程序性细胞死亡蛋白-1抑制剂联合化疗治疗晚期肺腺癌的疗效

Clinical efficacy of programmed cell death receptor 1 inhibitor combined with chemotherapy in treating advanced lung adenocarcinoma

摘要

目的 探究程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death receptor 1，PD-1）抑制剂联合化疗治疗晚期肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）的临床疗效。 方法 回顾性分析98例晚期LUAD患者的临床资料，随机从予以化疗治疗（培美曲赛联合顺铂）的患者中抽取51例纳入对照组，从接受PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗）联合培美曲赛和顺铂治疗的患者中抽取47例纳入观察组，将2组患者按照倾向性匹配法进行匹配。记录2组患者的近期和远期临床疗效；比较2组治疗前及治疗后6个月时的肿瘤标志物［血清癌胚抗原（serum carcinoembryonic antigen，CEA）、组织多肽特异性抗原（tissue polypeptide specific antigen，TPS）、细胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin 19 fragment antigen，CY-FRA21-1）］水平、免疫功能指标、肺功能差异；记录治疗期间2组患者不良反应的发生情况。 结果 治疗6个月后，2组疾病控制率比较差异无统计学意义（P0.05），观察组的客观缓解率显著高于对照组（P0.05）；随访2年，观察组的生存率、无进展生存期、总生存时间均显著长于对照组（P0.05）；2组患者血清肿瘤标志物水平均显著降低，且观察组均低于对照组（P0.05）；2组的免疫功能指标、肺功能指标水平均显著升高，且观察组均高于对照组（P0.05）；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P0.05）。 结论 对于晚期LUAD患者，进行PD-1抑制剂联合化疗治疗能够获得更高的近远期临床疗效，且安全性较好。

Abstract

Objective To explore the clinical efficacy of programmed cell death receptor 1 （PD-1） inhibitor combined with chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma （LUAD） . Methods The clinical data of 98 patients with advanced LUAD in our hospital were retrospectively analyzed. 51 patients were randomly selected from the clinical data of patients with chemotherapy （pemetrexed combined with cisplatin） and included into a control group， and 47 patients who were randomly collected from patients with PD-1 inhibitor （camrelizumab） combined with pemetrexed and cisplatin were enrolled as an observation group. The 2 groups of patients were matched according to the propensity matching method. The short-term and long-term clinical efficacy of the 2 groups were recorded. The levels of tumor markers ［serum carcinoembryonic antigen （CEA） ， tissue polypeptide specific antigen （TPS） ， and cytokeratin 19 fragment antigen （CY-FRA21-1）］ ， immune function indicators and lung function were compared before treatment and at 6 months after treatment. The toxic and side effects during treatment were recorded. Results After 6 months of treatment， no statistical significance was shown in disease control rate between groups （P0.05） ， and the objective remission rate in observation group was significantly higher than that in the control group （P0.05） . After 2 years of follow-up， the survival rate， progression-free survival time and total survival time were significantly higher or longer in the observation group than those in control group （P0.05） . The levels of serum tumor markers in both groups were decreased significantly， and the observation group had lower levels （P0.05） . The levels of immune function indicators and lung function indicators were increased obviously， and the levels in observation group were higher （P0.05） . There was no statistical difference in the incidence rates of toxic and side effects between the 2 groups （P0.05） . Conclusion For patients with advanced LUAD， PD-1 inhibitor combined with chemotherapy can achieve high short-term and long-term clinical efficacy and has high safety.

Graphical abstract

关键词

晚期肺腺癌 / 程序性细胞死亡蛋白-1抑制剂 / 化疗

Key words

advanced lung adenocarcinoma / programmed cell death receptor 1 inhibitor / chemotherapy

肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）属周围型肺癌，LUAD和肺鳞癌是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的2种主要类型，LUAD是NSCLC中较常见的组织学类型，研究发现肺癌中有40%~50%为腺癌^［1］。LUAD进展较为缓慢、恶性程度低，初期症状一般不明显，但随着疾病的进展，可能会出现肿瘤脑转移、骨转移等情况，严重威胁患者的生命^［2］。LUAD的治疗方式主要包括手术切除、化疗、放疗、分子靶向治疗等^［3］。对于晚期LUAD多采取以铂类为基础的双联化疗方案进行治疗，但疗效有限，中位总生存期约为10个月，单一治疗的远期效果欠佳，且不良反应大^［4］。免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitors，ICIs）的出现极大地改善了癌症治疗的结局，在过去5年里，针对程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death receptor 1，PD-1）/程序性死亡-配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）通路的ICIs已成为治疗晚期肺癌的新选择^［5］，卡瑞利珠单抗是一种人源化IgG4单克隆抗体，在多种肿瘤类型中表现出抗肿瘤活性和耐受性，可显著延长患者的生存时间^［6］。基于此，本研究探究在使用培美曲赛与顺铂进行化疗治疗的基础上使用卡瑞利珠单抗对晚期LUAD患者的影响。

