人免疫球蛋白联合美罗培南对老年重症肺部感染患者的疗效

Therapeutic effect of human immunoglobulin combined with meropenem in elderly patients with severe pulmonary infection

摘要

目的 探究人免疫球蛋白联合美罗培南治疗老年重症肺部感染（severe pulmonary infection，SPI）患者的疗效及对T淋巴细胞亚群的影响。 方法 将189例老年SPI患者用随机数字表法分为对照组（n=94）和观察组（n=95）。在常规治疗的基础上，对照组予以美罗培南静脉注射治疗，观察组在对照组治疗的基础上予以人免疫球蛋白（pH4）静脉注射治疗，比较2组的疗效、临床指标以及治疗前后外周血T淋巴细胞比例、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白C（immunoglobulin C，IgC）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）以及血清炎症因子水平。 结果 观察组的总有效率（92.63%）高于对照组（82.98%），P0.05；治疗后，观察组的病原菌转阴率高于对照组（P0.05），咳嗽咳痰消退时间、发热消退时间及胸部X线片恢复正常时间、住院时间和呼吸机使用时间均短于对照组（P0.05）；2组CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺、IgA、IgC和IgM均高于治疗前，且观察组高于对照组（P0.05）；2组CD8⁺、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）均低于治疗前（P0.05）；且观察组均低于对照组（P0.05）。2组不良反应发生率及死亡率比较差异无统计学意义（P0.05）。 结论 人免疫球蛋白联合美罗培南治疗老年SPI患者，疗效确切，可提高机体免疫能力，降低炎症反应。

Abstract

Objective To investigate the efficacy of human immunoglobulin combined with meropenem in the treatment of elderly patients with severe pulmonary infection （SPI）， and the influence on T lymphocyte subsets. Methods A total of 189 elderly patients with SPI were enrolled and divided into a control group （n=94） and an observation group （n=95） by random number table method. The patients in the control group received Intravenous Injections of Meropenem on the basis of conventional treatment， and those in the observation group received Intravenous Injections of Human Immunoglobulin （pH4） on the basis of the treatment of the control group. The curative effect， clinical indicators， the proportions of peripheral blood T lymphocyte subsets， the levels of IgA， IgC and IgM， and serum inflammatory factor were compared between the 2 groups. Results The total treatment response rate in the observation group （92.63%） was higher than that in the control group （82.98%） （P0.05）. After treatment， the negative conversion rate of pathogenic bacteria in the observation group was higher than that in the control group （P0.05）. The regression time of cough and expectoration， the regression time of fever， the recovery time of chest X-ray film， the time of hospital stay and the time of ventilator use in the observation group were shorter than those in the control group （P0.05）. After treatment， the CD3⁺， CD4⁺， CD4⁺/CD8⁺， immunoglobulin A （IgA）， immunoglobulin C （IgC） and immunoglobulin M （IgM） increased. These indicators in the observation group were higher than those in the control group （P0.05）. The CD8⁺， C-reactive protein （CRP）， interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） decreased， and the levels in the observation group were lower than those in the control group （P0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions or mortality between the 2 groups （P0.05）. Conclusion Human immunoglobulin combined with meropenem is effective in treating elderly patients with SPI. It can improve immunity and reduce inflammatory response in the patients.

关键词

人免疫球蛋白 / 美罗培南 / 老年重症肺部感染 / T淋巴细胞亚群 / 炎症因子

Key words

human immunoglobulin / meropenem / severe pulmonary infection in the elderly / T lymphocyte subset / inflammatory factor

重症肺部感染（severe pulmonary infection，SPI）是由真菌、细菌、病毒等多种病原微生物入侵感染，导致严重的肺部免疫炎症性病变^［1-2］。老年SPI的主要治疗方式为基础治疗联合抗菌药物干预 ^［3］，但随着病原菌耐药性增强，临床治疗效果不理想。研究发现，对机体免疫功能失调的调整可有效治疗SPI^［4］。人免疫球蛋白是从血液中提取的免疫调节剂，常用于免疫缺陷替代疗法^［5］，可短时间内调节机体免疫失衡，有效预防病原菌再次感染^［6］。本研究探究人免疫球蛋白联合美罗培南治疗老年SPI患者的疗效及对患者T淋巴细胞亚群的影响。

