乌司他丁联合美罗培南治疗重症肺炎的疗效

Effect of ulinastatin combined with meropenem in the treatment of severe pneumonia

摘要

目的 探讨乌司他丁联合美罗培南治疗重症肺炎的临床疗效及对患者心肺功能、血管内皮功能、炎症反应的影响。 方法 选取收治的100例重症肺炎患者作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组50例。对照组给予美罗培南治疗，观察组给予乌司他丁联合美罗培南治疗。比较2组的临床疗效，治疗前后的心肺功能、氧化应激反应、血管内皮功能、炎症因子及不良反应发生情况。 结果 观察组的总有效率显著高于对照组（P0.05）；治疗后，2组的乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、血浆N末端脑利钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）和肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）水平均明显降低，且观察组显著低于对照组（P0.05）；2组的最大呼气压（peak expiratory pressure，PEmax）、最大吸气压（peak inspiratory pressure，PImax）和呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）水平均明显升高，且观察组均显著高于对照组（P0.05）；2组的丙二醛（malondialdehyde，MDA）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、晚期氧化蛋白产物（advanced oxidation protein products，AOPP）、可溶性E选择素（soluble E-selectin，SE-selection）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）、高敏C反应蛋白（high sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平均明显降低，且观察组均显著低于对照组（P0.05）。 结论 乌司他丁与美罗培南联用治疗重症肺炎有效且安全，有助于减轻炎症，改善心血管功能。

Abstract

Objective To investigate the clinical efficacy of ulinastatin combined with meropenem in the treatment of severe pneumonia and its impact on patients’ cardiopulmonary function， vascular endothelial function， and inflammatory response. Methods A total of 100 patients with severe pneumonia were selected， and assigned to an observation group and a control group by random number table method， with 50 cases in each group. The control group was treated with meropenem， while the observation group was treated with a combination of ulinastatin and meropenem. The cardiopulmonary function， oxidative stress response， vascular endothelial function， inflammatory factors， and adverse reactions before and after treatment in both groups were compared. Results The total effective rate of treatment in the observation group was significantly higher than that in the control group （P0.05）. After treatment， the levels of lactate dehydrogenase （LDH）， N-terminal pro-brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， and creatine kinase-MB （CK-MB） in the 2 groups were significantly reduced， with the observation group being significantly lower than the control group （P0.05）. The levels of peak expiratory pressure （PEmax）， peak inspiratory pressure （PImax）， and peak expiratory flow （PEF） in the 2 groups were significantly increased， with the observation group being significantly higher than the control group （P0.05）. The levels of malondialdehyde （MDA）， reactive oxygen species （ROS）， advanced oxidation protein products （AOPP）， soluble E-selectin （SE-selection）， endothelin-1 （ET-1）， von Willebrand factor （vWF）， high sensitive C-reactive protein （hs-CRP）， procalcitonin （PCT）， and tumor necrosis factor-α （TNF-α） in the 2 groups were significantly reduced， with the observation group being significantly lower than the control group （P0.05）. Conclusion The combination of ulinastatin and meropenem is effective and safe for the treatment of severe pneumonia， and is beneficial for reducing inflammation and improving cardiovascular function.

关键词

乌司他丁 / 美罗培南 / 重症肺炎 / 心肺功能 / 血管内皮功能

Key words

ulinastatin / meropenem / severe pneumonia / cardiopulmonary function / vascular endothelial function

重症肺炎患者若不及时给予有效的治疗，可出现呼吸衰竭、循环系统衰竭，其中社区获得性重症肺炎的30 d病死率为27%，6个月病死率达到39%，1年病死率高达47%。医院获得性肺炎的院内病死率为22.3%，其中呼吸机相关性肺炎的病死率为34.5%^［1-2］。病原菌感染是诱发重症肺炎的重要原因，临床治疗重症肺炎以抗感染、支持性治疗为主^［3］。研究结果显示，重症肺炎会导致患者发生心肌损伤，这使得治疗变得更加困难，并且会导致高病死率^［4］。心肌组织内产生过量的氧自由基诱发线粒体钙超载，激活半胱氨酸蛋白酶3，继而启动线粒体途径使心肌细胞凋亡，导致心肌细胞损伤^［5］。在重症肺炎的治疗中，保护患者的心肺功能，控制炎症和氧化应激反应是改善患者预后的关键环节。乌司他丁对脓毒血症心肌功能障碍小鼠的心脏具有保护作用，其机制可能与乌司他丁抑制心脏组织中Toll样受体4表达而抑制下游炎症因子释放有关^［6］。本研究旨在探讨乌司他丁联合美罗培南治疗重症肺炎的疗效以及对患者心肺功能、血管内皮功能和炎症反应等的影响。

