银杏叶提取物注射液联合多奈哌齐对脑梗死后认知障碍患者的效果

Effect of Ginkgo Biloba Extract Injections combined with donepezil on cognitive impairment after cerebral infarction

摘要

目的 探究银杏叶提取物注射液联合多奈哌齐对脑梗死后认知障碍患者血管内皮功能、氧化应激反应及认知水平的影响。 方法 选取收治的126例脑梗死后认知障碍患者为研究对象，用随机数字表法分为对照组和观察组，各63例。2组均行常规治疗，在此基础上对照组给予多奈哌齐治疗，观察组给予银杏叶提取物注射液联合多奈哌齐治疗，比较2组美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、血管内皮功能［内皮素（endothelin，ET）-1、一氧化氮］、氧化应激反应［干扰素-γ（interferon-γ，INF-γ）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）］和特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分，以及不良反应的发生情况。 结果 治疗前，2组NIHSS评分比较差异无统计学意义（P0.05），治疗后2组上述评分均下降，且观察组较对照组更低（P0.05）；治疗前2组血清ET-1、一氧化氮、INF-γ、SOD和MDA水平比较差异无统计学意义，治疗后2组ET-1、INF-γ、MDA水平均下降，一氧化氮、SOD水平均升高，且观察组均优于对照组（P0.05）；治疗前2组MoCA评分比较差异无统计学意义（P0.05），治疗后2组上述评分均升高，且观察组较对照组更高（P0.05）；2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P0.05）。 结论 脑梗死后认知障碍患者应用银杏叶提取物注射液联合多奈哌齐治疗，可有效改善神经功能、血管内皮功能，拮抗氧化应激水平，从而提高认知水平，且安全性良好。

Abstract

Objective To explore the effects of Ginkgo Biloba Extract Injections combined with donepezil on vascular endothelial function， oxidative stress response and cognitive level in patients with cognitive impairment after cerebral infarction. Methods A total of 126 patients with cognitive impairment after cerebral infarction were selected as the research subjects. According to the random number table method， they were divided into a control group （63 cases） and an observation group （63 cases）. Both groups were given conventional treatment. On this basis， the control group was treated with donepezil， while the observation group was treated with Ginkgo Biloba Extract Injections combined with donepezil. The National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） scores， vascular endothelial function ［endothelin （ET）-1 and nitric oxide］， oxidative stress response ［interferon-γ （INF-γ）， superoxide dismutase （SOD） and malondialdehyde （MDA）］， Montreal Cognitive Assessment （MoCA） scores， and adverse reactions were compared between the 2 groups. Results There was no statistically significant difference in the NIHSS score between the 2 groups before treatment （P0.05）. After treatment， the NIHSS scores of both groups decreased， and scores of the observation group were lower than those of the control group （P0.05）. There was no statistically significant difference in the levels of ET-1， nitric oxide， INF-γ， SOD and MDA between the 2 groups before treatment （P0.05）. After treatment， the levels of ET-1， INF-γ and MDA were decreased， while the levels of nitric oxide and SOD were increased in both groups， and above indexes in the observation group were better than those in the control group （P0.05）. There was no statistically significant difference in MoCA score between the 2 groups before treatment （P0.05）. After treatment， the MoCA scores of both groups increased， and the scores of the observation group were higher than those of the control group （P0.05）. There was no statistically significant difference in the total incidence of adverse reactions between the 2 groups. Conclusion Ginkgo Biloba Extract Injections combined with donepezil can effectively improve nerve function and vascular endothelial function， and antagonize oxidative stress level in patients with cognitive impairment after cerebral infarction， thus improving their cognitive level， with good safety.