1 一般资料

纳入标准：年龄≥60岁，男女不限；符合《内科学》^［7］中SPI的诊断标准；２个月内未服用过免疫抑制剂药物；知情并签署知情同意书。

排除标准：对免疫球蛋白过敏者；生存时间14 d者；非典型致病菌感染者；肝、肾功能严重障碍者；依从性差者。

将在西宁市第二人民医院重症医学科就诊的189例老年SPI患者用随机数字表法分为对照组（n=94）和观察组（n=95）。对照组：男51例，女43例，年龄为60~86岁，平均（73.14±6.38） 岁；体质量指数（body mass index，BMI）为17~27 kg·m^-2，平均（21.87±2.34） kg·m^-2；合并基础病情况为无基础病15例，有1~2种基础病48例，合并2种基础病以上31例。对照组：男49例，女46例，年龄为60~88岁，平均（74.02±6.98） 岁；BMI为16~27 kg·m^-2，平均（21.58±2.69） kg·m^-2；合并基础病情况为无基础病17例，有1~2种基础病50例，合并2种基础病以上28例。2组年龄、性别、BMI以及合并基础疾病等基础资料比较差异无统计学意义（P0.05），具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者均予以营养支持、吸痰、吸氧和退热等对症治疗，在治疗前留取患者痰标本进行细菌学检测及药敏试验。对照组在此基础上静脉滴注美罗培南（海正辉瑞制药有限公司，规格为0.5 g）1.0 g，每8 h静脉滴注1次，根据患者临床情况及痰细菌培养结果好转后，将美罗培南替换为第三代头孢继续维持治疗。观察组在对照组治疗的基础上联合注射人免疫球蛋白（pH4）（四川远大蜀阳药业股份有限公司，规格为50 mL∶2.5 g）静脉滴注，美罗培南剂量及给药频率同对照组，根据患者临床情况及痰细菌培养结果好转后，同对照组使用第三代头孢继续维持治疗。人免疫球蛋白剂量初始剂量为150~200 mg·kg^-1·d^-1，后续根据患者病情适量增减剂量，连续治疗3~5 d。

2.2 观察指标

2.2.1 临床指标

比较2组临床症状（咳嗽咳痰、发热）消退时间、胸部X线片恢复正常时间；治疗前、治疗后（治疗14 d，下同）取患者痰液进行痰培养，观察并计算病原菌转阴率。

2.2.2 免疫指标

治疗前、治疗后，取患者静脉血3 mL，采用CytoFLEX LX型流式细胞检测仪（贝克曼库尔特国际贸易上海有限公司）检测患者外周血CD3⁺、CD4⁺和CD8⁺淋巴细胞水平。取部分血清，采用免疫比浊法检测免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白C（immunoglobulin C，IgC）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）水平。

2.2.3 炎症水平

采集患者空腹静脉血2 mL，采用酶联免疫吸附试验（试剂盒购自上海联祖生物科技有限公司）检测C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。

2.2.4 不良反应

观察、记录2组患者不良反应的发生情况。

2.3 疗效判定

根据临床症状、体征，CRP实验室检查和病原学检查将疗效分为显效、有效和无效。显效：临床症状、体征基本消失，CRP实验室检查恢复正常，病原学检查病原菌转阴率显著；有效：临床症状、体征明显改善，CRP实验室检查基本恢复正常，病原学检查病原菌转阴率较显著；无效：临床症状、体征、CRP实验室检查和病原学检查病原菌转阴率检查改善不明显或恶化。

2.4 统计学方法

使用SPSS 26.0统计分析软件处理数据，对于满足正态性及方差齐性的数据以（\overline{x}\pm \mathrm{s}）表示，行t检验；计数资料以“例（%）”表示，行χ²检验；将检验标准设定为α=0.05。

3 结果

3.1 2组疗效的比较

观察组的总有效率（92.63%）高于对照组（82.98%）（P0.05）。见表1。

3.2 临床指标的比较

观察组的咳嗽咳痰消退时间、发热消退时间及胸部X线片恢复正常时间、住院时间和呼吸机使用时间较对照组均缩短（P0.05），观察组的病原菌转阴率（90.53%）较对照组（76.60%）高（P0.05）。见表2。

3.3 2组T淋巴细胞亚群的比较

治疗后2组T淋巴细胞亚群比较，外周CD3⁺、CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺高于治疗前，CD8⁺低于治疗前（P0.05）；且观察组的CD3⁺、CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺高于对照组，CD8⁺低于对照组（P0.05）。见表3。

3.4 2组体液免疫的比较

治疗前2组IgA、IgC和IgM水平比较差异无统计学意义（P0.05）；治疗后2组IgA、IgC和IgM水平均高于治疗前（P0.05），且观察组高于对照组（P0.05），见表4。

