为283 nm。分别以芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚为内参物，采用QAMS建立另外4个待测成分与内参物的相对校正因子，计算7批双香消食化积胶囊样品中5个成分的含量，并与用外标法（external standard method，ESM）测定的结果进行比较。 结果 用QAMS测得7批双香消食化积胶囊样品中芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚的含量分别为1.353~1.845、5.865~6.417、8.150~9.539、1.088~1.241、3.321~4.455 mg·g^-1，ESM测定结果分别为1.345~1.840、5.882~6.435、8.167~9.563、1.093~1.247、3.312~4.433 mg·g^-1，用2种方法得到的结果的差异百分比≤1.00%，并通过统计比较ESM和QAMS测出的2组数据Pearson相关系数相似度较高，差异无统计学意义（P0.05）。 结论 建立了基于制剂中多种内参物同时测定双香消食化积胶囊中5种成分含量的QAMS。该方法与ESM所得结果无明显差异，可用于双香消食化积胶囊的质量控制。

Abstract

Objective To establish a determination method of the 5 components in the preparation of Shuangxiang Xiaoshi Huaji Capsules by quantitative analysis of multi-components by single-marker（QAMS）method based on multiple internal reference substances. Methods The chromatographic column was Agilent Eclipse plus C₁₈ （250 mm×4.6 mm，5 μm）， the mobile phase was acetonitrile-0.05% phosphoric acid （gradient elution）， the flow rate was 1.0 mL·min^-1， the column temperature was 30 °C，and the detection wavelength was 283 nm. With narirutin， naringin，hesperidin， honokiol and magnolol as internal reference substances， the relative correction factors of the other 4 components were tested and the internal reference substances were established by using QAMS. Then，the contents of the 5 components in 7 batches of Shuangxiang Xiaoshi Huaji Capsules were calculated and compared with the results of external standard method （ESM）. Results The contents of narirutin， naringin， hesperidin， honokiol and magnolol in the 7 batches of Shuangxiang Xiaoshi Huaji Capsules determined by QAMS were 1.353—1.845， 5.865—6.417， 8.150—9.539， 1.088—1.241 and 3.321—4.455 mg·g^-1， respectively. The results determined by ESM were 1.345—1.840， 5.882—6.435， 8.167—9.563， 1.093—1.247 and 3.312—4.433 mg·g^-1， respectively. The difference percentage of the results measured by the 2 methods was less than 1.00%， and the results obtained by the ESM method and QAMS method were statistically compared. The Pearson correlation coefficient similarity between the 2 sets of data was high， and there was no significant difference in the results. Conclusion A quantitative analysis of multi-components by QAMS method was established for the simultaneous determination of five components in Shuangxiang Xiaoshi Huaji Capsules based on multiple internal reference substances in the preparation. There was no significant difference between the results obtained by this method and the ESM. The method can be used for the quality control of Shuangxiang Xiaoshi Huaji Capsules.

Graphical abstract

关键词

双香消食化积胶囊 / 内参物 / 一测多评法 / 含量测定

Key words

Shuangxiang Xiaoshi Huaji Capsules / internal reference substances / QAMS / content determination

院内中药制剂因其具有丰富人用经验和临床实践基础，成为中药新药创制的源泉^［1］。医疗机构中药制剂是本单位临床需要经批准而配制、自用或在规定的医疗机构内部调剂使用的中药处方制剂，多是本院名老中医根据多年临床实践或经典方剂研制出来的，具有疗效确切、不良反应少，价格低廉等优势。近年来，国家加强了对医院制剂的监督管理，部分基层医疗机构由于资金匮乏及人才短缺的双重困境，在制剂生产环节、质量控制投入以及标准修订工作等方面存在诸多问题，限制了机构制剂的发展，间接导致了制剂品种的逐渐萎缩^［2-4］。如何在规范提升制剂安全性、有效性和质量可控性的同时兼顾检测成本，是质量标准起草及修订时亟待解决的问题^［5］。

