哌拉西林钠他唑巴坦钠联合左氧氟沙星治疗铜绿假单胞菌肺炎的疗效

Efficacy of piperacillin sodium and tazobactam sodium combined with levofloxacin in the treatment of Pseudomonas aeruginosa pneumonia

摘要

目的 评价哌拉西林钠他唑巴坦钠联合左氧氟沙星对铜绿假单胞菌肺炎的疗效。 方法 选取94例在防城港市中医医院接受住院治疗的铜绿假单胞菌肺炎患者作为研究对象，随机分为对照组和观察组，每组47例。对照组采用左氧氟沙星治疗，观察组在对照组治疗的基础上采用哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗。比较2组的临床症状改善情况、临床综合疗效、细菌学疗效、免疫功能、肺功能、血清炎症因子水平。 结果 观察组治疗后的退热时间、止咳时间和咳痰消失时间均明显短于对照组（P0.05）；治疗后，2组的总有效率和细菌清除率均明显提高，2组比较差异有统计学意义（P0.05）；治疗后，2组的血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）水平均明显下降，且观察组的下降幅度明显优于对照组（P0.05）；治疗4周后，观察组的CD4⁺水平较治疗前有所上升，CD8⁺水平较治疗前有所下降（P0.05），观察组的CD4⁺/CD8⁺值高于对照组，CD8⁺水平则低于对照组（P0.05）；治疗4周后，2组的第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume for 1 second，FEV₁）、用力肺活量（forced vital capacity， FVC）和动态肺顺应性（dynamic lung compliance，Cdyn）水平较治疗前升高，且观察组的各指标均高于对照组（P0.05）；观察组治疗期间不良反应总发生率低于对照组（P0.05）。 结论 哌拉西林钠他唑巴坦钠联合左氧氟沙星可有效治疗铜绿假单胞菌肺炎，减轻患者的发热、咳嗽、咳痰等症状，减少体内的铜绿假单胞菌数量，提高患者的免疫功能，改善肺功能，降低血清CRP、SAA等炎症因子水平，且不良反应较少。

Abstract

Objective To evaluate the efficacy of piperacillin sodium and tazobactam sodium combined with levofloxacin in the treatment of pseudomonas aeruginosa pneumonia. Methods 94 patients with pseudomonas aeruginosa pneumonia who were hospitalized in Fangchenggang Hospital of Traditional Chinese Medicine were selected as the study objects. The patients were randomly divided into a control group and an observation group， 47 cases in each group. The control group was treated with levofloxacin， and the observation group was treated with piperacillin sodium and tazobactam sodium on the basis of the control group. The improvement of clinical symptoms， clinical comprehensive efficacy， bacteriological efficacy， immune function， lung function and serum inflammatory factors were compared between the 2 groups. Results The time of fever， cough and expectoration in the observation group were significantly shorter than those in the control group （P0.05）. After treatment，the total effective rate and bacterial clearance rate of the 2 groups were significantly increased， and the difference between the 2 groups was statistically significant （P0.05）. After treatment， the levels of serum C-reactive protein （CRP） and serum amyloid A （SAA） in the 2 groups were significantly decreased， and the decrease of the observation group was significantly higher than that of the control group （P0.05）. After 4 weeks of treatment， the level of CD4⁺ in the observation group was increased， and the level of CD8⁺ was decreased （P 0.05）. The ratio of CD4⁺/CD8⁺ in the observation group was higher than that in the control group， while the level of CD8⁺ was lower than that in the control group （P0.05）. After 4 weeks of treatment， the forced expiratory volume for 1 second， the levels of FEV₁， forced vital capacity （FVC） and dynamic lung compliance （Cdyn） were higher than those before treatment， and the indices in the observation group were higher than those in the control group （P0.05）. The total incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group （P0.05）. Conclusion The combination of piperacillin sodium and tazobactam sodium with levofloxacin can effectively treat pseudomonas aeruginosa pneumonia， reduce fever， cough， sputum and other symptoms of patients， reduce the number of pseudomonas aeruginosa in the body， improve the immune function of patients， enhance lung function， reduce the levels of serum CRP， SAA and other inflammatory factors， and have fewer adverse reactions.

