高流量氧疗联合纳洛酮治疗老年重症急性呼吸衰竭患者的疗效

Efficacy of high flow oxygen therapy combined with naloxone in elderly patients with severe acute respiratory failure

摘要

目的 探讨高流量氧疗联合纳洛酮治疗老年重症急性呼吸衰竭（acute respiratory failure，ARF）患者的疗效。 方法 选取126例老年重症ARF患者作为研究对象，随机分为对照组和观察组，每组63例。对照组给予经鼻高流量氧疗，观察组在对照组治疗的基础上给予纳洛酮治疗，2组均治疗1周。评估2组的临床疗效，比较2组治疗前后的肺功能指标［第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in first second，FEV₁）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）和FEV₁/FVC值］、血气分析指标［动脉血氧分压（partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO₂）、动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO₂）和血氧饱和度（oxygen saturation，SaO₂）］、血清生化标志物［C-C趋化因子配体6（C-C motif chemokine ligand 6，CCL6）、肺部活化调节趋化因子/趋化因子配体18（pulmonary activation regulated chemokine/C-C motif chemokine ligand 18，PARC/CCL18）和肺表面活性物质相关蛋白-D（surfactant protein-D，SP-D）］水平的变化，观察并记录2组的预后情况［再插管率、48 h肺部感染率、重症监护室（intensive care unit，ICU）住院时间及28 d病死率］。 结果 治疗后，观察组的临床总有效率（93.65%）明显高于对照组（77.77%），P0.05；2组的FEV₁、FVC、FEV₁/FVC值，PaO₂、SaO₂较治疗前均显著提高（P0.05），PaCO₂较治疗前显著降低（P0.05）；2组的血清CCL6水平较治疗前显著提高（P0.05），血清PARC/CCL18及SP-D水平较治疗前显著降低（P0.05）；观察组的以上指标变化幅度均显著高于对照组（P0.05）。观察组的再插管率为17.46%，显著低于对照组的33.33%，48 h肺部感染率为9.52%，显著低于对照组的23.81%，ICU住院时间显著短于对照组（P0.05）。2组的28 d病死率比较差异无统计学意义（P0.05）。 结论 高流量氧疗联合纳洛酮治疗老年重症ARF患者疗效显著，能明显改善肺功能和血气分析指标，对血清CCL6水平起到上调作用，并能抑制血清PARC/CCL18及SP-D的高水平表达，其能改善机体炎症情况，降低患者的再插管率和48 h肺部感染率，缩短ICU住院时间，改善患者预后情况。

Abstract

Objective To explore the efficacy of high flow oxygen therapy combined with naloxone in the treatment of elderly patients with severe acute respiratory failure （ARF）. Methods 126 elderly patients with severe ARF were selected and randomly divided into a control group and an observation group， with 63 cases in each group. The control group was given nasal high flow oxygen therapy， and the observation group was given naloxone therapy based on the above treatment. The both groups were treated for 1 week. The clinical efficacy was evaluated in the 2 groups， and the pulmonary function indicators ［forced expiratory volume in first second （FEV₁）， forced vital capacity （FVC）， and FEV₁/FVC］， blood gas indicators ［partial pressure of arterial oxygen （PaO₂）， partial pressure of arterial carbon dioxide （PaCO₂） and blood oxygen saturation （SaO₂）］ and serum biochemical markers ［C-C motif chemokine ligand 6 （CCL6）， pulmonary activation regulated chemokine/C-C motif chemokine ligand 18 （PARC/CCL18） and surfactant protein-D （SP-D）］ were compared between the 2 groups before and after treatment. The prognosis ［re-intubation rate， 48 hours pulmonary infection rate， intensive care unit （ICU） stay and 28 days mortality］ were observed and recorded in the 2 groups. Results The total clinical effective rate in the observation group after treatment was significantly higher than that in the control group （93.65% vs. 77.78%， P0.05）. The FEV₁， FVC， FEV₁/FVC， PaO₂ and SaO₂ in both groups were significantly increased compared with those before treatment （P0.05）， while the PaCO₂ was significantly decreased （P0.05）， and the level of serum CCL6 was significantly increaled （P0.05） while the levels of serum PARC/CCL18 and SP-D were significantly reduced compared with those before treatment （P0.05）， and the changes of the above indicators in the observation group were significantly greater than those in the control group （P0.05）. The re-intubation rate and 48 hours pulmonary infection rate in the observation group were significantly lower than those in the control group （17.46% vs. 33.33%， 9.52% vs. 23.81%， P0.05）， and the duration of ICU stay was significantly shorter than that in the control group （P0.05）. There was no significant difference in 28 days mortality between the 2 groups （P0.05）. Conclusion High flow oxygen therapy combined with naloxone has significant efficacy in the treatment of elderly patients with severe ARF. The combination can significantly improve the pulmonary function and blood gas analysis indicators， playing an up-regulation role in serum CCL6 level and inhibiting the high expressions of serum PARC/CCL18 and SP-D. The combination also can ameliorate the inflammation of the body， reduce the re-intubation rate and 48 hours pulmonary infection rate， shorten the ICU stay and improve the prognosis.