双香消食化积胶囊（曾用名：消化胶囊）为曲靖市第一人民医院的院内制剂，具有消食、健胃、化积的功效，临床上用于胸腹胀满、食欲不化、呕吐、腹泻、腹痛等的治疗^［6］。组方中的厚朴作为君药具有燥湿消痰、下气除满的功效，其重要的活性指标为木脂素类化合物厚朴酚及和厚朴酚；枳壳、陈皮作为臣药同为芸香科（Rutaceae）柑橘属Citrus L.常用的传统中药，具有理气健脾、燥湿化痰、行气消胀的功效，其主要活性成分为黄酮苷类化合物（如橙皮苷、柚皮苷、芸香柚皮苷等）；蜘蛛香作为使药具有理气止痛、消食止泻的功效，研究表明，其发挥药理作用的活性成分亦含有黄酮类化合物橙皮苷^［7-9］。现行质量标准^［6］中仅有部分定性鉴别项目，也有相关报道对制剂中的一种或多种化合物进行定量检测^［10-11］，但检测中涉及多个对照品，有的成分在药材中含量低且不稳定，提纯困难，对照品昂贵不易获得^［12］，从而增加了检测成本。本文参考相关文献^［13-20］采用目前已广泛运用于中药及复方制剂中的质量控制方法一测多评法（quantitative analysis of multi-components by single-marker，QAMS），通过制剂中有效成分内在函数关系，选择其中一个或多个价廉、易得的成分为内参物，建立相对校正因子（relative correction factors，RCF），来对多种成分进行含量测定，此方法已被世界多国药典采用^［21］。本文研究了以芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚5个成分中的任何1个作为内参物同时测定5个成分含量的QAMS。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Agilent1260型高效液相色谱仪（检测器：DAD，美国Agilent公司）；岛津20AD型高效液相色谱仪（检测器：DAD，日本岛津公司）；MS205DU型电子天平（梅特勒托利多仪器上海有限公司）；WF-500EHT型双频数控超声仪（宁波海曙五方超声设备有限公司）；密理博超纯水机（密理博公司）。

1.2 试药

柚皮苷对照品（质量分数为91.7%）、橙皮苷对照品（质量分数为96.2%）、和厚朴酚对照品（质量分数为99.8%）、厚朴酚对照品（质量分数为99.0%）均购自中国食品药品检定研究院；芸香柚皮苷对照品（江苏永健医药科技有限公司）；双香消食化积胶囊样品（曲靖市第一人民医院）；阴性样品用药材厚朴（姜制）、木香、枳壳（麸炒）、焦神曲、陈皮、山楂、莱菔子、蜘蛛香、苍术均来源于曲靖市食品药品检验检测中心标本室经检验合格的留样标本；甲醇为分析纯；磷酸为分析纯；乙腈为色谱纯；水为纯化水。

2 方法与结果

2.1 溶液制备

2.1.1 混合对照品溶液

分别取芸香柚皮苷对照品12.08 mg、柚皮苷24.88 mg、橙皮苷25.90 mg、和厚朴酚10.28 mg、厚朴酚17.40 mg，精密称定，分别置于325 mL量瓶中，加甲醇适量，超声（功率为240 W，频率为45 kHz）溶解，定容至刻度制成各对照品储备液。再分别量取各对照品储备液适量，制成质量浓度分别为96.6、182.48、199.32、41.02，68.90 μg·mL^-1的混合对照品溶液。

2.1.2 供试品溶液

取双香消食化积胶囊样品适量，混匀，取约0.5 g，精密称定，置于具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50 mL，称定质量，超声（功率为240 W，频率为45 kHz）50 min，取出，放冷，再称定质量，用甲醇补足减失的质量，摇匀，经0.45 μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得。

2.1.3 阴性样品溶液

按双香消食化积胶囊处方和工艺分别制备缺厚朴、缺枳壳-陈皮-蜘蛛香、缺枳壳-陈皮的阴性样品，按供试品溶液制备方法制备。

2.2 色谱条件

色谱柱：Agilent Eclipse plus C₁₈（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-体积分数0.05%磷酸溶液（20∶80）梯度洗脱（0~12 min，体积分数20%乙腈；12~25 min，20%~60%乙腈；25~38 min，体积分数60%乙腈；38~39 min，60%~20%乙腈；39~48 min，体积分数20%乙腈）；流速为1.0 mL·min^-1；柱温为30 ℃；检测波长为283 nm；进样量为10 μL。

2.3 方法学考察

2.3.1 系统适用性考察

精密量取2.1项下混合对照品溶液、供试品溶液、阴性样品溶液各适量，按照2.2项下色谱条件进样测定，记录色谱图。见图1。由图1可见，在与混合对照品色谱图相同保留时间处有色谱峰，各成分理论板数均大于8 000，色谱峰分离度均符合要求，各成分拖尾因子按出峰顺序分别为1.13、1.28、1.23、0.90、0.91，对称性较好，满足积分精密度要求，各成分低浓度信噪比均大于10∶1，满足检测灵敏度要求；阴性供试品分别在各成分的保留时间处无干扰，表明该方法的专属性良好。

