乌司他丁联合维生素D治疗重症哮喘合并呼吸衰竭患者的效果

Efficacy of ulinastatin combined with vitamin D in patients with severe asthma and respiratory failure

摘要

目的 探究乌司他丁联合维生素D对重症哮喘合并呼吸衰竭患者的影响。 方法 选取120例重症哮喘合并呼吸衰竭患者作为研究对象，随机分为对照组和观察组，每组60例。对照组予以常规治疗，观察组在对照组治疗的基础上予以乌司他丁联合维生素D治疗。比较2组的预后恢复情况、血清炎症因子［高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）］、氧化应激反应［超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）］、肺功能［第1秒用力呼气容积占预计值的百分比（percentage of forced expiratory volume in first second to the expected value，FEV₁%）、第1秒用力呼气容积占用力肺活量的比值（the ratio of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，FEV₁/FVC）、最大呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）］及不良反应的发生情况。 结果 治疗后，相较于对照组，观察组咳嗽持续时间、气促持续时间及住院时间均明显缩短（P0.05）；血清hs-CRP、IL-8和IL-17水平均明显降低（P0.05）；血清SOD水平明显升高，MDA水平明显降低（P0.05）；FEV₁%、FEV₁/FVC、PEF均明显升高（P0.05）；观察组的不良反应总发生率明显低于对照组（P0.05）。 结论 乌司他丁联合维生素D可缓解患者的临床症状，缩短住院时间，下调血清炎症因子水平，抑制氧化应激反应，改善肺功能。

Abstract

Objective To explore the influence of ulinastatin combined with vitamin D in patients with severe asthma complicated with respiratory failure. Methods 120 patients with severe asthma and respiratory failure were selected and randomized into a control group and an observation group， with 60 cases in each group. The control group was given routine treatment， whereas the observation group received ulinastatin combined with vitamin D on the basis of the control group. The prognosis recovery， serum inflammatory factors ［high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， interleukin-8 （IL-8）， interleukin-17 （IL-17）］， oxidative stress response ［superoxide dismutase （SOD）， and malondialdehyde （MDA）］， lung function ［percentage of forced expiratory volume in first second to the expected value （FEV₁%）， the ratio of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity （FEV₁/FVC）， and peak expiratory flow （PEF）］ and the occurrence of adverse reactions were compared between the 2 groups. Results After treatment， compared with the control group， the duration of cough， duration of shortness of breath and hospitalization time in the observation group were significantly shortened （P0.05）， the levels of serum hs-CRP， IL-8 and IL-17 were significantly reduced （P0.05）， the level of serum SOD was significantly enhanced while the level of MDA was significantly declined （P0.05）， and the FEV₁%， FEV₁/FVC and PEF were significantly increased （P0.05）， the total incidence of adverse reactions was significantly lower in the observation group （P0.05）. Conclusion Ulinastatin combined with vitamin D can relieve clinical symptoms， shorten hospitalization time， down-regulate serum inflammatory factors， inhibit oxidative stress response and improve lung function.

关键词

乌司他丁 / 维生素D / 重症哮喘 / 呼吸衰竭

Key words

ulinastatin / vitamin D / severe asthma / respiratory failure

部分轻度支气管哮喘患者发病时不用药可自行缓解，但重症支气管哮喘患者起病急，病情严重，发生呼吸衰竭的概率高，患者预后较差^［1-2］。重症哮喘合并呼吸衰竭是常见的急危重症，其发病急、进展快，若得不到及时有效的治疗，易引起多种并发症，严重时可导致患者死亡^［3］。临床上常采用补充液体，使用支气管扩张剂、糖皮质激素等对症治疗，但效果不佳^［4］。维生素D是人体所需的脂溶性维生素，若缺乏维生素D，会导致哮喘急性加重和反复发作，因此补充维生素D有助于治疗哮喘^［5］。乌司他丁是广谱蛋白酶抑制剂，其能够抑制胰蛋白酶、胃促胰酶、纤溶酶、弹性蛋白酶等多种蛋白水解酶，维持血小板正常功能，发挥抗炎等作用，可用于治疗多种炎症性疾病^［6］。本研究探究乌司他丁联合维生素D治疗重症哮喘合并呼吸衰竭患者的效果。

