利妥昔单抗联合维生素D对难治性支原体肺炎患儿的疗效

Efficacy of rituximab combined with vitamin D in children with refractory mycoplasma pneumonia

摘要

目的 探讨利妥昔单抗联合维生素D治疗难治性支原体肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）患儿的效果。 方法 随机选取98例RMPP患儿作为研究对象，分为对照组与试验组，每组49例。对照组给予常规治疗，试验组采用利妥昔单抗联合维生素D治疗，连续治疗2周。比较2组患儿的疗效及临床基本指标的差异，比较治疗前后2组肺功能与免疫功能的变化，统计2组患儿不良反应的发生情况。 结果 治疗后，试验组的疗效、肺功能指标与免疫功能指标改善情况均明显优于对照组（P0.05），试验组的退热时间、啰音消失时间及咳嗽好转时间均明显短于对照组（P0.05），2组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义（P0.05）。 结论 利妥昔单抗联合维生素D治疗RMPP患儿的疗效较好，可促进患儿康复，改善其肺功能及免疫功能。

Abstract

Objective To investigate the therapeutic effect of rituximab combined with vitamin D in children with refractory mycoplasma pneumonia （refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia， RMPP）. Methods 98 cases of RMPP were randomly selected and divided into a control group （n=49） and an experimental group （n=49）. The control group received conventional treatment， while the experimental group received rituximab combined with vitamin D for 2 weeks. The difference of curative effect， the clinical basic indices， the changes of pulmonary function and immune function， and the incidence of adverse reactions before and after treatment were observed and compared between the 2 groups. Results After treatment， the drug efficacy， pulmonary function and immune function in the experimental group were significantly higher than those in the control group （P0.05）. The time of fever， rales disappearance and cough improvement in the experimental group were significantly shorter than that in the control group （P0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （P0.05）. Conclusion Rituximab combined with vitamins D is effective in RMPP children，which can promote the recovery of patients， improve their lung function and immune function.

关键词

利妥昔 / 维生素D / 难治性支原体肺炎

Key words

rituximab / vitamin D / refractory mycoplasma pneumonia

肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）在小儿中较为多见，部分患儿可进一步发展为难治性支原体肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP），影响患儿的生活质量及预后^［1-3］。当前临床针对RMPP患儿主要采用阿奇霉素联合红霉素治疗，但是由于大环内酯类抗菌药物耐药率逐渐升高，故该常规治疗方案常难以取得理想的治疗效果^［4］。维生素D可作为免疫抑制剂，防止免疫系统发生过度反应，在MPP中也具有一定疗效^［5］。利妥昔单抗可调节免疫功能，在激素治疗效果不明显的情况下，该疗法能够发挥一定治疗作用^［6-7］。本研究探究利妥昔单抗联合维生素D在治疗RMPP患儿中的效果。

1 一般资料

选取98例RMPP患儿作为研究对象，分为对照组和试验组，每组49例。2组患儿一般资料比较差异无统计学意义（P0.05），具有可比性。见表1。

纳入标准：①符合RMPP临床诊断标准^［8］；②无心脏重大疾病；③无肝、肾功能异常；④患儿家属知晓研究目的并自愿参与研究。

排除标准：①存在研究药物禁忌证者；②合并免疫系统疾病者；③依从性差，无法配合研究者；④中途退出研究者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组：采用常规治疗方案，给予注射用乳酸糖红霉素（规格为0.25 g，湖北科伦制药有限公司）静脉滴注，剂量为10 mg·kg^-1，每日1次；同时联合阿奇霉素注射液（规格为2 mL∶0.25 g，湖北潜江制药股份有限公司）治疗，剂量为10 mg·kg^-1，每日1次，治疗5 d后更换为口服阿奇霉素片（规格为0.25 g，深圳海王药业有限公司），首日服药剂量为10 mg·kg^-1，每日1次，自第2天开始将剂量调整为5 mg·kg^-1，每日1次，连续治疗2周。

试验组：在对照组治疗的基础上采用利妥昔单抗注射液（上海罗氏制药有限公司，规格为100 mL）治疗，每次100 mL，每周1次；同时给予维生素D₂注射液（河北凯威制药有限责任公司，规格为1 mL∶10 mg）肌肉注射，每次7.5 mg，每日1次，连续治疗2周。

2.2 观察指标

2.2.1 治疗效果

根据相关疗效评价标准评价治疗效果^［9］。显效：临床症状及肺部阴影基本消失。有效：临床症状明显改善，肺部阴影明显缩小。无效：临床症状无明显好转或加重，影像学检查可见肺部阴影无明显改变或扩大。