关键词

哌拉西林钠他唑巴坦钠 / 左氧氟沙星 / 铜绿假单胞菌肺炎 / C反应蛋白 / 血清淀粉样蛋白A

Key words

piperacillin sodium and tazobactam sodium / levofloxacin / Pseudomonas aeruginosa pneumonia / C-reactive protein / serum amyloid A

随着人口老龄化趋势的加剧，老年肺部感染患者的数量也在不断增加。这主要是由于广谱抗菌药物、免疫抑制剂和糖皮质激素的广泛应用，导致老年人的免疫系统功能下降，容易受到感染的侵袭，此外，手术和穿刺等侵入性操作在老年患者中也会引起肺部感染的增加，在进行医疗操作时，尤其是进行侵入性操作时，需要特别注意感染的风险^［1］。此外，铜绿假单胞菌是一种常被检测到的致病菌，其在临床中的检测也需要引起重视，应加强对铜绿假单胞菌的监测和防控工作，以减少其对老年感染患者的危害，铜绿假单胞菌具有多种毒力因子，能够抵抗多种抗菌药物，引发肺炎、菌血症等感染，同时，该菌通过产生荚膜障碍和外排泵系统来阻止药物发挥作用，从而产生耐药性，并有可能在治疗过程中发生突变，目前感染铜绿假单胞菌的患者多见于老年人群，因其免疫功能低下，呼吸道屏障功能和肌力衰退较严重，增加了老年人群肺部感染的风险^［2］。铜绿假单胞菌是一种常见的革兰氏阴性菌，其引发肺炎的概率很高，在进行有创检查如气管切开、气管插管以及使用抗菌药物的患者中，铜绿假单胞菌感染的风险增加。若不及时治疗，将对患者的身心健康产生极大的影响，甚至可能导致患者死亡。近些年，铜绿假单胞菌肺炎发病率呈不断升高趋势，临床予以早期诊断并及时给予有效、合理的抗生素治疗具有重要价值^［3］。

左氧氟沙星为广谱抗生素，是喹诺酮类抗生素中的一种，为氧氟沙星的左旋体，主要以原形经肾脏排泄，有较强的组织细胞穿透性，该药物的生物利用度比较高，对多种革兰氏阴性菌、阳性菌均具有一定的抗菌活性，但长期单独应用具有一定局限性，易造成病菌耐药性提高^［4］。哌拉西林钠他唑巴坦钠是复方制剂，其中哌拉西林钠为头孢类广谱抗生素，他唑巴坦钠为β-内酰胺酶抑制剂，二者配合可获得较好的抗菌效果，减少耐药性，哌拉西林钠他唑巴坦钠可以对细胞壁的合成产生影响，可有效清除大肠埃希菌、流感嗜血杆菌等致病菌^［5］。通过临床实践研究发现，采用联合治疗方案可以明显改善患者的治疗效果和预后，但其在铜绿假单胞菌肺炎治疗中的疗效及安全性仍需要深入评价。本研究的目的在于探索上述两药联用对铜绿假单胞菌肺炎的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取94例铜绿假单胞菌肺炎患者作为研究对象，随机分为对照组和观察组，每组47例。观察组：男27例，女20例；年龄为61~79岁，平均（69.31±3.05） 岁；体质量指数（body mass index，BMI）为18.21~24.83 kg·m^-2，平均（21.31±1.41） kg·m^-2。对照组：男29例，女18例；年龄为62~77岁，平均（68.27±4.13） 岁；BMI为18.14~24.96 kg·m^-2，平均（21.24±1.25） kg·m^-2。2组一般资料比较差异无统计学意义（P0.05）。具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核、批准。