1 一般资料

选取我院收治的120例重症哮喘合并呼吸衰竭患者作为研究对象，用随机数字表法分为对照组和观察组，每组60例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P0.05），具有可比性。见表1。

纳入标准：①重症哮喘的诊断与《支气管哮喘防治指南：2016年版》^［7］中的相关标准一致；②呼吸衰竭的诊断与《呼吸危重病学》^［8］中的相关标准一致；③患者意识清晰；④患者及家属知情同意，并签署知情同意书。

排除标准：①合并其他肺部疾病者；②肝、肾功能异常者；③合并恶性肿瘤者；④对本研究所用的药物过敏者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组患者入院后进行详细检查，然后给予控制感染、解痉平喘、祛痰、舒张支气管等常规治疗，注意饮食规律和营养搭配。观察组在对照组治疗的基础上静脉滴注10万单位乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司），每日3次；静脉滴注5万单位维生素D3注射液（浙江仙琚制药股份有限公司），每日1次。2组均连续治疗10 d。

2.2 观察指标

2.2.1 预后恢复情况

统计2组患者咳嗽持续时间、气促持续时间及住院时间。

2.2.2 血清炎性因子

抽取患者空腹静脉血3 mL，以3 000 r·min^-1离心10 min，取上清液，采用酶联免疫吸附试验测定高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）的水平。

2.2.3 氧化应激反应

用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平，用硫代巴比妥酸法测定丙二醛（malondialdehyde，MDA）的水平。

2.2.4 肺功能

采用MSA99型肺功能仪（武汉康贝诺医疗设备有限公司）测定第1秒用力呼气容积占预计值百分比（percentage of forced expiratory volume in the first second to the expected value，FEV₁%）、第1秒呼出气体体积占用力肺活量的比值（the ratio of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，FEV₁/FVC）、最大呼气峰流速（peak expiratory flow rate，PEF）。

2.2.5 不良反应的发生情况

观察2组患者治疗期间呕吐、胸闷及气促等不良反应的发生情况。

2.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对数据进行分析处理。计量资料均采用（\overline{x}±s）表示，组间比较用独立样本t检验，组内用配对样本t检验；计数资料均用“例（%）”表示，采用χ²检验。P0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组患者预后恢复情况的比较

治疗后，观察组的咳嗽持续时间、气促持续时间、住院时间均明显短于对照组（P0.05）。见表2。

3.2 2组患者血清炎性因子的比较

治疗后，2组患者的血清hs-CRP、IL-8和IL-17水平均降低（P0.05），且观察组的血清hs-CRP、IL-8和IL-17水平均明显低于对照组（P0.05）。见表3。

3.3 2组患者氧化应激反应的比较

治疗后，2组患者的血清SOD水平均升高，MDA水平均降低（P0.05），且观察组血清SOD水平明显高于对照组，MDA水平明显低于对照组（P0.05）。见表4。

3.4 2组肺功能的比较

治疗后，2组患者的FEV₁%、FEV₁/FVC、PEF水平均明显升高（P0.05），且观察组的FEV₁%、FEV₁/FVC、PEF水平均明显高于对照组（P0.05）。见表5。

3.5 2组不良反应的比较

治疗后，观察组的不良反应总发生率明显低于对照组（P0.05）。见表6。

4 讨论

维生素D在哮喘免疫反应、气道炎症及重塑中均有调控作用，也有可能参与调节哮喘的病理生理过程^［9］。乌司他丁是蛋白酶抑制剂，具有稳定溶酶体酶、抑制水解酶活性的作用，同时可抑制炎症因子释放、清除氧自由基、调节免疫过程等，还可以保护心脏、肺、肝脏、肾脏等，在临床上主要用于治疗与细胞溶酶体破裂、水解酶外溢相关的疾病^［10］。本研究探究乌司他丁联合维生素D治疗重症哮喘合并呼吸衰竭患者的效果。