关键词

银杏叶提取物注射液 / 多奈哌齐 / 脑梗死 / 认知障碍 / 血管内皮功能 / 氧化应激

Key words

Ginkgo Biloba Extract Injections / donepezil / cerebral infarction / cognitive impairment / vascular endothelial function / oxidative stress

脑梗死是由于各种原因导致的局部脑组织供血障碍，从而引起脑组织缺血、缺氧性病变，对患者神经功能造成严重影响^［1-2］。认知功能障碍是此类患者的主要并发症^［3］。临床治疗该疾病主要是通过药物及康复训练，其中多奈哌齐能增强胆碱神经功能，继而发挥改善认知功能的作用^［4］。银杏叶片具有活血通络的功效，治疗中风、半身不遂有标本兼治之效；银杏叶中含有的银杏黄酮苷，可对氧自由基起到清除作用，并改善炎症反应^［4］。本研究对脑梗死后认知障碍患者采用银杏叶提取物注射液联合多奈哌齐治疗，探究其对血管内皮功能、氧化应激反应及认知水平的影响。

1 一般资料

纳入标准：①患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中的相关诊断标准^［5］，且经CT或MRI确诊；②符合《卒中后认知障碍管理专家共识》^［6］中的相关诊断标准；③首次发病。

排除标准：①合并器质异常者；②由于其他因素（如脑外伤、癫痫等）造成认知障碍者；③中途更换治疗方案者。

本研究纳入126例脑梗死后认知障碍患者，用随机数字表法分为对照组和观察组，各63例，2组基线资料比较差异无统计学意义（P0.05）。见表1。本研究经医院伦理委员会审核、批准，患者及其家属知情并签署同意书。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者在入院后均给予常规治疗，包括控制血糖、控制血压、抗血小板聚集和稳定斑块等。在此基础上，对照组给予盐酸多奈哌齐片治疗（陕西方舟制药有限公司，规格为5 mg），每次5 mg，每日1次，在睡前服用。观察组给予多奈哌齐联合银杏叶提取物注射液治疗，将银杏叶提取物注射液20 mL（悦康药业集团股份有限公司，规格为5 mL∶4.2 mg银杏黄酮苷）溶于250 mL 9 g·L^-1生理盐水中，静脉滴注，滴注速度为80 mL·h^-1，每日1次。2组均连续治疗3个月。

2.2 观察指标

2.2.1 神经功能

使用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）^［7］评价2组患者治疗前后的神经功能，该量表包括意识、凝视、视野、下肢运动、上肢运动、感觉、语言等11个方面，满分为42分，分值越低表示神经功能恢复得越好。

2.2.2 血管内皮功能

取2组患者空腹静脉血4 mL，置于离心机中，以3 000 r·min^-1离心10 min，取上清液，用酶联免疫吸附试验、硝酸还原酶法分别检测血清内皮素（endothelin，ET）-1、一氧化氮水平。

2.2.3 氧化应激反应

取2组患者空腹静脉血4 mL，置于离心机中，以3 000 r·min^-1离心10 min，取上清液，用酶联免疫发光试验法检测2组患者治疗前后的干扰素-γ（interferon-γ，INF-γ）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平。

2.2.4 认知水平

采用特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）^［8］评估2组患者治疗前后的认知水平，该量表包括命名、记忆、注意和语言等8个项目，满分为30分，分值≥26分表示认知正常。

2.2.5 不良反应

统计2组患者恶心呕吐、腹泻、疲劳感和失眠等不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

应用SPSS 22.0统计学软件对本研究数据进行分析处理。计量资料用“例（%）”表示，采用χ²检验；符合正态分布的计数资料以（\overline{x}\pm s）表示，组间比较采用t检验。P0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组神经功能的比较

2组治疗前NIHSS评分比较差异无统计学意义（P0.05）；2组治疗后上述评分均下降，且观察组较对照组更低（P0.05）。见表2。

3.2 2组血管内皮功能的比较

2组治疗前血清ET-1、一氧化氮水平比较差异无统计学意义（P0.05）；2组治疗后ET-1水平均下降，一氧化氮水平均升高，且观察组优于对照组（P0.05）。见表3。