1 资料

1.1 一般资料

选取本院收治的100例重症肺炎患者作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组50例。观察组：男性27例，女性23例；年龄为39~72岁、平均（58.77±9.69） 岁；病程为1~7 d，平均（3.15±1.89） d；高血压6例，糖尿病3例。对照组：男性26例、女性24例；年龄为40~75岁、平均（58.11±10.09） 岁；病程为1~7 d，平均（3.16±1.80） d；高血压8例，糖尿病3例。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：①符合重症肺炎诊断标准^［7］者；②年龄18岁者；③近期未接受其他抗菌药物治疗者；④患者和家属知情同意，并签署知情同意书。

排除标准：①存在本研究所用药物禁忌证者；②合并原发性肝肾功能障碍者；③合并恶性肿瘤、免疫系统疾病者；④合并其他原发性呼吸道疾病者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均予以美罗培南（石药集团欧意药业有限公司）治疗，将1.0 g美罗培南溶于100 mL生理盐水中，静脉滴注，每日2次。观察组在此基础上增用乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司），20万单位乌司他丁与100 mL生理盐水混合，静脉滴注，每日2次。2组均连续治疗1周。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效

根据患者症状体征和影像学检查结果评估疗效。①治愈：无意识障碍，无需机械通气，肾功能恢复正常；咳嗽、呼吸困难等症状和肺部啰音消失，X线胸片显示肺部阴影吸收；②好转：咳嗽、呼吸困难等临床症状明显减轻，血压正常，肺功能改善，X线胸片显示肺部阴影部分吸收；③无效：症状、体征无改善，X线胸片显示肺部阴影无吸收^［8］。总有效率（%）=［（治愈例数+好转例数）/总例数］×100%。

2.2.2 肺功能

治疗前后分别采用MSA99型肺功能检测仪（北京麦邦生物技术有限公司）测定2组患者的最大呼气压（peak expiratory pressure，PEmax）、最大吸气压（peak inspiratory pressure，PImax）和呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）。

2.2.3 心功能

治疗前后分别采集2组患者的外周静脉血，采用电化学发光法测定患者的血浆N末端脑利钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）和肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）水平，使用免疫标记法测定患者的乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平。

2.2.4 氧化应激反应

治疗前后分别采集2组患者的外周静脉血，采用酶联免疫吸附试验测定患者的丙二醛（malondialdehyde，MDA）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、晚期氧化蛋白产物（advanced oxidation protein products，AOPP）水平。

2.2.5 血管内皮功能因子

治疗前后分别采集2组患者的外周静脉血，采用酶联免疫吸附试验测定患者的可溶性E选择素（soluble E-selectin，SE-selection）、血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）水平；采用放射免疫法测定患者的内皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平。

2.2.6 炎症反应因子

治疗前后分别采集2组患者的外周静脉血，采用酶联免疫吸附试验测定患者的高敏C反应蛋白（high sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。

2.2.7 不良反应

观察记录2组患者不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 20.0对数据进行分析处理。计量资料用（\overline{x}±s）表示，采用t检验；计数资料用“例（%）”表示，采用χ² 检验或秩和检验。P0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组临床疗效的比较

治疗后，观察组的总有效率明显高于对照组（P0.05）。见表1。

3.2 2组心功能的比较

治疗后，2组的LDH、NT-proBNP和CK-MB水平均明显降低，且观察组均显著低于对照组（P0.05）。见表2。

3.3 2组肺功能的比较

治疗后，2组的PEmax、PImax和PEF水平均明显升高，且观察组均显著高于对照组（P0.05）。见表3。

3.4 2组氧化应激反应的比较

治疗后，2组的MDA、ROS和AOPP水平均明显降低，且观察组均显著低于对照组（P0.05）。见表4。

3.5 2组血管内皮功能的比较

治疗后，2组的SE-selection、ET-1和vWF水平均明显降低，且观察组均显著低于对照组（P0.05）。见表5。

3.6 2组炎症因子的比较

治疗后，2组的hs-CRP、PCT和TNF-α水平均明显降低，且观察组均显著低于对照组（P0.05）。见表6。

3.7 2组不良反应的比较

研究期间2组均无明显不良反应发生。

4 讨论

重症肺炎患者心肌损害发生率较高，因此在救治时对患者心功能积极干预可减轻患者心肌损伤，有助于提高患者的临床疗效^［9］。近年来多项研究结果显示，乌司他丁对重症肺炎心肌损伤具有较好的抑制作用，其作用机制可能与减轻线粒体损伤及细胞凋亡有关^{［4， 10-11］}。本研究不仅探讨了乌司他丁对重症肺炎患者心肺功能和炎症反应的作用，还评估乌司他丁对患者血管内皮功能的影响。