3.5 2组炎症因子的比较

治疗后2组血清CRP、IL-6和TNF-α水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P0.05）。见表5。

3.6 2组不良反应及死亡率的比较

2组不良反应发生率及死亡率比较差异均无统计学意义（P0.05）。见表6。

4 讨论

SPI属于内科急危重症，是由多种病原微生物感染引发的严重肺部免疫炎症性疾病。目前主要采用抗生素对SPI进行治疗，具有一定的疗效，但治疗效果随着病原菌耐药性的增强而下降^［8］。本研究结果显示，观察组治疗后的总有效率高于对照组，且临床症状及影像学检验恢复正常时间、住院时间、呼吸机使用时间均较对照组缩短，病原菌转阴率也高于对照组。结果表明，人免疫球蛋白联合美罗培南治疗老年SPI患者，疗效确切，可有效缓解患者的临床症状，促进肺部结构恢复正常，提高病原菌转阴率。这可能与人免疫球蛋白短期内快速提高了机体免疫力^［9］，加上美罗培南的抗菌作用，快速清除了体内病原菌有关。丙种球蛋白的主要成分为IgG，在免疫应答中具有重要的作用，是在初级应答中持续时间最长的高效抗体，可对抗肺部细菌感染产生的毒素，同时具有限制铁和抑制补体的作用，丙种球蛋白的补充提高了机体免疫能力，降低自身机体免疫细胞的损害和凋亡^［10］。本研究结果显示，治疗前2组IgA、IgC和IgM水平比较差异无统计学意义，治疗后2组的IgA、IgC和IgM水平均高于治疗前，且观察组高于对照组。结果表明人免疫球蛋白联合美罗培南治疗老年SPI患者有利于提高患者的体液免疫。免疫球蛋白在机体清除病原体的过程中具有关键作用，而多种免疫球蛋白的合成和分泌均受到体液免疫应答的影响^［11］，因而补充免疫球蛋白，可提高机体中IgA、IgC和IgM水平，提高体液免疫应答。Ｔ淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分，可分化为辅助性T细胞，促进炎症相关因子的分泌，介导机体体液免疫和细胞免疫。Ｔ淋巴细胞亚群中的CD3⁺分布于成熟Ｔ淋巴细胞膜上，其水平可有效反映成熟Ｔ淋巴细胞水平^［12］，CD4⁺、CD8⁺是机体免疫的核心组成部分，CD4⁺可上调机体免疫水平，在肺部感染时CD4⁺可刺激B细胞产生抗体，同时可提高吞噬细胞的活性，增强机体对病原微生物的清除能力^［13］。CD4⁺、CD8⁺淋巴细胞比例失衡，可反映机体免疫功能紊乱，因此常被作为免疫功能指标^［14］。杨婷婷等^［15］研究显示，老年SPI患者中CD3⁺、CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺水平降低与SPI疾病进展有关。本研究结果显示，治疗后2组上述免疫指标均有所改善，且观察组较对照组的改善更明显。结果表明，人免疫球蛋白联合美罗培南治疗老年SPI可上调患者机体免疫功能。炎症因子的过度表达可对内皮造成损伤，使吞噬细胞、红细胞等进入肺泡，导致肺损伤。CRP作为病毒感染的标志物，当机体发生感染时，CRP会迅速升高，研究显示，CRP是呼吸系统感染疾病诊断的重要标志物，CRP的水平可作为预后效果的评价指标^［16］。IL-6属于趋化因子家族成员，参与免疫应答和机体炎症反应，研究发现，IL-6可作为SPI合并呼吸衰竭的预后评估因子^［17］。TNF-α具有多种生物活性，是机体炎症反应的始发因子，可调节免疫应答，也可刺激其他炎症因子水平升高，促进炎症反应。石磊等^［18］研究发现，TNF-α联合血清胆碱酯酶可评估颅脑损伤继发肺部感染患者病情的严重程度。陈瑞琳等^［19］研究显示，SPI患者血清IL-6、TNF-α水平显著高于健康对照患者。丙种球蛋白可抑制未成熟T细胞的成熟和增殖，从而发挥抗细胞因子的作用，降低促炎症因子的释放，抑制机体炎症反应。本研究治疗后2组血清炎症因子水平较治疗前均降低，且观察组血清炎症因子水平比对照组更低。结果表明，人免疫球蛋白联合美罗培南治疗可降低老年SPI患者血清炎症因子水平。翟静等^［1］研究发现，人免疫球蛋白联合哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗SPI，可有效改善患者的临床症状，抑制机体炎症反应，治疗效果显著。