1 一般资料

回顾性分析98例晚期LUAD患者的临床资料，随机从给予化疗治疗的患者中抽取51例纳入对照组，从给予PD-1抑制剂联合化疗治疗的患者中抽取47例纳入观察组。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P0.05），具有可比性，见表1。

纳入标准：①符合LUAD的诊断标准^［7］；②年龄为18~80岁；③疾病分期均为Ⅲb~Ⅳ期；④预计生存时间超过3个月；⑤患者及家属均知情本研究的内容，并签署知情同意书。

排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②既往接受过化疗与免疫治疗；③既往有器官移植史；④对本研究使用的药物不耐受。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组给予化疗，第1天静脉滴注培美曲赛（规格为0.5 g，江苏豪森药业集团有限公司），剂量为0.5 g·m^-2，每日1次，第1~3天静脉滴注顺铂（规格为50 mL∶50 mg，齐鲁制药有限公司），剂量为75 mg·m^-2，每日1次，21 d为1个疗程。

观察组在对照组治疗的基础上加用卡瑞利珠单抗（规格为200 mg，苏州盛迪亚生物医药有限公司），每次静脉滴注200 mg。21 d为1个疗程，每个疗程滴注1次。

2组患者均治疗5个疗程。

2.2 观察指标

2.2.1 近期实体瘤疗效

于治疗6个月后对2组近期实体瘤疗效进行评估^［8］。完全缓解（complete remission，CR）：病灶完全消失或直径10 mm；部分缓解（partial remission，PR）：病灶最长直径减少30%；稳定（stable disease，SD）：病灶缩小处于PR和PD之间；进展（progression disease，PD）：病灶最小直径增加≥20%。疾病控制率（disease control rate，DCR）=［（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数］×100%。客观缓解率（objective response rate，ORR）=［（CR例数+PR例数）/总例数］×100%。

2.2.2 远期生存质量

随访2年，记录2组患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存时间（overall survival，OS）。

2.2.3 血清肿瘤标志物

于治疗前及治疗6个月后，用Shine i2110型全自动化学分析仪（深圳迎凯生物科技有限公司）检测2组的血清癌胚抗原（serum carcinoembryonic antigen，CEA）、组织多肽特异性抗原（tissue polypeptide specific antigen，TPS）、细胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin 19 fragment antigen，CY-FRA21-1）水平。

2.2.4 免疫功能

于治疗前及治疗6个月后，用BF-700 B4型流式细胞仪（桂林优利特医疗电子有限公司）检测2组的CD3^＋、CD4^＋水平，并计算CD4^＋/CD8⁺值。

2.2.5 肺功能

于治疗前及治疗6个月后，检测2组的用力肺活量、第1秒用力呼气容积、最大通气量。

2.2.6 不良反应

记录2组患者恶心呕吐、白细胞减少、反应性毛细血管增生症、血小板下降不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 23.0软件对数据进行处理。计量资料以（\overline{x}\pm s）表示，进行t检验；计数资料以“例（%）”表示，进行χ² 或Fisher检验；等级资料以“例（%）”表示，进行Z检验。P0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 近期实体瘤疗效的比较

治疗6个月后，2组DCR比较差异无统计学意义（P0.05）；观察组的ORR显著高于对照组（P0.05）。见表2。

3.2 远期生存质量的比较

随访2年间，观察组的生存率［68.09%（32/47）］显著高于对照组［45.10%（23/51）］，χ² =5.248，P=0.022；观察组的PFS［（15.28±2.68）个月］显著长于对照组［（11.37±2.04）个月］，t=8.146，P=0.000；观察组的OS［（17.68±3.16）个月］显著长于对照组［（15.52±2.83）个月］，t=3.570，P=0.001。见图1。

3.3 血清肿瘤标志物的比较

治疗6个月后，2组的CEA、TPS、CY-FRA21-1水平均显著降低，且观察组均低于对照组（P0.05）。见表3。

3.4 免疫功能的比较

治疗后，2组的CD3^＋、CD4^＋、CD4^＋/CD8⁺水平均显著升高，且观察组均高于对照组（P0.05）。见表4。

3.5 肺功能的比较

治疗后，2组的肺功能指标均显著升高，且观察组均高于对照组（P0.05）。见表5。

3.6 不良反应发生情况的比较

治疗期间，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P0.05）。见表6。

4 讨论

肺部恶性肿瘤是最常见的实体瘤之一^［9］。LUAD发病隐匿，源于支气管黏膜上皮，是肺癌的主要病理类型，主要与遗传、环境和吸烟等因素有关。对于晚期LUAD，手术难以彻底消除病灶，而以铂类为基础的化疗可延长患者的生存期，顺铂联合培美曲塞是治疗LUAD患者的常用方案，但是效果有限^［10］。卡瑞利珠单抗是一种针对PD-1的高亲和力、全人源化、选择性IgG4-κ单克隆抗体，一些1、2、3期研究已报告了卡瑞利珠单抗在多种肿瘤类型中的抗肿瘤活性和可接受的安全性^［11］，目前临床中化疗联合靶向药物治疗已成为常用的治疗手段。