3.3 2组氧化应激反应的比较

2组治疗前血清INF-γ、SOD、MDA水平比较差异无统计学意义（P0.05）；2组治疗后血清INF-γ、MDA水平均下降，SOD水平均升高，且观察组优于对照组（P0.05）。见表4。

3.4 2组认知水平的比较

2组治疗前MoCA评分比较差异无统计学意义（P0.05）；2组治疗后上述评分均升高，且观察组较对照组更高（P0.05）。见表5。

3.5 2组不良反应发生情况的比较

观察组发生2例恶心呕吐、2例腹泻和1例失眠，不良反应总发生率为7.94%（5/63）；对照组发生1例恶心呕吐、1例腹泻和1例疲劳感，不良反应总发生率为4.76%（3/63）；2组比较差异无统计学意义（χ²=0.534，t=0.465）。

4 讨论

脑梗死是较为常见的脑血管疾病，其具有较高的致残率及死亡率；而认知功能障碍作为该疾病常见的并发症，与脑组织微循环障碍有关，表现为进行性加重。资料显示，脑梗死并发认知障碍对患者治疗的主动性及积极性会产生严重的阻碍作用，对患者康复及生活质量均造成影响，甚至增加痴呆的风险^［9］。故对该疾病的预防及治疗对改善患者预后有积极意义。

从中医角度看来，认知障碍属于“呆病”范畴，其病位在脑部，病机为肝肾阴虚，致使气血亏虚、瘀血闭阻，从而使脑失去濡养，继而发病。因此活血化瘀、行气活血和补益肝肾是治疗该疾病的关键^［10］。《本草纲目》中记载银杏叶可有效改善中风症状，具有化浊降脂、通络止痛和活血化瘀等功效。银杏叶提取物是中成药制剂，在治疗痴呆方面疗效显著^［11］。研究发现，银杏叶提取物注射液能有效控制血栓，具有改善神经功能缺损等多种功效^［12］。本研究结果显示，治疗后2组患者的NIHSS评分较治疗前显著降低，且观察组低于对照组，表明银杏叶提取物注射液联合多奈哌齐对脑梗死后认知障碍患者的神经功能有改善作用。该疾病的发病机制较为复杂，更多学者研究发现，血管内皮损伤和氧化应激反应与该疾病的发生密切相关^［13］。同时脑组织缺血或损伤产生的氧自由基可加速氧化神经元细胞膜的脂质，继而加速神经系统中乙酰胆碱的水解，从而导致脑细胞凋亡加快，最终出现认知障碍^［14］。ET-1具有强烈的血管收缩作用，NO是一种舒血管物质，对血小板黏附产生抑制作用，从而防止血栓的形成。在正常生理状态下，内皮细胞分泌的缩血管及舒血管物质能保持动态平衡，当内皮细胞受到损害后，其动态平衡被打破，继而发生血管内皮功能障碍^［15］。INF-γ是常见的促炎症细胞因子，在正常组织中的含量较低，其表达水平与脑组织功能损伤程度呈正相关；SOD是一种内源性抗氧化酶，其作用是抑制氧自由基对脑神经元产生损害，继而保护脑神经；MDA是脂质过氧化反应的代谢产物，其水平越高表示氧自由基对脑组织损害越严重。临床上常用INF-γ、SOD和MDA指标反映氧化应激状态^［16-17］。在本次研究中，治疗后，2组患者的ET-1、INF-γ和MDA水平均下降，一氧化氮、SOD水平均升高，且观察组优于对照组，表明脑梗死后认知障碍患者应用银杏叶提取物注射液、多奈哌齐联合治疗，能改善血管内皮功能，拮抗氧化应激反应。