本研究结果显示，观察组的咳嗽持续时间、气促持续时间、住院时间均明显短于对照组，表明乌司他丁联合维生素D治疗重症哮喘合并呼吸衰竭可缓解患者的临床症状，缩短住院时间。重症哮喘合并呼吸衰竭患者的病理特点之一是气道炎症，其可由各种非炎性因素刺激患者体内单核细胞，进而促使炎性细胞因子大量分泌，加重炎症反应，诱导呼吸衰竭的发生^［11］。乌司他丁属蛋白酶抑制类药物，可抑制炎性细胞因子生成，通过抗氧化，发挥脏器保护作用。维生素D直接参与了气道慢性炎症发展过程，低浓度的血清25-（OH）D3水平能够导致患者发生合并感染，降低肺功能以及增大呼吸衰竭的风险，机体补充维生素D可有效缓解病情进展，改善临床症状。乌司他丁联合维生素D能够降低炎症因子生成及释放，减轻呼吸衰竭症状。本研究发现，治疗后，2组的血清hs-CRP、IL-8、IL-17水平均明显降低，且观察组的血清hs-CRP、IL-8、IL-17水平均明显低于对照组（P0.05），表明2种治疗方案均可下调患者的血清炎症因子水平，但乌司他丁联合维生素D治疗的效果更佳。维生素D可促进单核细胞增殖、成熟、分化为巨噬细胞，并抑制巨噬细胞分泌趋化因子和炎症细胞因子。乌司他丁可以抑制促炎细胞因子对白细胞的招募和激活，从而降低肾脏局部及系统的炎症反应，减缓病情的发展^［12］，2种药物联合使用可能存在协同增效的作用，能更有效地抑制炎症反应。氧化应激反应是哮喘患者常见的病理状态，机体中产生的氧自由基可通过NF-κB途径，增加气道高反应性，加重气道痉挛，引起通气换气功能障碍。SOD可清除机体内过多的氧自由基，MDA可反映机体组织中氧自由基含量的变化和脂质过氧化的损伤程度^［13-14］。本研究结果显示，治疗后，2组血清SOD水平均明显升高，MDA水平均明显降低，且观察组的血清SOD水平明显高于对照组，MDA水平明显低于对照组（P0.05），表明2种治疗方案均可抑制患者的氧化应激反应，但乌司他丁联合维生素D治疗的效果更佳。维生素D可增强细胞膜流动性，降低氧化低密度脂蛋白水平，拮抗氧化应激反应。维生素D还可上调内源性抗氧化系统的表达水平，减轻氧化应激反应^［15］。乌司他丁可增加患者氧自由基清除能力，提高机体抗氧化能力^［16］。本研究结果显示，治疗后，2组FEV₁%、FEV₁/FVC、PEF均明显升高，且观察组高于对照组，表明2种治疗方案均可改善患者的肺功能，而乌司他丁联合维生素D治疗的效果更佳。维生素D可抑制基质金属蛋白酶及成纤维细胞的增殖，促进胶原蛋白的合成，抑制肺组织重构，减少气道重塑，进而改善患者的肺功能^［17］。乌司他丁可抑制炎症因子释放，避免过度激活白细胞，减轻白细胞对组织的损伤，从而减轻由炎症导致的肺功能损伤^［18-19］。此外，本研究结果显示，2组患者治疗期间均未出现明显不良反应，表明乌司他丁联合维生素D治疗重症哮喘合并呼吸衰竭患者具有较高的安全性。

综上所述，乌司他丁联合维生素D治疗重症哮喘合并呼吸衰竭患者，可缓解其临床症状，缩短住院时间，下调血清炎症因子水平，抑制氧化应激反应，改善肺功能，且安全性良好。

参考文献

[1] ZHOU P， XIANG C X， WEI J F. The clinical significance of spondin 2 eccentric expression in peripheral blood mononuclear cells in bronchial asthma‍［J］. J Clin Lab Anal， 2021， 35（6）： e23764.

[2] 杨丰鹤， 高辉， 高炜， 等. 达比加群酯改善支气管哮喘小鼠模型气道重塑的机制‍［J］. 西北药学杂志， 2020， 35（5）： 689-695.

[3] YANG Fenghe， GAO Hui， GAO Wei， et al. Mechanism of dabigatran etexilate improving airway remodeling in bronchial asthma mice model‍［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2020， 35（5）： 689-695.