1.1.2 纳入标准

符合肺炎的诊断标准；痰液培养结果显示铜绿假单胞菌呈优势生长；年龄≥18岁；患者及其家属对研究内容知情，自愿参与并签署同意书。

1.1.3 排除标准

严重脏器功能不全者；精神疾病者；有肺结核、肺肿瘤及支气管哮喘等变态反应疾病史者；免疫缺陷者；造血系统疾病者；妊娠期或哺乳期妇女；对青霉素类、头孢哌酮及舒巴坦过敏者。

1.2 诊断标准

肺部感染的诊断标准包括咳嗽、痰黏稠、湿啰音等症状，以及发热、白细胞数量升高、X线显示炎性浸润病变等情况。对于患有慢性气道疾病的患者，还需考虑病原学和X线胸片的改变。为了准确诊断铜绿假单胞菌感染，必须采集痰标本并进行严格的无菌操作。在接连进行2次培养时，需要在培养皿中成功培养出铜绿假单胞菌，或者在同一培养皿中观察到其呈明显的优势生长。在进行痰培养和药敏试验时，需要参考美国临床和实验室标准协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）的标准来进行正确的操作和判断。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组

使用盐酸左氧氟沙星注射液（扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司，规格为2 mL∶0.2 g）进行治疗，每次0.4 g，加入到250 mL的50 g·L^-1葡萄糖注射液中，静脉滴注时间≥2 h，每日2次，连续治疗14 d。

1.3.2 观察组

在对照组治疗的基础上采用哌拉西林他唑巴坦钠（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，规格为1.25 g）治疗，每次2.5 g，将其加入50 g·L^-1葡萄糖注射液250 mL中，静脉滴注，每日2次，连续治疗14 d。

1.4 观察指标

1.4.1 临床症状

记录2组患者退热时间、止咳时间和咳痰消失时间。

1.4.2 临床疗效

根据2015年发布的《抗菌药物临床应用指导原则》^［6］评估抗菌药物的治疗效果，疗效判断标准分为痊愈、显效、进步和无效。痊愈：临床症状及阳性体征消失，WBC计数恢复至正常范围，病原学检查呈阴性。显效：临床症状及阳性体征消失和WBC计数中任2项恢复正常，病原学检查呈阴性。进步：临床症状及阳性体征消失和WBC计数中的任1项恢复正常，病原学检查呈阳性。无效：未达上述标准。有效率=［（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

1.4.3 细菌学疗效

根据《抗菌药物临床应用指导原则》使用铜绿假单胞菌清除率评估治疗的效果。其评价标准包括清除、部分清除、替换、未清除和再感染。清除率=［（清除例数+部分清除例数）/总例数］×100%。

1.4.4 炎性因子

抽取患者空腹静脉血5 mL，以3 500 r·min^-1离心10 min，取上层血清。采用酶联免疫试剂盒（北京普利莱基因技术有限公司）检测血清C反应蛋白（C-reacitive protein，CRP）及血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）的水平。

1.4.5 免疫功能

使用流式细胞仪测定2组患者治疗前及治疗后4周的T淋巴细胞亚群（CD4⁺细胞和CD8⁺细胞），并计算CD4⁺/CD8⁺值。

1.4.6 肺功能

检测2组治疗前及治疗4周后的第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume for 1 second，FEV₁）、用力肺活量（forced vital capacity， FVC）和动态肺顺应性（dynamic lung compliance，Cdyn）水平。

1.4.7 不良反应

记录治疗过程中2组患者出现的局部皮疹、血小板减少、肝功能异常以及恶心呕吐等不良反应的发生情况。

1.5 统计学方法

使用SPSS 26.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用（\overline{x}\pm s）表示。在进行样本间的两两比较时采用LSD-t检验进行统计分析。组内不同时刻的数据比较使用配对t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）来表示数据的中心趋势，并使用Mann-Whitney U检验来比较2组的数据。计数资料用百分比（%）表示，使用χ²检验。P0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床症状改善情况的比较

观察组的退热时间、止咳时间与咳痰消失时间明显短于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。见表1。