综上所述，人免疫球蛋白联合美罗培南可有效缓解老年SPI患者的临床症状，提高病原菌转阴率，提高机体免疫功能，降低炎症反应，疗效确切。本研究样本量有限，研究时间较短，后期研究需增加样本量，延长研究时间，为老年SPI的治疗提供科学依据。

参考文献

[1] 翟静， 李向欣， 赵鹏程. 人免疫球蛋白联合哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗重症肺部感染的临床研究‍［J］. 现代药物与临床， 2018， 33（8）： 1954-1959.

[2] ZHAI Jing， LI Xiangxin， ZHAO Pengcheng. Clinical study on immunoglobulin combined with piperacillin sodium and tazobactam sodium in treatment of severe pulmonary infection‍［J］. Drugs Clinic， 2018， 33（8）： 1954-1959.

[3] 张政， 徐一鹏， 朱满刚. 利奈唑胺联合美罗培南治疗老年重症肺部感染患者的效果和安全性‍［J］. 中国医药， 2022， 17（1）： 45-49.

[4] ZHANG Zheng， XU Yipeng， ZHU Mangang. Effect and safety of linezolid combined with meropenem on the treatment of severe pulmonary infection in elderly patients‍［J］. China Medicine， 2022， 17（1）： 45-49.

[5] 夏奇奂， 齐福权. 头孢美唑对老年肺部感染患者sTREM-1及TNF-α、IL-10水平的影响‍［J］.中国老年学杂志，2018， 38（2）： 391-392.

[6] XIA Qihuan， QI Fuquan. The effect of cefmetazole on sTREM-1， TNF-α，and IL-10 levels in elderly patients with pulmonary infections‍［J］. Chinese Journal of Gerontology， 2018， 38（2）： 391-392.

[7] 卢娇， 方敏. 重症肺部感染与免疫紊乱： 问题与展望‍［J］.中国实用内科杂志， 2022， 42（3）： 196-201.

[8] LU Jiao， FANG Min. Severe pulmonary infection and immune disorders： problems and prospects‍［J］. Chinese Journal of Practical Internal Medicine， 2022， 42（3）： 196-201.

[9] RAMUS B， BENBRAHIM O， CHÉRIN P. Use of intravenous and subcutaneous human immunoglobulins‍［J］. Soins， 2019， 64（833）： 13-18.

[10] 程梁华， 彭莉， 伍晓晓， 等. 注射用人免疫球蛋白临床应用研究现状‍［J］. 中国临床药理学杂志， 2021， 37（16）： 2238-2241.

[11] CHENG Lianghua， PENG Li， WU Xiaoxiao， et al. Research progress in clinical application of human immunoglobulin for injection‍［J］. The Chinese Journal of Clinical Pharmacology， 2021， 37（16）： 2238-2241.

[12] 葛均波， 徐永健， 王辰. 内科学‍［M］. 北京： 人民卫生出版社， 2018.

[13] 巫海龙， 冒山林， 李向宇， 等. 人免疫球蛋白联合IMP/CS和PS/TS对重症肺部感染患者炎性因子及T细胞亚群的影响‍［J］. 现代生物医学进展， 2020， 20（18）： 3448-3452.

[14] WU Hailong， MAO Shanlin， LI Xiangyu， et al.Effects of human immunoglobulin combined with IMP/CS and PS/TS on inflammatory factors and T cell subsets in patients with severe pulmonary infection‍［J］. Progress in Modern Biomedicine， 2020， 20（18）： 3448-3452.

[15] MEGHA K B， MOHANAN P V. Role of immunoglobulin and antibodies in disease management‍［J］. Int J Biol Macromol， 2021， 169： 28-38.

[16] NAPODANO C， MARINO M， STEFANILE A， et al. Immunological role of IgG subclasses‍［J］. Immunol Invest， 2021， 50（4）： 427-444.

[17] 陶宝琴， 王俊秋， 杨慧敏. 维生素C联合免疫球蛋白对病毒性心肌炎小儿心肌重塑的影响‍［J］. 西北药学杂志， 2021， 36（5）： 820-824.

[18] TAO Baoqin， WANG Junqiu， YANG Huimin. Effect of vitamin C combined with immunoglobulin on myocardial injury and myocardial remodeling in children with viral myocarditis‍［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2021， 36（5）： 820-824.

