沙参麦冬汤干预小细胞肺癌患者放射性肺损伤的作用与机制

Effect and mechanism of Shashen Maidong Decoction on radioactive lung injury in small cell lung cancer patients

摘要

目的 探讨小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）合并放射性肺损伤患者应用沙参麦冬汤疗法对其血清转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad信号通路相关因子的影响及作用机制。 方法 选取接受放射治疗的104例SCLC合并放射性肺损伤患者，采用随机数字表法分为沙参麦冬汤干预组及常规治疗组，每组52例。常规治疗组予以常规西药治疗，沙参麦冬汤干预组在常规治疗组治疗的基础上加用沙参麦冬汤剂。观察2组的临床疗效，对比2组患者治疗前后的TGF-β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，对比2组治疗前后身体机能状态量表（karnofsky performance scale，KPS）评分和临床-影像-生理（clinical-radiologicand physiological scale，CRP）评分，分析SCLC合并放射性肺损伤患者CRP评分与KPS评分的相关性。 结果 沙参麦冬汤干预组的临床治疗总有效率较常规治疗组明显升高（P0.05）；治疗后，2组血清TGF-β、TNF-α和IL-6水平均明显降低，且沙参麦冬汤干预组各指标较常规治疗组均明显降低（均P0.05）；2组KPS评分均明显升高，且沙参麦冬汤干预组高于常规治疗组（P0.05）；2组CRP评分均明显降低，且沙参麦冬汤干预组较常规治疗组明显降低（P0.05）；Pearson相关系数分析结果显示，SCLC合并放射性肺损伤患者CRP评分与KPS评分呈明显负相关（P0.05）。 结论 沙参麦冬汤干预疗法对改善SCLC患者放射性肺损伤疗效显著，有助于降低患者血清TGF-β、TNF-α和IL-6水平，对抑制机体炎性反应、改善患者生活质量等具有积极作用。

Abstract

Objective To explore the effects and mechanisms of Shashen Maidong Decoction on plasma transforming growth factor-‍β（TGF-‍β）/Smad signaling pathway related factors in patients with small cell lung cancer （SCLC） complicated by radiation-induced lung injury. Methods A total of 104 patients with SCLC complicated with radiation-induced lung injury who received radiotherapy were selected. According to the random number table method， Shashen Maidong Decoction intervention group and conventional treatment group were established， with 52 cases in each group. The conventional treatment group was treated with conventional western medicine， while the Shashen Maidong Decoction intervention group was treated with Shashen Maidong Decoction on the basis of the conventional treatment group. The clinical efficacy of the 2 groups was observed. The levels of TGF-‍β， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-6 （IL-6） were compared between the 2 groups before and after treatment. The karnofsky performance scale （KPS） score and clinical-radiological-physiological scale （CRP） score before and after treatment were compared between the 2 groups. The correlation between CRP score and KPS score in SCLC patients with radiation-induced lung injury was analyzed. Results The total effective rate of Shashen Maidong Decoction intervention group was significantly higher than that of the conventional treatment group （P0.05）. After treatment， the plasma levels of TGF-‍β， TNF-‍α and IL-6 in the 2 groups were significantly decreased， and the indices in the Shashen Maidong Decoction intervention group were significantly lower than those in the conventional treatment group （all P0.05）. The KPS scores of the 2 groups were significantly increased， and the Shashen Maidong Decoction intervention group was higher than the conventional treatment group （P0.05）. The CRP scores of the 2 groups were significantly decreased， and the Shashen Maidong Decoction intervention group was significantly lower than the conventional treatment group （P0.05）. Pearson correlation coefficient analysis showed that CRP score was negatively correlated with KPS score in SCLC patients with radiation-induced lung injury （P0.05）. Conclusion Shashen Maidong Decoction intervention therapy has obvious effect on improving radiation-induced lung injury in patients with SCLC， which helps to reduce the plasma levels of TGF-β，TNF-α and IL-6， inhibit the inflammatory response of the body， and improve the quality of life of patients.