2.2 2组临床疗效的比较

观察组的总有效率为89.36%，对照组的总有效率为63.83%，观察组的总有效率明显高于对照组（P0.05）。见表2。

2.3 2组细菌学疗效的比较

观察组的细菌清除率为53.19%，对照组的细菌清除率为25.53%，观察组的清除率明显高于对照组（P0.05）。见表3。

2.4 2组炎症因子的比较

治疗前，2组CRP与SAA水平比较差异无统计学意义（P0.05）。治疗后，观察组的CRP与SAA水平明显低于对照组（P0.05）。2组治疗后的CRP与SAA水平明显低于同组治疗前（P0.05）。见表4。

2.5 2组免疫功能的比较

治疗前，2组CD4⁺、CD8⁺与CD4⁺/CD8⁺水平比较差异无统计学意义（P0.05）。治疗后，观察组的CD4⁺与CD4⁺/CD8⁺水平明显高于对照组，CD8⁺水平明显低于对照组（P0.05）。2组治疗后的CD4⁺与CD4⁺/CD8⁺水平明显高于同组治疗前，CD8⁺水平明显低于同组治疗前（P0.05）。见表5。

2.6 2组肺功能指标的比较

治疗前，2组FEV₁、FVC与Cdyn水平比较差异无统计学意义（P0.05）。治疗后，观察组的FEV₁、FVC与Cdyn水平明显高于对照组（P0.05）。2组治疗后的FEV₁、FVC与Cdyn水平明显高于同组治疗前（P0.05）。见表6。

2.7 2组不良反应的比较

观察组的不良反应总发生率为4.26%，对照组的不良反应总发生率为17.02%，观察组的不良反应总发生率明显低于对照组（P0.05）。见表7。

3 讨论

肺炎是呼吸科常见的感染性疾病，其症状可能不明显并且发展迅速。一旦感染，患者可能出现咳嗽、咳痰、气促和胸痛等症状。肺炎的症状可能不典型，例如乏力、恶心、呕吐和食欲下降等。这些表现会增加诊断的难度。高龄、糖尿病、脑血管疾病以及肿瘤等疾病是导致肺炎的主要原因。老年患者通常因为呼吸功能和免疫系统较弱而导致身体抵抗力下降。老年患者患肺炎时常呈现出非典型症状，疾病的根源复杂多样，病情恶化迅速，并且容易出现多种并发症^［7］。因此，该病的诊断和治疗的各种进展需要更多的关注。

铜绿假单胞菌是一种革兰氏阴性杆菌，不产生发酵作用，同时具有抗药性。这种抗药性是由于多种机制的相互作用和抗生素的过度使用导致的，因此耐药谱一直在不断扩大，给临床治疗带来了挑战^［8］。在老年人中，铜绿假单胞菌是肺炎的常见病原菌之一，当老年人感染铜绿假单胞菌时，会在体内引发严重的炎症反应，由于免疫系统功能下降，老年人对细菌的抵抗能力减弱，导致疾病发展迅速，因此，对于这些感染，及早诊断和有效治疗至关重要，这将有助于控制感染的扩散，降低严重炎症反应的发生，并促进老年人的康复^［9］。对于铜绿假单胞菌感染的预防和治疗，应该考虑到其耐药性机制和多样性，以有效地应对这一问题。对于铜绿假单胞菌感染，早期的确诊和有效的抗感染治疗非常重要，这可以避免病情的进一步恶化，并且有助于改善患者的预后^［10］。研究结果显示，观察组的细菌清除率明显高于对照组；经过4周治疗后，观察组患者的CD4⁺细胞数量和CD4⁺/CD8⁺值明显上升，而CD8⁺细胞数量显著降低，表明哌拉西林钠他唑巴坦钠联合左氧氟沙星可有效降低患者体内铜绿假单胞菌的数量，并显著提高患者的免疫功能，从而改善预后。