[4] 赵丰莹. 参附注射液联合机械通气治疗重症哮喘合并Ⅱ型呼吸衰竭临床研究［J］. 湖北中医药大学学报， 2021， 23（4）： 30-33.

[5] ZHAO Fengying. Clinical study of Shenfu Injection combined with mechanical ventilation in treatment of severe asthma with type Ⅱ respiratory failure‍［J］. Journal of Hubei University of Chinese Medicine， 2021， 23（4）： 30-33.

[6] 陆军， 吴国芳， 王倩. 丹红注射液联合急诊无创正压通气对重症哮喘合并Ⅱ型呼吸衰竭患者凝血功能、免疫炎性和氧化应激反应的影响‍［J］. 现代中西医结合杂志， 2018， 27（5）： 495-499.

[7] LU Jun， WU Guofang， WANG Qian. The effect of Danhong Injection combined with emergency non-invasive positive pressure ventilation on coagulation function， immune inflammation， and oxidative stress response in patients with severe asthma complicated with type Ⅱ respiratory failure‍［J］. Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， 2018， 27（5）： 495-499.

[8] 高蕾， 程雷， 周林福. 补充维生素D是重症哮喘潜在的辅助治疗‍［J］. 中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志， 2021， 29（3）： 171-174.

[9] GAO Lei， CHENG Lei， ZHOU Linfu. Supplementing with vitamin D is a potential adjuvant therapy for severe asthma‍［J］. Chinese Journal of Otorhinolaryngology in Integrative Medicine， 2021， 29（3）： 171-174.

[10] 谢辉， 冯俊， 黄秋杰， 等. 乌司他丁联合参麦注射液治疗对重症肺炎患者心肌损伤保护及肺功能的影响‍［J］. 实用医学杂志， 2022， 38（10）： 1260-1264.

[11] XIE Hui， FENG Jun， HUANG Qiujie， et al. Effects of ulinastatin combined with Shenmai Injection on myocardial injury protection and pulmonary function in patients with severe pneumonia‍［J］. The Journal of Practical Medicine， 2022， 38（10）： 1260-1264.

[12] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南：2016年版‍［J］. 中华结核和呼吸杂志， 2016， 39（9）： 675-697.

[13] Asthma Group， Respiratory Disease Branch， Chinese Medical Association. guidelines for prevention and treatment of bronchial asthma： 2016 edition‍［J］. Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases， 2016， 39（9）： 675-697.

[14] 俞森洋. 呼吸危重病学‍［M］. 北京： 中国协和医科大学出版社， 2008.

[15] 闫玉晓， 严俊， 李宇宁. 维生素D参与支气管哮喘发生发展的机制‍［J］. 医学综述， 2019， 25（10）： 1921-1925.

[16] YAN Yuxiao， YAN Jun， LI Yuning. Mechanism of vitamin D involvement in bronchial asthma‍［J］. Medical Recapitulate， 2019， 25（10）： 1921-1925.

[17] 冯献荣， 吴楠， 牛微微. 乌司他丁联合注射用亚胺培南西司他丁钠治疗重症肺炎伴呼吸衰竭的临床效果‍［J］. 中国医药导报， 2020， 17（3）： 123-126.

[18] FENG Xianrong， WU Nan， NIU Weiwei. Clinical effect of ulinastatin combined with imipenem and cilastatin sodium for injection in the treatment of severe pneumonia with respiratory failure‍［J］. China Medical Herald， 2020， 17（3）： 123-126.

[19] 魏庆庆， 严宇鹏， 胡罗文， 等. 机械通气联合氧气驱动雾化吸入治疗重症哮喘合并呼吸衰竭的临床研究‍［J］. 国际呼吸杂志， 2019， 39（5）： 336-339.

[20] WEI Qingqing， YAN Yupeng， HU Luowen， et al. Clinical study of mechanical ventilation combined with oxygen atomization inhalation in the treatment of severe asthma complicated with respiratory failure‍［J］. International Journal of Respiration， 2019， 39（5）： 336-339.