[19] 熊慧， 张鹏， 潘群， 等. 老年冠心病PCI术后肺部感染影响因素及血CD4⁺ T淋巴细胞水平‍［J］. 中华医院感染学杂志， 2020， 30（22）： 3457-3461.

[20] XIONG Hui， ZHANG Peng， PAN Qun， et al. Influencing factors for postoperative pulmonary infection and peripheral blood CD4⁺ T lymphocyte of elderly coronary heart disease patients undergoing PCI‍［J］. Chinese Journal of Nosocomiology， 2020， 30（22）： 3457-3461.

[21] 包榕， 陈碧， 王海清， 等. 外周血T淋巴细胞亚群计数、APACHEⅡ对成人社区获得性肺炎短期预后的临床价值‍［J］. 医学研究杂志， 2022， 51（4）： 99-103.

[22] BAO Rong， CHEN Bi， WANG Haiqing， et al. Clinical value of peripheral blood T lymphocyte subgroup count and APACHEⅡ for short-term prognosis of community- acquired pneumonia in adults‍［J］. Journal of Medical Research， 2022， 51（4）： 99-103.

[23] 杨盛泉， 张元铭， 王贵强. 胸腺肽 α1注射液联合床边纤维支气管镜支气管肺泡灌洗术对老年重症肺炎患者外周血CD4⁺/CD8⁺水平及预后的影响‍［J］. 临床和实验医学杂志， 2019， 18（4）： 406-409.

[24] YANG Shengquan， ZHANG Yuanming， WANG Guiqiang. Effect of thymosin α1 injection combined with bedside bronchioloalveolar lavage on peripheral blood levels of CD4⁺/CD8⁺and prognosis in elderly patients with severe pneumonia‍［J］. Journal of Clinical and Experimental Medicine， 2019， 18（4）： 406-409.

[25] 杨婷婷， 周瑞祥， 彭丽清， 等. 老年重症肺部感染患者T细胞亚群和TLR4/NF-κB蛋白表达及其与预后的关系‍［J］. 中华医院感染学杂志， 2021， 31（17）： 2668-2672.

[26] YANG Tingting， ZHOU Ruixiang， PENG Liqing， et al. Expression of T cell subsets and TLR4/NF-κB in elderly patients with severe pulmonary infection and their relationship with prognosis‍［J］. Chinese Journal of Nosocomiology， 2021， 31（17）： 2668-2672.

[27] 王刚， 吴剑锋. 中性粒细胞与淋巴细胞计数比值、C反应蛋白和降钙素原在重症肺部感染患者中的早期诊断及预后评估价值‍［J］. 东南国防医药， 2021， 23（6）： 596-599.

[28] WANG Gang， WU Jianfeng. The value of NLR，CRP and PCT in clinical diagnosis and prognosis of severe pulmonary infection‍［J］. Military Medical Journal of Southeast China， 2021， 23（6）： 596-599.

[29] 吴明， 杨雁， 游红君， 等. 重症肺部感染合并呼吸衰竭患者外周血生物标志物水平与预后的关系‍［J］. 中华医院感染学杂志， 2022， 32（3）： 370-374.

[30] WU Ming， YANG Yan， YOU Hongjun，et al.Peripheral blood biomarkers in patients with severe pulmonary infection combined with respiratory failure and their association with prognosis‍［J］. Chinese Journal of Nosocomiology， 2022， 32（3）： 370-374.

[31] 石磊， 孙永锋， 李春喜， 等. 重型颅脑损伤继发肺部感染患者血清胆碱酯酶和肿瘤坏死因子α水平的临床意义‍［J］. 中国临床保健杂志， 2021， 24（1）： 44-47.

[32] SHI Lei， SUN Yongfeng， LI Chunxi， et al. Analysis of serum ChE and TNF-α in patients with severe craniocerebral injury complicated with pulmonary infection and their clinical significance‍［J］. Chinese Journal of Clinical Healthcare， 2021， 24（1）： 44-47.

[33] 陈瑞琳， 张程程， 武润苗， 等. 重症肺部感染患者血清炎性因子、凝血功能及SchE水平的变化及意义‍［J］. 国际呼吸杂志， 2019， 39（1）： 22-25.

[34] CHEN Ruilin， ZHANG Chengcheng， WU Runmiao， et al. Changes of serum cytokines， coagulation function and SchE in patients with severe pulmonary infection and its significance‍［J］. International Journal of Respiration， 2019， 39（1）： 22-25.

基金资助

青海省卫健委科研项目(2019-wjyd-19)