左氧氟沙星是一种喹诺酮类药物，其是氧氟沙星的立体异构体，具有更为强大的抗菌活性，其抗菌效果明显优于氧氟沙星。左氧氟沙星主要是通过抑制细菌DNA分解酶的合成，从而阻止细菌DNA的合成和复制，最终导致细菌死亡。合成的左氧氟沙星通常呈黄色或灰色，呈晶体状粉末，无异味但略带苦味。该药物在水、丙酮、甲醇和乙醇中微溶解，在醋酸中更易溶解^［11］。左氧氟沙星能清除大部分肠杆菌科的细菌，对肺炎球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌等可起到杀灭作用，除了抗菌作用外，还对支原体、衣原体也有抑制增殖作用。左氧氟沙星对各种单纯及复杂感染均有效，其杀菌率高达80%以上。然而，仅仅使用左氧氟沙星进行治疗，会导致患者再次感染的概率较高，而长期持续使用左氧氟沙星会增加铜绿假单胞菌对药物的耐药性，从而导致感染难以被控制，因此单一用药效果存在明显不足^［12］。

哌拉西林钠他唑巴坦钠具有广谱抗菌作用，特别是对于中、重度感染有显著疗效。哌拉西林通常通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥抗菌作用，然而，一些细菌通过产生β-内酰胺酶来破坏其抗菌活性^［13］。他唑巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂，具有抑制革兰氏阳性和阴性菌分泌的β-内酰胺酶的作用。这种抑制作用有助于避免耐药菌对青霉素类抗菌药物的破坏，哌拉西林和他唑巴坦联合使用可以增强哌拉西林的活性，减少耐药菌的产生，并提高清除病原菌的能力^［14］。研究结果显示，观察组的总有效率为89.36%，与对照组相比，差异有统计学意义。此外，本研究结果显示，观察组患者的退热时间、止咳时间和咳痰消失时间均明显缩短，与对照组比较差异有统计学意义。结果表明，联合治疗能够显著提高铜绿假单胞菌肺炎患者的临床疗效，同时能显著减轻患者的发热、咳嗽、咳痰等临床症状，从而提高生活质量。

肺功能的评估主要依靠FEV₁、FVC和Cdyn等指标，当肺功能减退、换气受阻或气道阻塞时，上述指标会出现异常，导致肺通气功能障碍^［15］。治疗4周后，2组患者的FEV₁、FVC和Cdyn均有所提高，且观察组的各项指标均高于对照组（P0.01），表明在治疗过程中使用哌拉西林钠他唑巴坦钠联合左氧氟沙星可以明显改善铜绿假单胞菌肺炎患者的肺功能，并减轻患者的临床症状。

血清CRP和SAA是一种急性时相反应蛋白，用于评估机体病情的严重程度和状态，CRP在肝脏合成并释放，用于对抗病菌侵入，并在炎症防御、免疫应答和脂质代谢中发挥作用^［16］。SAA是评估感染常用的指标，用于评估全身炎症程度，通常情况下，SAA的含量很少，但在组织损伤或细菌感染时会急剧上升，并与炎症反应的程度相关。此外，SAA也被广泛应用于判断肺炎的治疗效果，可以作为一个重要的感染指标来衡量治疗的有效性^［17］。因此，通过监测血清中的CRP和SAA水平，可以对机体病情的严重程度和感染程度进行评估。研究结果显示，治疗后观察组的血清CRP和SAA水平明显降低，相比对照组更为显著。这表明联合使用哌拉西林钠他唑巴坦钠和左氧氟沙星可以有效抑制铜绿假单胞菌肺炎患者的炎症反应，降低炎症因子水平。

综上所述，哌拉西林钠他唑巴坦钠联合左氧氟沙星治疗铜绿假单胞菌肺炎疗效显著，可有效控制患者的病情，减轻患者的发热、咳嗽、咳痰等症状，减少体内的铜绿假单胞菌数量，提高患者的免疫功能，增强肺功能，降低血清CRP、SAA等炎症因子水平，且不良反应较少，值得临床推广应用。

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基金资助

广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题(z-p20221935)