[21] 孙文， 李德勇， 王道伟， 等. 不同剂量乌司他丁对急性肾损伤患者肾功能、炎症及氧化应激指标的改善作用‍［J］. 广西医学， 2019， 41（14）： 1753-1757.

[22] SUN Wen， LI Deyong， WANG Daowei， et al. Improvement effects of ulinastatin with different doses on indicators of renal function， inflammation and oxidative stress in patients with acute kidney injury‍［J］. Guangxi Medical Journal， 2019， 41（14）： 1753-1757.

[23] 江雪， 李建文， 冯丽春， 等. 布地奈德联合脾氨肽治疗过敏性鼻炎哮喘综合征患儿的临床效果及对VCAM-1和Tim-1的影响‍［J］. 临床误诊误治， 2021， 34（3）： 25-30.

[24] JIANG Xue， LI Jianwen， FENG Lichun， et al. Clinical effect of budesonide combined with spleen aminopeptide in the treatment of children with combined allergic rhinitis and asthma syndrome and its influence on vascular cell adhesion molecule-1 and T cell immunoglobulin domain and mucin domain protein-1‍［J］. Clinical Misdiagnosis Mistherapy， 2021， 34（3）： 25-30.

[25] 国谨凯， 李玉苹. 无创呼吸机BiPAP模式对呼吸衰竭合并COPD患者血气指标及氧化应激指标的影响‍［J］. 数理医药学杂志， 2020， 33（4）： 480-482.

[26] GUO Jinkai， LI Yuping. Effect of Non-invasive ventilator BiPAP mode on blood gas and oxidative stress in patients with respiratory failure and COPD‍［J］. Journal of Mathematical Medicine， 2020， 33（4）： 480-482.

[27] 何建秋， 于志伟， 李强， 等. 2型糖尿病肾病患者血清维生素D水平与氧化应激的相关性研究‍［J］. 河北医学， 2018， 24（6）： 1001-1004.

[28] HE Jianqiu， YU Zhiwei， LI Qiang， et al. Correlation study of the levels of vitamin D with oxidative stress in type 2 diabetes‍［J］. Hebei Medicine， 2018， 24（6）： 1001-1004.

[29] 汤小龙， 沈沁， 向正国， 等. 乌司他丁对急性胰腺炎患者免疫功能、氧化应激及相关因子水平的影响‍［J］. 海南医学院学报， 2019， 25（3）： 197-199.

[30] TANG Xiaolong， SHEN Qin， XIANG Zhengguo， et al. Effects of ulinastatin on immune function， oxidative stress and related factors in patients with acute pancreatitis‍［J］. Journal of Hainan Medical University， 2019， 25（3）： 197-199.

[31] 刘媛媛， 袁伯稳， 王海波. 维生素D联合阿奇霉素序贯疗法对支原体肺炎的效果‍［J］. 西北药学杂志， 2021， 36（6）： 992-996.

[32] LIU Yuanyuan， YUAN Baiwen， WANG Haibo. Effect of vitamin D combined with azithromycin sequential therapy on mycoplasma pneumonia‍［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2021， 36（6）： 992-996.

[33] 付明倜， 王月芹. 乌司他丁联合比阿培南对老年重症肺炎患者肺功能、血气分析、炎性因子及血清CD40L和VACM-1表达的影响‍［J］. 中国老年学杂志， 2020， 40（12）： 2552-2555.

[34] FU Mingti， WANG Yueqin. The effects of combination therapy of ustepidem and biapenem on lung function， blood gas analysis， inflammatory factors， and serum CD40L and VACM-1 expression in elderly patients with severe pneumonia‍［J］. Chinese Journal of Gerontology， 2020， 40（12）： 2552-2555.

[35] 蔡宏凤， 徐宏斌. 乌司他丁辅助高容量血液滤过对严重脓毒血症的疗效‍［J］. 西北药学杂志， 2021， 36（2）： 300-304.

[36] CAI Hongfeng， XU Hongbin. Efficacy of ulinastatin assisted high volume hemofiltration in the treatment of severe sepsis‍［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2021， 36（2）： 300-304.

基金资助

湖北省自然科学基金项目(2019CFB203)