关键词

纳洛酮 / 高流量氧疗 / 老年患者 / 血氧饱和度

Key words

naloxone / high flow oxygen therapy / elderly patients / blood oxygen saturation

急性呼吸衰竭（acute respiratory failure，ARF）是常见的呼吸系统疾病并发症，诱发病因如慢性阻塞性肺部疾病、心力衰竭、急性呼吸窘迫综合征、严重胸部创伤和中毒等，病死风险极高，不利于患者预后^［1-2］。经鼻高流量氧疗（high flow nasal cannula，HFNC）是近年来广泛应用的氧疗方式，具有便捷、舒适的特点。该治疗方法通过精确控制氧气输送浓度和流量，确保患者获得稳定、精确的氧疗，以降低患者呼吸负荷，改善患者病情^［3-4］。纳洛酮是对阿片受体亲和力较强的吗啡受体拮抗剂，通过提高氧分压和抑制腺体分泌，辅助治疗ARF效果显著^［5］。本研究探讨HFNC联合纳洛酮治疗老年重症ARF患者的疗效。

1 一般资料

选取本院收治的126例老年重症ARF患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组63例。2组患者的基线资料比较，差异无统计学意义（P0.05），具有可比性。见表1。

纳入标准：按照《急性呼吸衰竭诊断与治疗》^［6］中的标准制定相关标准，动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO₂）≤45 mmHg，呼吸频率（respiratory rate，RR）≥25次·min^-1，氧合指数200 mmHg或动脉血氧分压（partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO₂）60 mmHg，经电解质检查确诊者；伴有咳嗽、发热和呼吸困难等症状，经胸部X片检查显示存在炎性病灶者；年龄65岁；临床资料完整，能配合完成本试验研究调查、跟踪和随访，签订知情同意书者。

排除标准：慢性呼吸衰竭急性加重期者；患有严重心脑血管疾病者；合并严重肺外器官功能障碍者；合并恶性肿瘤疾病者；合并严重消化道出血者；重要脏器有器质性病变者；伴有哮喘和肺炎等呼吸道疾病者；伴有上呼吸道分泌物过多者；意识不清者；对本研究所用药物存在禁忌症或过敏体征者；处于妊娠期或哺乳期的女性；经病史询问和核查存在精神系统疾病或认知功能障碍者；治疗依从性差者；受试中途因转院和放弃等原因中止试验者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组予以HFNC治疗，采用PT101Arivo2型呼吸湿化治疗仪（新西兰FisherPaykel公司）氧疗，初始温度为37 ℃，初始氧流量为60 L·min^-1，吸氧体积分数（arterial partial pressure of carbon dioxide，FiO₂）为100%，根据患者耐受程度调整气流量和吸氧体积分数，设置目标血氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO₂）≥93%；当气流量≤40 L∙min^-1或FiO₂≤40%时，则改为3 L·min^-1鼻导管吸氧，若患者病情加重或符合气管插管指征则予以气管插管吸氧治疗，连续氧疗1周。