2.3.2 线性关系考察

精密吸取2.1.1项下的混合对照品溶液0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 mL，分别置于1 mL量瓶中，加甲醇定容，制成系列混合对照品溶液。各取10 μL，注入色谱仪，按照2.2项下色谱条件检测，记录峰面积。以待测成分质量浓度（μg·mL^-1）为横坐标（x）、峰面积为纵坐标（y）进行线性回归，回归方程及线性关系见表1。

2.3.3 精密度实验

精密吸取2.1.1项下混合对照品溶液适量，按照2.2项下色谱条件连续进样测定6次，记录峰面积。计算得芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚峰面积的RSD分别为1.03%、0.57%、1.13%、0.23%、0.78%。表明仪器的精密度良好。

2.3.4 重复性实验

取同一批号的双香消食化积胶囊样品6份，精密称定，分别按照2.1.2项下方法制备供试品溶液，再按照2.2项下的色谱条件进样测定，记录峰面积，并计算含量。计算得芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚5种成分的平均含量分别为1.35、5.88、8.85、1.09、3.31 mg·g^-1，RSD分别为1.17%、1.02%、0.54%、0.31%、0.22%。表明方法的重复性良好。

2.3.5 稳定性实验

取2.1.2项下供试品溶液适量，分别于室温下放置0、2、4、8、12、24 h，按照2.2项下色谱条件进样测定峰面积，计算得芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚峰面积的RSD分别为1.45%、1.19%、0.86%、0.35%、0.43%。表明供试品溶液在室温下放置24 h内基本稳定。

2.3.6 加样回收率实验

称取已知含量的同一样品约0.25 g，共6份，精密称定，分别精密加入2.1.1项下各对照品储备液（芸香柚皮苷1.0 mL、柚皮苷1.5 mL、橙皮苷1.5 mL、和厚朴酚0.5 mL、厚朴酚1.2 mL），按照2.1.2项下方法制备供试品溶液，再按照2.2项下色谱条件进样测定，并计算加样回收率。计算得芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚的平均加样回收率分别为97.3%、98.0%、96.8%、99.0%、98.5%，RSD分别为1.27%、1.72%、1.95%、1.69%、1.10%。表明方法的准确度良好。

2.4 待测成分与不同内参物的相对校对因子（relative correction factors，RCF）的建立

2.4.1 RCF的计算

本文参照文献报道^［14-15］采用多点校正法计算RCF，即根据线性关系考察项下5个成分6个质量点的峰面积和进样质量浓度。RCF＝f_i/f_s＝（W_i/A_i）/（W_s/A_s）＝（W_i×A_s）/（W_s×A_i）。分别以芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚为内参物时计算另外4个待测成分与内参物6个质量点的RCF。公式中的f_s、f_i分别为内参物与待测成分的绝对校正因子，Ａ_s、Ｗ_s分别为内参物的峰面积和质量浓度，A_i、W_i分别为待测成分的峰面积和质量浓度。结果显示，以上述5个成分作为内参物时，另外4个待测成分与内参物RCF的RSD均小于2.00%（n＝6）。结果见表2。

2.4.2 不同内参物RCF的重复性考察

取2.1.1项下混合对照品溶液适量，按照2.2项下色谱条件，分别采用Agilent Eclipse Plus C₁₈ 柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）、Sepax AmethystC₁₈-H色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）、依利特Hypersil ODS2柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），以不同型号的高效液相色谱仪（岛津20AD型高效液相色谱系统、Agilent 1260型高效液相色谱系统）进行分析，计算分别以芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚作为内参物时，另外4个待测成分与内参物的RCF。结果显示，以芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚分别作为内参物时，另外4个待测成分与内参物的RCF的RSD均小于4.00%（n＝6），表明RCF的重复性良好。

2.5 待测成分色谱峰的定位

本文采用相对保留时间进行待测成分峰的定位^［12-19］，记录2.4项下使用2种高效液相色谱系统、3种色谱柱测定的各成分色谱峰保留时间，计算以芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚5个成分分别作为内参物时，另外4个待测成分与内参物的相对保留时间。结果显示，以芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚5个成分分别作为内参物时，另外4个待测成分与内参物的相对保留时间的RSD均小于5.00%（n＝6），表明采用相对保留时间可用于待测成分色谱峰的定位。结果见表3。