2.2.2 临床基本指标

统计并比较2组患儿的退热时间、啰音消失时间及咳嗽好转时间。

2.2.3 肺功能

采用德国耶格肺功能仪（上海聚慕医疗器械有限公司）测量2组患儿治疗前后的用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV₁）以及呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF），测量3次，取平均值并进行比较。

2.2.4 免疫功能

于治疗前后，分别采集2组患儿的空腹静脉血3 mL，离心后用酶联免疫吸附试验检测2组患儿的血清免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）及免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）水平。

2.2.5 不良反应

统计2组患儿腹泻、贫血、水肿及中性粒细胞减少等不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行处理。2组患儿的体温恢复时间、啰音消失时间、咳嗽好转时间、FVC、FEV₁、PEF、IgA、IgG及IgM等指标均用（\overline{x}\pm s）表示，符合正态分布且方差齐，组间比较行t检验；2组患儿的治疗效果和不良反应发生率均用“例（%）”表示，比较行χ²检验。P0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效的比较

试验组的总有效率为89.80%，明显高于对照组（73.47%），P0.05。见表2。

3.2 临床基本指标的比较

试验组的退热时间、啰音消失时间及咳嗽好转时间等均较对照组明显更短（P0.05）。见表3。

3.3 肺功能的比较

治疗前，2组患儿的各项肺功能指标比较差异无统计学意义（P0.05）。治疗后，2组患儿的FVC、FEV₁及PEF均明显升高（P0.05），且试验组的FVC、FEV₁及PEF均较对照组更高（P0.05）。见表4。

3.4 免疫功能的比较

治疗前，2组患儿各项免疫功能指标比较差异无统计学意义（P0.05）。治疗后，2组患儿的各项免疫指标水平均较治疗前升高（P0.05），且试验组的IgA、IgG及IgM水平均明显高于对照组（P0.05）。见表5。

3.5 不良反应发生情况的比较

试验组的不良反应发生率为16.32%，对照组的不良反应发生率为10.20%，2组患儿药物不良反应发生率比较差异无统计学意义（P0.05）。见表6。

4 讨论

RMPP病程较长，且治愈难度较大，早期应用大环内酯类药物可起到一定的抗菌作用^［10-11］。但有研究发现，长期使用大环内酯类药物可导致耐药，加大患儿发生不良反应的风险^［12-13］。流行病学调查结果显示，我国RMPP患儿中约90%对大环内酯类药物具有耐药性^［14］。

利妥昔单抗是人工合成的单克隆抗体，主要通过与B细胞表面跨膜蛋白CD20结合发挥药理作用，促使B淋巴细胞凋亡，降低自身抗体水平^［15］。申琰军等^［16］研究发现，维生素D可对机体免疫及防御机制产生影响，通过降低气道炎症反应，保护患儿的呼吸道，提高免疫功能。本研究用利妥昔单抗联合维生素D治疗RMPP患儿，比较该方案与常规治疗方案疗效的差异，结果显示试验组的治疗总有效率明显高于对照组，与锡霞等^［17］的研究结果相似，表明利妥昔单抗联合维生素D治疗能够有效提高RMPP患儿的临床疗效。张相林^［18］研究发现，利妥昔单抗通过特异性结合B淋巴细胞，参与免疫调节，介导免疫应答反应，进而调节T淋巴细胞水平，从而改善患儿的肺功能，加快患儿的康复进程。本研究结果显示，治疗后2组患儿的退热时间、啰音消失时间以及咳嗽好转时间等均较对照组更短，表明与常规治疗方案比较，利妥昔单抗联合维生素D治疗在改善患儿临床症状，促进其早期恢复方面的作用更明显。本研究结果还显示，治疗后2组患儿的肺功能指标与免疫功能指标均有明显改善，且试验组的改善情况均较对照组更明显，表明利妥昔单抗联合维生素D治疗对于提高RMPP患儿肺功能及免疫功能作用明显。分析原因可知，利妥昔单抗属于二线免疫调节药物，可清除体内B淋巴细胞，降低中枢神经自身蛋白质抗体水平^［19］。刘媛媛等^［20］研究发现，维生素D可诱导B细胞与淋巴细胞凋亡，抑制呼吸道过敏性疾病，改善肺功能。李爱平等^［21-22］研究发现，利妥昔单抗可改善肺间质纤维化情况，提高肺功能及免疫功能。

本研究结果显示，治疗后2组患儿不良反应发生率比较差异均无统计学意义，表明利妥昔单抗联合维生素D治疗的安全性较好，未增加不良反应发生的风险。

综上所述，采用利妥昔单抗联合维生素D治疗RMPP患儿的疗效较好，可加快其康复进程，能够有效改善患儿肺功能及免疫功能。

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基金资助

湖北省卫生健康委员会项目(WJ2021F023)