本研究结果显示，观察组患者较对照组有较高的短期临床疗效，原因在于：一方面，培美曲塞是一种多靶点抗代谢化疗药物，直接定位并作用于病变区域，通过破坏叶酸依赖性代谢过程，抑制癌细胞内DNA的转录、复制，阻断细胞的复制和有丝分裂，进一步促进癌细胞凋亡，降低癌细胞的增殖和扩散，顺铂在细胞有丝分裂周期中发挥作用，可通过与DNA产生链内式链间交联，抑制癌细胞DNA转录复制与细胞有丝分裂，进而达到抑制肿瘤细胞增殖、转移的作用；另一方面，PD-1抑制剂是针对PD-L1的抗体，其与配体PD-L1结合能够刺激T细胞的活化，产生抗肿瘤免疫反应，卡瑞利珠单抗能够阻断活化的巨噬细胞表面的PD-1/PD-L1结合，进而激活机体的内源性抗肿瘤反应，产生持续抗肿瘤效应，从而发挥抗肿瘤作用，3种药物联用发挥协同作用，可显著提高疗效。董敏等^［12］研究发现，卡瑞利珠单抗联合化疗的疗效可能与分泌型卷曲相关蛋白1基因多态性有关，通过抑制Wnt信号通路，在晚期NSCLC患者中发挥抗肿瘤作用。除此之外，本研究还发现观察组治疗2年内远期疗效明显优于对照组。刘丽丽等^［13］在晚期NSCLC患者中采取卡瑞利珠单抗联合顺铂的治疗，患者的中位PFS为9个月，中位OS为13个月，患者的远期生存质量较好。ZHOU Caicun等^［14］研究指出，对于晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，卡瑞利珠单抗联合卡铂和培美曲塞治疗与单纯化疗相比，患者的PFS均显著延长，PFS中位数分别为11.3、8.3个月。

CEA是一种光谱性肿瘤标志物，可促进细胞间黏附及肿瘤远处转移^［15］。CYFRA21-1由凋亡的肺泡上皮细胞释放，在有上皮组织的腺癌中水平显著升高，对肺腺癌具有较高敏感度^［16］。TPS是组织抗原的可溶性片段，在腺癌中表达较高^［17］，CEA、CYFRA21-1和TPS在NSCLC的诊断中意义较大。本研究发现，治疗后观察组的血清肿瘤标志物水平均低于对照组。原因在于：培美曲塞可降低核苷酸合成过程中必需酶的活性，使细胞分裂停止在S期，抑制肿瘤细胞的增殖。卡瑞利珠单抗能够避免肿瘤细胞发生免疫逃逸，改善肿瘤微环境，促进肿瘤细胞凋亡，进而调节肿瘤标志物的水平。

细胞免疫是公认的进行抗肿瘤治疗的途径之一，其中T淋巴细胞可直接杀伤肿瘤细胞^［18］。本研究结果显示，观察组患者的免疫功能恢复得较好，因为培美曲塞等化疗药物可通过重塑肿瘤相关巨噬细胞、活化树突状细胞，进一步介导机体免疫功能的改善。加上卡瑞利珠单抗具有高亲和性和选择性，作用于患者T细胞表面，抑制活化的Ｔ淋巴细胞，能够调节身体免疫抑制情况，帮助机体重建免疫功能。占新庆等^［19］研究发现，卡瑞利珠单抗联合化疗能够显著上调老年NSCLC患者的CD3^＋、CD4^＋、CD4^＋/CD8⁺水平。

与卡瑞利珠单抗相关的常见不良事件是反应性皮肤毛细血管内皮增殖、内分泌系统相关疾病等^［20］。本研究结果显示，化疗联合PD-1不会增加患者不良反应的发生风险。究其原因在于，卡瑞利珠单抗能提升机体对化疗的敏感性，且对患者机体的刺激性较小，因此能够减少不良反应的发生。刘应青等^［21］研究发现，卡瑞利珠单抗联合化疗不会增加晚期LUAD患者的不良反应，且对肺功能的改善效果显著，这与本研究的结果一致。LV J等^［22］研究发现，卡瑞利珠单抗联合卡铂和培美曲塞化疗在晚期LUAD患者中的不良反应主要为周围神经病变、中性粒细胞减少等，多数为1~2级，患者可耐受。患者接受联合治疗后肺功能显著改善，是因为联合治疗能缩小肿瘤病灶，减轻对肺部气管及血管的压迫。

综上所述，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合化疗治疗在晚期LUAD患者中能获得较理想的效果，可延长患者的生存期，具有临床推广价值。

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基金资助

衡水市科技计划项目(2021014073Z)