2.6 QAMS与ESM含量测定结果的比较

取双香消食化积胶囊7批次样品，分别按照2.1.2项下方法制得供试品溶液，按照2.2项下色谱条件进行测定，记录5个成分峰面积，采用外标法（external standard method，ESM）（回归方程计算5个成分含量）和QAMS（以5个成分分别作为内参物，QAMS法计算另外4个待测成分含量）计算含量，并以差异百分比［PD＝|QAMS结果-ESM结果|×2/（QAMS结果＋ESM结果）×100%，QAMS采用平均值］为参数对2种方法所得的结果进行比较，同时统计2种方法所得结果的Pearson相关系数^［14-20］。结果显示，以5个成分中任一个化学成分作为内参物时，采用QAMS法计算7批双香消食化积胶囊中5个成分含量的RSD均小于1.00%，与ESM测定结果的PD均不大于1.00%，且ESM和QAMS法测得的2组数据Pearson相关系数的相似度较高，差异无统计学意义，表明本文构建的QAMS法准确可靠，可在芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚5个对照品任何一个对照品获得的情况下，同时测定双香消食化积胶囊中5个成分的含量。结果见表4至表8。

3 讨论

本研究预实验中除选择了芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚作为指标性成分外，还考察了组方中木香及苍术的活性成分（木香烃内酯、去氢木香烃内酯、苍术素），但由于这3种成分与实验中选定的5种指标性成分在化学性质及紫外吸收等方面有较大差异，方法学考察中发现，在同一色谱条件下，同时分析上述3种成分会对其他5种指标性成分的检测、分离、定位产生干扰，故在后期QAMS实验中未将这3种成分作为指标性成分。

实验中采用DAD检测器对5个待测组分在190~500 nm波长段进行光谱扫描，显示3种黄酮类化合物及厚朴酚、和厚朴酚均在283 nm波长处有较强吸收，且在该检测波长处HPLC色谱图基线稳定，目标组分附近干扰杂质较少，故采用283 nm为5个成分的检测波长。本文还对芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚的紫外光谱图进行分析，发现3个黄酮类成分光谱图具有极其相似的特征波长，即最大吸收波长为283 nm，最小吸收波长为248 nm，对照实验数据并查阅相关文献^［17］，发现其吸光度比值有明显的区别，可用于分辨3个成分；厚朴酚及和厚朴酚紫外光谱图有较大差异，在200~300 nm波长段，厚朴酚的最大吸收、最小吸收波长分别为290、266 nm，和厚朴酚具有2个最大吸收波长，分别为294、258 nm，据此，在采用相对保留时间对待测成分色谱峰定位，若保留时间有偏移或有干扰时，待测成分紫外光谱图及吸光度比值法可作为相对保留时间定位色谱峰的辅助和参考，从而保证获得较为满意的定位效果。

本研究考察了不同流动相（乙腈-水、乙腈-磷酸、甲醇-水、甲醇-磷酸）的洗脱分离效果，结果显示，以乙腈-体积分数0.05%磷酸溶液（pH约为2.9）作为流动相时，采用合理的梯度洗脱，各成分的色谱峰形及分离度均较为理想。实验还考察了不同柱温（25、30、35 ℃）和流速（0.9、1.0、1.1 mL·min^-1）对各待测成分色谱峰峰形、分离度、相对保留时间和RCF的影响，结果显示，上述2个因素对其均无显著影响。

本研究还考察了以制剂中5个指标中的任何1个指标作为内参物来测定其他组分的含量，当用橙皮苷作为内参物时，其他组分的相对校正因子（RCF）及相对保留时间的RSD均相对较小，另外5种组分中橙皮苷价格便宜且易得、溶液稳定性较高，故在实际方法学考察中选择以橙皮苷为内参最优。

综上所述，本实验采用QAMS法只用一种对照品就可同时测定制剂中多种有效成分的含量，并进一步研究了以制剂中5个指标性成分中的任何1个作为内参物建立相应的相对校正因子，且用该方法获得的结果与用ESM所得的结果比较差异无统计学意义。表明建立的QAMS法能够在兼顾检测成本，避免只能选择单一成分为内参物的基础上，实现对双香消食化积胶囊多成分的质量控制，为其制剂质量标准修订及同类院内制剂标准提升提供技术参考。

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