本研究结果显示，治疗后观察组的总有效率明显高于对照组（P0.05），观察组患者痊愈率增高，表明乌司他丁联合美罗培南治疗重症肺炎能有效提高患者的临床疗效，促进患者痊愈。本研究结果显示，观察组各炎症因子水平均明显低于对照组（P0.05）。美罗培南是近年来广泛应用的碳青霉烯类广谱抗菌药物，其具有较强的稳定性^［12］。革兰氏阴性菌附带的青霉素结合蛋白可与美罗培南快速结合，避免药物的水解作用，借助特殊通路进入细菌内部，增强抗菌效果，缓解机体内部的炎症反应，使患者肺功能得到快速恢复后，提升患者的血氧饱和水平^［13］。美罗培南与乌司他丁联用进一步抑制hs-CRP、PCT、TNF-α等血清炎症细胞因子的释放，进而影响白细胞与细胞炎症因子间的作用，阻止白细胞损伤组织^［14］。乌司他丁作为广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有较强的抗炎和细胞保护作用，相关研究结果显示，乌司他丁通过靶向调控核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/核因子E2相关因子2（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/nuclear factor erythroid 2-related factor 2，PI3K/Akt/Nrf2）途径发挥抗炎和抗氧化作用^［15-16］。综上，乌司他丁联合美罗培南能增强患者的抗炎作用，降低炎症反应对重症肺炎患者机体的负面影响，进而促进肺部阴影缩小，缓解患者症状，提高临床疗效。

重症肺炎患者肺通气及换气功能均受到影响。本研究结果显示，治疗后观察组的肺功能指标水平明显高于对照组（P0.05），表明乌司他丁联合美罗培南通过增强抗炎作用，促进炎性病灶吸收，对改善患者肺功能起到积极作用。ROS、MDA均可反映机体的氧化应激程度，AOPP是一种新的氧化应激标志物。本研究结果显示，乌司他丁联合美罗培南能发挥更好的抗氧化应激作用。体外细胞研究结果发现，乌司他丁可抑制中性粒细胞外氧自由基的释放^［17］。重症肺炎患者心肌缺血、缺氧一方面会加重机体血管内皮功能损伤，影响血流动力学，继而对患者的心功能产生负面影响。另一方面导致内皮细胞氧化代谢受损，ROS生成增多，抗氧自由基能力下降，体内ROS堆积，形成氧化应激状态，加剧心功能损伤^［18］，因此氧化应激反应也与患者的心功能、血管内皮损伤密切相关。本研究结果显示，治疗后观察组的心肌损害相关指标水平均显著降低，表明乌司他丁对重症肺炎并发心肌损害患者具有保护作用。在减轻心功能损伤方面，美罗培南主要是通过抗菌、抗炎作用，减少机体炎症反应对心肌细胞的损伤，继而保护心功能。乌司他丁联合美罗培南一方面提高患者的肺功能，降低因患者通气换气不良造成的心血管障碍，另一方面乌司他丁除具有蛋白酶抑制作用外，还具有稳定溶酶体膜、抑制心肌活性氧的作用，显著改善患者的心肌损伤。本研究结果显示，观察组的SE-selection、ET-1和vWF等血管内皮损伤指标水平均明显低于对照组（P0.05），表明乌司他丁能够保护血管内皮功能。相关研究结果显示，乌司他丁通过改善肺微血管内皮细胞之间的紧密连接来减轻炎症反应下肺毛细血管的通透性^［19］，其原因可能是乌司他丁通过增强机体抗炎效果，改善肺功能，有效改善机体的缺氧情况，降低机体在病理状态下的氧化应激反应对血管内皮功能的损害；另一方面，乌司他丁通过改善患者的血管内皮功能，调节重症肺炎对心血管功能的负面影响，改善心肌细胞缺氧、缺血状态，减少炎症反应的影响，故乌司他丁对血管内皮功能的保护可能是其减轻重症肺炎患者心肌损伤的机制之一。

综上所述，乌司他丁联合美罗培南治疗重症肺炎的效果良好，临床疗效优于单用抗生素，且有利于改善患者的肺功能，减轻心肌损伤，还能增强机体抗炎、抗氧化应激作用，保护患者的血管内皮功能，且安全性良好。

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基金资助

湖北省自然科学基金项目(2019CFB331)

北京市医卫健康公益基金会医学研究项目(YWJKJJHKYJJ-TYUU71F)