观察组在对照组治疗的基础上给予5 μg·kg^-1盐酸纳洛酮（林敖东药业集团延吉股份有限公司）治疗，充分混合在50 mL 90 g·L^-1氯化钠溶液中，使用mzr^®型微量泵（德国彗诺HNPM公司）持续静脉输注治疗，速度为4 mL·h^-1，通过观察患者耐受情况调整输注速度，连续治疗1周。

2.2 临床疗效

根据《临床诊疗指南：呼吸病学分册》^［7］中的标准判定疗效。显效：治疗48 h内，患者的精神状态基本恢复正常，呼吸困难和发绀等症状基本消失，血气指标达到正常水平；有效：经治疗24~48 h，患者神志较为清楚，呼吸困难有所缓解，紫绀有所减轻，血气指标好转；无效：上述症状、精神状态以及血气指标未见明显缓解甚至加重。总有效率（%）=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.3 观察指标

2.3.1 临床疗效

治疗1周后，评估2组的临床疗效。

2.3.2 肺功能指标

治疗前后，分别采用Autospiropal型肺功能仪（日本MINATO公司）检测2组患者的肺功能指标，包括第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in first second，FEV₁）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）和FEV₁/FVC值。

2.3.3 血气分析指标

治疗前后，分别采用ABL800型血气分析仪（丹麦雷度公司）检测2组患者的血气分析指标，包括PaO₂、PaCO₂和血氧饱和度（oxygen saturation，SaO₂）水平。

2.3.4 血清生化标志物

分别采集2组患者3 mL空腹静脉血，以3 000 r·min^-1离心10 min，取上清液。采用酶联免疫吸附试验检测血清C-C趋化因子配体6（C-C motif chemokine ligand 6，CCL6）、肺部活化调节趋化因子/趋化因子配体18（pulmonary activation regulated chemokine/C-C motif chemokine ligand 18，PARC/CCL18）和肺表面活性物质相关蛋白-D（surfactant protein-D，SP-D）水平。

2.3.5 预后情况

观察并统计2组患者的再插管率（根据相关文献^［8］的判断标准纳入气管插管的患者）、48 h内肺部感染情况、重症监护室（intensive care unit，ICU）住院时间和28 d死亡情况。

2.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行处理。符合正态分布和方差齐性的计量资料用（\overline{x}\pm s）表示，组间比较选择独立t检验，组内2个时间点的比较用配对t检验；计数资料用“例（%）”表示，比较采用χ² 检验，等级资料采用Wilcoxon秩和检验。P0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组临床疗效的比较

治疗后，观察组的临床总有效率（93.65%）显著高于对照组（77.77%），P0.05。见表2。

3.2 2组肺功能指标和血气分析指标的比较

治疗后，2组的肺功能指标FEV₁、FVC和FEV₁/FVC值较治疗前均显著提高（P0.05），且观察组显著高于对照组（P0.05）。治疗后，2组的血气分析指标PaO₂、SaO₂较治疗前均显著提高（P0.05），且观察组显著高于对照组（P0.05）；2组的PaCO₂较治疗前显著降低（P0.05），且观察组显著低于对照组（P0.05）。见表3。

3.3 2组血清生化标志物的比较

治疗后，2组的血清CCL6水平较治疗前均显著提高（P0.05），且观察组显著高于对照组（P0.05）；治疗后，2组的血清PARC/CCL18及SP-D均较治疗前显著降低（P0.05），且观察组显著低于对照组（P0.05）。见表4。

3.4 2组预后情况的比较

观察组的再插管率、48 h肺部感染率均显著低于对照组（P0.05），ICU住院时间显著短于对照组（P0.05），2组28 d病死率比较差异无统计学意义（P0.05）。见表5。

4 讨论

ARF会造成严重的气道受限，且病情呈持续性发展，不仅减弱肺部收缩、扩张能力，从而造成通气障碍、氧合障碍、中枢神经系统障碍、呼吸肌功能受限和机体电解质紊乱，还具有较高的致死率，影响患者的预后情况^［9］。机械通气治疗ARF虽然疗效显著，但由于老年重症患者身体机能较差，常合并多种慢性疾病和呼吸道阻塞，一旦接受有创的机械通气治疗，不仅增加老年患者的痛苦，还会引起呼吸机相关性肺炎等并发症，故无法满足老年重症ARF患者的治疗需求。