Graphical abstract

关键词

沙参麦冬汤 / 小细胞肺癌 / 放射性肺损伤 / 血清转化生长因子-β/Smad信号通路

Key words

salvia miltiorrhiza decoction / small cell lung cancer / radiation-induced lung injury / transforming growth factor-‍β/Smad signaling pathway

放射性肺损伤多因胸部恶性肿瘤患者在接受放射治疗后正常肺组织因射线照射受损所致，放射性肺损伤是一种常见的放疗并发症，后续很容易继发细菌性肺炎、真菌性肺炎等炎症^［1］。现有研究表明，放射性肺炎是机体内多种因子共同作用下产生的病理性变化^［2-3］。除了与患者自身体质、病灶部位、肿瘤大小方面等因素有关外，还可能与机体炎性细胞因子、生长因子、遗传基因^［4］、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）^［5］等有密切关系。中药组方中含有的多种成分可实现多层次作用特性，对复杂性疾病的改善具有重要作用^［6］。本研究从血清转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad信号通路及炎性微环境角度探讨中药复方制剂沙参麦冬汤对放射性肺损伤的治疗效果， 从分子水平探讨沙参麦冬汤对放射性肺损伤抑制作用的机制。

1 资料

1.1 一般资料

选取在我院接受放射治疗的小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）合并放射性肺损伤患者共104例作为研究对象，用随机数字表法分为沙参麦冬汤干预组及常规治疗组，每组52例。沙参麦冬汤干预组：男性34例，女性18例，年龄为48~75岁，平均（63.28±6.24） 岁，体质量指数（body mass index，BMI）为19.14~27.26 kg·m^-2，平均（23.17±2.45） kg·m^-2，身体机能状态量表（karnofsky performance scale，KPS）评分为66~85分，平均（68.13±5.25） 分。常规治疗组：男性36例，女性16例，年龄为47~75岁，平均（62.75±5.89） 岁，BMI为19.21~27.52 kg·m^-2，平均（23.43±2.71） kg·m^-2，KPS评分为67~85分，平均（67.72±5.11） 分。2组患者基线资料比较差异无统计学意义（均P0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

①所有患者临床症状及相关诊断结果等均符合西医SCLC的诊断标准^［7］，且均具有放射性肺炎征象；中医方面符合《证侯类中药新药临床研究指导原则》^［8］中关于放射性肺炎“气阴两伤证”相关诊断的标准；②患者临床资料完整；③患者均在我院接受放射治疗；④预计生存期≥6个月；⑤KPS评分≥60分；⑥美国肿瘤放射治疗协作组（the United States oncology collaboration group，RTOG）分级为1~3级；⑦纳入本研究的所有对象临床依从性及配合度均较高，可配合本研究直至研究结束。

1.3 排除标准

①合并严重精神功能障碍病变者；②合并肺纤维化者；③合并严重肝、肾等器质性功能障碍病变者；④入本院接受治疗前2个月内曾接受过其他抗癌、消炎治疗者；⑤妊娠及哺乳期妇女。

2 方法

2.1 治疗方法

常规治疗组予以常规西医药物干预治疗方案，入院后根据患者症状相应给予止咳祛痰、减轻痉挛药物，参照痰培养结果给予患者相应的抗生素治疗，同时予以抑酸护胃、补钙等治疗，监测患者电解质、血糖等指标。沙参麦冬汤干预组在传统治疗的基础上加服沙参麦冬汤剂（北沙参30 g，麦冬15 g，天花粉、桑叶、玉竹和扁豆各10 g，甘草6 g）水煎服，每日1剂，分2次于早晚服用。连续用药8周。

2.2 观察指标

①对比2组的临床疗效；②对比2组治疗前后血清TGF-β、TNF-α和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平；③对比2组治疗前后KPS评分和临床-影像-生理（clinical-radiologicand physiological scale，CRP）评分；④分析SCLC合并放射性肺损伤患者CRP评分与KPS评分的相关性。

2.3 评估标准

2.3.1 临床疗效评估标准

所有患者的临床疗效均参照《中药新药临床研究指导原则》进行评定。拍摄X线片观察肺部阴影面积，阴影面积缩小50%、中医证候积分降低≥70%判定为显效；阴影面积缩小20%~50%，中医证候积分降低30%~70%判定为有效；阴影面积缩小20%判定为无效。临床总有效率=［（显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.3.2 CRP评分标准

CRP量表分值为0~100分，评分越高表示患者病情越严重^［9］。

2.3.3 KPS评分标准

采用KPS评分评价生存质量，分值为0~100分，评分越高表示患者身体质量状况越好^［10］。

2.4 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析。计量资料均采用（\overline{x}\pm s）表示，行t检验；计数资料采用“例（%）”表示，行χ²检验，关于SCLC患者合并放射性肺损伤患者KPS评分与CRP评分的相关性分析均采用Pearson相关系数完成。P0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2组临床疗效的比较