多奈哌齐属于选择性乙酰胆碱脂酶抑制剂，是临床治疗痴呆的常用药物，能增加神经细胞间的乙酰胆碱浓度，抑制乙酰胆碱酶的分泌，使胆碱能细胞的生物活性得到恢复，继而改善脑组织供血，有效改善患者的认知功能，其疗效明显^［18］。现代药理学研究发现，银杏叶中含有的银杏黄酮苷具有消除氧自由基的功效，主要通过降低氧自由基，继而改善脑组织中脂质过氧化反应；此外，还具有抑制血小板聚集、促进脑血管扩张的作用，加强了脑组织血氧供应^［19］。经研究证实，银杏叶含有的银杏内酯成分能改善血液循环、抑制炎症反应，且能激活核因子，对抗凋亡蛋白表达，有效抑制脑梗死区域神经元凋亡^［20］。因此银杏叶提取物注射液联合多奈哌齐可显著改善患者血管内皮功能及氧化应激反应。另外，本研究结果显示，治疗后2组患者的MoCA评分均升高，且观察组高于对照组，表明脑梗死后认知障碍患者应用上述2种药物联合治疗，可显著提高认知水平。在安全性方面，2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义，表明上述联合疗法安全性较高。

综上所述，应用银杏叶提取物注射液联合多奈哌齐治疗脑梗死后认知障碍患者，可有效改善神经功能、血管内皮功能，降低氧化应激水平，继而提高认知水平，且安全性良好。

参考文献

[1] 王卫胜， 王伟， 郭富山. 阿加曲班联合阿司匹林治疗进展性脑梗死的疗效‍［J］. 西北药学杂志， 2022， 37（4）： 145-148.

[2] WANG Weisheng， WANG Wei， GUO Fushan. Curative effect of argatroban combined with aspirin on progressive cerebral infarction‍［J］. Northwest Pharmaceutical Journal，2022，37（4）： 145-148.

[3] CUARTERO M I， DE LA PARRA J， PÉREZ-RUIZ A， et al. Abolition of aberrant neurogenesis ameliorates cognitive impairment after stroke in mice‍［J］. J Clin Invest， 2019， 129（4）： 1536-1550.

[4] 杨小芳， 赵庆伟， 杨艳丽， 等. 血栓通注射液联合多奈哌齐治疗血管性痴呆的临床研究‍［J］. 现代药物与临床， 2021， 36（1）： 54-58.

[5] YANG Xiaofang， ZHAO Qingwei， YANG Yanli， et al. Clinical study on Xueshuantong Injection combined with donepezil in treatment of vascular dementia‍［J］. Drugs Clinic， 2021， 36（1）： 54-58.

[6] 刘涛， 冯艳蓉， 郝姜蕾， 等. 银杏叶提取物联合阿托伐他汀治疗脑梗死的疗效及其对炎症因子水平的影响‍［J］. 神经损伤与功能重建， 2021， 16（12）： 761-763.

[7] LIU Tao， FENG Yanrong， HAO Jianglei， et al. The therapeutic effect of Ginkgo biloba extract combined with atorvastatin on cerebral infarction and its impact on inflammatory cytokine levels‍［J］. Neural Injury and Functional Reconstruction， 2021， 16（12）： 761-763.

[8] 中华医学会神经病学分会. 中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018‍［J］. 中华神经科杂志， 2018， 51（9）： 666-682.

[9] Chinese Society of Neurology， Chinese Stroke Society. Chinese guidelines for diagnosis and treatment of acute ischemic stroke 2018‍［J］. Chinese Journal of Neurology， 2018， 51（9）： 666-682.

[10] 中国卒中学会， 卒中后认知障碍管理专家委员会. 卒中后认知障碍管理专家共识‍［J］. 中国卒中杂志， 2017， 12（6）： 519-531.

[11] Chinese Stroke Association， Expert Committee on Post Stroke Cognitive Impairment Management.Expert consensus on management of post-stroke cognitive impairment‍［J］. Chinese Journal of Stroke， 2017， 12（6）： 519-531.