HFNC是改良的经鼻导管吸氧治疗手段，通过加设流量传感器和空气氧气混合装置，设置与患者呼吸需求相匹配的氧气流速，在稳定、精确地输送氧气的同时，确保较高浓度的氧气，从而减轻呼吸负荷，提高呼吸功能，改善局部微循环障碍、高碳酸血症以及低氧血症等症状，纠正机体电解质紊乱，减轻脑水肿^［10］。此外，HFNC对氧气进行加温、加湿处理，促进黏液分泌，确保纤毛黏液系统运作正常，增强肺部顺应性^［11］。纳洛酮是合成的阿片受体拮抗剂，其作用机制包括：与脑组织阿片受体产生特异性结合，从而减轻内源性阿片肽对神经组织造成的损伤；减少氧自由基生成，延缓抗脂质过氧化反应，提高细胞膜稳定性；降低巨噬细胞趋化活性，调节炎症因子异常释放，从而减轻机体的局部炎症反应；抑制兴奋性氨基酸释放，减轻神经细胞损伤；促进局部脑血流循环和增大脑灌注压，改善脑水肿^［12］。

本研究结果显示，经HFNC联合纳洛酮治疗的患者临床总有效率可提高至93.65%，明显高于对照组（P0.05），这与李海妍^［13］的研究结果相似。观察组的肺功能指标和血气分析指标显著优于对照组（P0.05），原因可能是通过HFNC能提供稳定、精确的氧气浓度，改善呼吸功能，纠正电解质紊乱，且HFNC的加温加湿系统能提高通气舒适度，减少死腔，促进二氧化碳排出体外，充分缓解呼吸肌疲劳状态^［14］；HFNC结合纳洛酮治疗，在纳洛酮发挥抗炎作用的基础上，HFNC对支气管平滑肌的扩张起到促进作用，进而舒缓支气管痉挛，改善肺通气/血流情况，从而改善肺功能，改善血气指标^［15］。血清CCL6是反映肺上皮细胞炎症损伤以及肺脏-脑脊液屏障通透性改变的生化标志物，其低水平表达提示气道炎症出现或加重^［16］。PARC/CCL18是由肺部巨噬细胞分泌的细胞趋化因子，参与调节炎症因子的生成和免疫应答介导的疾病发生过程，在合并Ⅱ型呼吸衰竭伴有肺部感染的患者中呈高表达水平^［17］。SP-D是维持肺泡稳定的肺部蛋白质，由肺泡上皮细胞和其他肺泡细胞分泌，在调节免疫应答、抗炎、促进病原体清除等进程中呈高水平表达状态^［18-19］。本文研究结果显示，经HFNC联合纳洛酮治疗后，老年重症ARF患者的血清CCL6显著升高，血清PARC/CCL18及SP-D蛋白的表达量显著降低，且观察组显著低于对照组（P0.05），原因可能是纳洛酮能有效调节机体免疫，抑制机体炎症、抗肺部感染以及清除病原体，相较于单一HFNC2治疗更利于改善ARF^［20-22］。本研究比较2组预后情况发现，观察组的再插管率、48 h肺部感染率较对照组显著降低，ICU住院时间较对照组显著缩短，表明HFNC联合纳洛酮治疗有利于老年重症ARF患者的预后。

综上所述，采取HFNC联合纳洛酮治疗老年重症ARF患者的疗效显著，可改善患者的肺功能和血气分析指标，通过上调血清CCL6水平、抑制血清PARC/CCL18及SP-D高水平表达，改善机体炎症、肺部感染的情况，促进机体气道功能恢复，同时降低患者的再插管率、48 h肺部感染率，缩短ICU住院时间，利于患者的预后。

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基金资助

四川省卫生健康委医学科研项目(18PJ542)