沙参麦冬汤干预组的临床治疗总有效率明显高于常规治疗组（P0.05）。见表1。

3.2 2组治疗前后血清指标水平的比较

治疗前2组血清TGF-β、TNF-α和IL-6比较差异无统计学意义（P0.05）；治疗后2组血清各指标水平均明显降低，且沙参麦冬汤干预组各指标的水平均明显低于常规治疗组（均P0.05）。见表2。

3.3 2组治疗前后KPS、CRP评分的比较

治疗前，2组KPS、CRP评分比较差异无统计学意义（P0.05）。治疗后，2组KPS评分均明显升高，且沙参麦冬汤干预组评分明显高于常规治疗组（P0.05）；治疗后2组CRP评分均明显降低，且沙参麦冬汤干预组评分明显低于常规治疗组（P0.05）。见表3。

3.4 患者CRP评分与KPS评分的相关性

Pearson相关系数分析结果显示，SCLC合并放射性肺损伤患者CRP评分与KPS评分呈明显负相关（P0.05），见图1。

4 讨论

SCLC患者在放疗过程中常出现放射性肺损伤，并且在一定程度上影响了放射剂量，间接影响患者的肿瘤病灶控制效果^［11］。目前相关领域学者认为SCLC患者在放疗期间出现放射性肺炎等不良并发症的发生机制与放射治疗过程中对机体局部正常肺组织细胞因子损伤及自身免疫反应、炎性反应等密切相关。

TGF-β是由肺泡巨噬细胞释放的一种促纤维化细胞生长因子，具有多种生物学活性，其不仅能抑制淋巴细胞、免疫活性细胞的活性，还能促进成纤维细胞增殖、分化等活性的增加，而这也是合成大量胶原蛋白的重要机制，并促使肺间质的胶原成分异常增多，提示可能会加剧机体肺纤维化程度^［12］。同时，TGF-β也可通过使单核巨细胞和炎症细胞释放多种炎性因子进一步加剧机体炎性程度^［13］。本研究结果显示，沙参麦冬汤干预组临床治疗有效率更高，且沙参麦冬汤血清TGF-β、TNF-α和IL-6水平均明显低于常规治疗组（P0.05），表明对该类患者应用沙参麦冬汤进行干预可获得良好的治疗效果，且该药物的干预对患者机体炎性反应的抑制具有积极作用。国外有学者围绕非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者血清TGF-β表达水平展开研究，结果发现，在放疗结束前血清TGF-β是异常升高状态并在治疗后降低，提示可能存在肺纤维化，表明血清TGF-β很可能成为预测该类患者发生放射性肺损伤的有效指标^［14-15］。

IL-6已被认定具有多种生物学活性，部分因放射性肺损伤、机体感染等诱发急性炎症的相关研究结果显示， IL-6可诱导肺内的成纤维细胞大量聚集并促进其增殖活性升高，进而加剧急性期反应蛋白等实现快速合成，从而调节机体的炎症反应和免疫反应。既往有学者对肺癌患者在放射治疗前、治疗中及治疗后的肺泡灌洗液中IL-6的水平展开研究，结果发现，照射前的肺IL-6水平明显低于照射后的肺IL-6水平^［16］。TNF-α是一类促炎性反应细胞因子，其在机体内的高表达会对血管内皮细胞的通透性产生影响，导致血管渗出、炎性细胞活性升高等不良反应的发生。此前有学者通过动物实验发现，SD大鼠经2 h射线照射后肺泡巨噬细胞、Ⅱ型肺泡细胞以及气管、支气管上皮细胞中均呈现TNF-α高表达，表明血清TNF-α的高表达对放射性肺损伤的发生、发展发挥重要作用^［17］。本研究的结果与上述研究的结果基本一致，且研究发现接受沙参麦冬汤干预的患者，其KPS评分和CRP评分的改善效果也更为明显，可能与药物成分及在机体的作用机制有关。现有的研究结果显示，中西医结合治疗能提高疗效，沙参麦冬汤干预组方中的玉竹、花粉具有生津解渴的功效；桑叶性寒，可缓解肺部燥气，去除病邪；五味子具有滋阴的功效；人参、扁豆和生甘草益气培中、甘缓和胃；全方在运用养阴生津法的同时辅以益气法，既可达到助阴津化生和保护阴津，又可防阴损及阳，共奏养阴生津、清肺解毒之功，进而对改善患者临床症状、提高患者生活质量等起到积极作用^［18-20］。

综上所述，沙参麦冬汤干预疗法对改善SCLC患者放射性肺损伤具有明显疗效，有助于降低患者的血清TGF-β、TNF-α和IL-6水平，对抑制机体炎性反应、改善患者生活质量等具有积极作用。

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基金资助

河北省中医药管理局资助项目(2020507)