[12] 付敏， 罗娟， 辜琴， 等. 创伤性脑出血血肿引流术后糖化血红蛋白、C反应蛋白、神经元特异性烯醇化酶、血小板源性生长因子-D水平及其预测预后价值‍［J］. 创伤与急危重病医学， 2021， 9（4）： 262-267.

[13] FU Min， LUO Juan， GU Qin， et al. Levels of hemoglobin A1c， C-reactive protein， neuronal-specific enolase and platelet derived growth factor-D after hematoma drainage in traumatic cerebral hemorrhage and their value in predicting the prognosis‍［J］. Trauma and Critical Care Medicine， 2021， 9（4）： 262-267.

[14] 廖永凤， 温玉媚， 邓艳丽， 等. 急性脑梗死后认知功能障碍特征及影响因素分析‍［J］. 华南预防医学， 2021， 47（8）： 1024-1026.

[15] LIAO Yongfeng， WEN Yumei， DENG Yanli， et al. Characteristics and influencing factors of cognitive dysfunction after acute cerebral infarction‍［J］. South China Journal of Preventive Medicine， 2021， 47（8）： 1024-1026.

[16] 申海玉， 查青， 张慧楠， 等. 血管性痴呆治疗的相关研究进展‍［J］. 西北药学杂志， 2020， 35（6）： 976-979.

[17] SHEN Haiyu， ZHA Qing， ZHANG Huinan， et al. Research progress on the treatment of vascular dementia‍［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2020， 35（6）： 976-979.

[18] 向宪文. 地黄饮子联合补肾祛痰开窍针刺法治疗脑梗死后轻度认知功能障碍的临床观察‍［J］. 山东中医杂志， 2020， 39（11）： 1187-1191.

[19] XIANG Xianwen. Clinical observation of mild cognitive impairment after cerebral infarction treated with Dihuang yinzi combined with acupuncture for tonifying kidney， eliminating phlegm and opening orifices‍［J］. Shandong Journal of Traditional Chinese Medicine， 2020， 39（11）： 1187-1191.

[20] 陆博逊， 万鹏. 银杏叶提取物联合丁苯酞对帕金森痴呆病人认知功能、神经功能的影响‍［J］. 中西医结合心脑血管病杂志， 2020， 18（20）： 3350-3353.

[21] LU Boxun， WAN Peng. Effects of Ginkgo biloba extract combined with butylphthalide on cognitive function and neurological function in patients with parkinson’s dementia‍［J］. Chinese Journal of Integrative Medicine on Cardio/Cerebrovascular Disease， 2020， 18（20）： 3350-3353.

[22] 郭涛， 吴致远， 赵晓明， 等. 银杏叶提取物促进脑缺血半暗带神经元自噬提高神经保护作用‍［J］. 中国细胞生物学学报， 2021， 43（3）： 552-560.

[23] GUO Tao， WU Zhiyuan， ZHAO Xiaoming， et al. Ginkgo biloba extract promotes neuronal autophagy and improves neuroprotection in penumbra of cerebral ischemia‍［J］. Chinese Journal of Cell Biology， 2021， 43（3）： 552-560.

[24] 王军英， 段毅， 赵平平， 等. 经颅磁刺激联合普罗布考对急性脑梗死后血管性认知功能障碍患者血管内皮功能和炎性因子的影响‍［J］. 河北医药， 2019， 41（9）： 1401-1403.

[25] WANG Junying， DUAN Yi， ZHAO Pingping， et al. Effects of transcranial magnetic stimulation combined with probucol in treatment of vascular cognitive dysfunction on vascular endothelial function and inflammatory factors of patients with vascular cognitive impairment after acute cerebral infarction‍［J］. Hebei Medical Journal， 2019， 41（9）： 1401-1403.

[26] 李娟， 崔莉红， 冀玉婷. 重复经颅磁刺激技术联合多奈哌齐治疗脑梗死后认知功能障碍的效果观察‍［J］. 实用临床医药杂志， 2020， 24（21）： 39-42.

[27] LI Juan， CUI Lihong， JI Yuting. Effect of repetitive transcranial magnetic stimulation technique combined with donepezil in treating cognitive impairment after cerebral infarction‍［J］. Journal of Clinical Medicine in Practice， 2020， 24（21）： 39-42.

[28] 童宁， 唐玉璋， 马力， 等. 奥拉西坦联合阿托伐他汀对血管性认知障碍患者血清NO、MMP-9、ET-1水平的影响‍［J］. 现代生物医学进展， 2021， 21（9）： 1678-1681.

[29] TONG Ning， TANG Yuzhang， MA Li， et al. Effect of oxiracetam combined with atorvastatin on serum NO， MMP-9 and ET-1 in patients with vascular cognitive impairment‍［J］. Progress in Modern Biomedicine， 2021， 21（9）： 1678-1681.

[30] 刘璐， 张潇潇， 赵静， 等. 尼麦角林联合加兰他敏治疗老年卒中后认知障碍的疗效及其对血清SOD、MDA、NSE水平的影响‍［J］. 药物评价研究， 2021， 44（5）： 1041-1046.

[31] LIU Lu， ZHANG Xiaoxiao， ZHAO Jing， et al. Effect of nicergoline combined with galanthamine in treatment of senile cognitive impairment after stroke and its effect on serum SOD， MDA and NSE levels‍［J］. Drug Evaluation Research， 2021， 44（5）： 1041-1046.

[32] 刘素君， 蒲国明， 李源， 等. 参麻益智方联合西酞普兰治疗脑梗死合并认知功能障碍的疗效及其对炎性因子和氧化应激的影响研究‍［J］. 实用心脑肺血管病杂志， 2021， 29（6）： 77-81.

[33] LIU Sujun， PU Guoming， LI Yuan， et al. Efficacy of Shenma Yizhi prescription combined with citalopram in the treatment of cerebral infarction complicated with cognitive dysfunction and its effect on inflammatory factors and oxidative stress‍［J］. Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease， 2021， 29（6）： 77-81.

[34] 孙远征， 姚嘉， 张倩， 等. 针刺四神聪穴联合盐酸多奈哌齐治疗皮质下动脉硬化性脑病轻度认知障碍疗效观察‍［J］. 上海针灸杂志， 2018， 37（10）： 1177-1181.

[35] SUN Yuanzheng， YAO Jia， ZHANG Qian， et al. Observations on the efficacy of acupuncture at points sishencong （Ex-HN1） plus donepezil hydrochloride in treating mild cognitive impairment induced by subcortical arteriosclerotic encephalopathy‍［J］. Shanghai Journal of Acupuncture and Moxibustion， 2018， 37（10）： 1177-1181.

[36] 王亚飞. 银杏叶提取物注射液辅助西药治疗急性脑梗死疗效分析‍［J］. 辽宁中医杂志， 2022， 49（5）： 131-135.

[37] WANG Yafei. Efficacy of Ginkgo biloba extract injection supplemented with western medicine in treatment of acute cerebral infarction‍［J］. Liaoning Journal of Traditional Chinese Medicine， 2022， 49（5）： 131-135.

[38] 张薇薇， 石波， 詹玮玮. 银杏叶提取物对丙泊酚诱导麻醉大鼠术后认知功能及炎性因子的影响‍［J］. 临床和实验医学杂志， 2021， 20（3）： 241-245.

[39] ZHANG Weiwei， SHI Bo， ZHAN Weiwei. Effect of Ginkgo biloba extracts on inflammatory factors and cognitive function of rats with propofol anesthesia‍［J］. Journal of Clinical and Experimental Medicine， 2021， 20（3）： 241-245.

基金资助

贵州省卫健委科学技术基金项目(gzwjkj2020-2-015)