糖皮质激素鼻腔冲洗配合内窥镜鼻窦术对慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者鼻腔菌群及鼻黏膜TGF- β₁、VEGF的影响

Influence of glucocorticoid nasal irrigation combined with endoscopic sinus surgery on nasal flora and nasal mucosa TGF- β₁ and VEGF in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps

摘要

目的 探讨糖皮质激素鼻腔冲洗配合内窥镜鼻窦术对慢性鼻窦炎伴鼻息肉（chronic rhinosinustis with nasal polyps，CRSwNP）患者鼻腔菌群及鼻黏膜转化生长因子-β₁（transforming growth factor-β₁，TGF-β₁）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的影响。 方法 用随机数字表法将106例CRSwNP患者分为对照组和观察组，每组53例。2组均行鼻内镜下Messerk1inger术治疗，对照组术中、术后用生理盐水冲洗，观察组术中、术后给予布地奈德鼻腔冲洗。评价2组术后3个月的临床疗效，比较2组术后3个月后的鼻腔菌群变化、术前及术后3个月后的鼻功能、黏膜组织TGF-β₁、VEGF表达水平，记录2组术后并发症的发生情况和复发情况。 结果 观察组的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（96.23% vs. 83.02%，P0.05）；观察组术后鼻腔内弯曲杆菌属、肠球菌属阳性率均低于对照组（47.17% vs. 88.68%，49.06% vs. 84.91%），差异有统计学意义（P0.05）；术后3个月，2组鼻黏膜纤毛输送速率低于术前，鼻气道阻力低于术前，内镜Lund-Kennedy评分和嗅觉功能评分均低于术前，2组黏膜组织TGF-β₁表达水平高于术前，且观察组高于对照组（P0.05），黏膜组织VEGF表达水平低于术前，且观察组低于对照组（P0.05）；观察组的术后并发症总发生率低于对照组（5.66% vs. 18.87%），复发率高于对照组（1.89% vs. 13.21%），差异均有统计学意义（P0.05）。 结论 布地奈德鼻腔冲洗配合鼻内镜下Messerk1inger术治疗CRSwNP患者疗效显著，能降低术后鼻腔内弯曲杆菌属、肠球菌属阳性率，改善鼻功能，并可能通过抑制黏膜组织TGF-β₁、VEGF的表达水平，改善局部组织炎性反应，降低术后并发症和复发率。

Abstract

Objective To investigate the influence of glucocorticoid nasal irrigation combined with endoscopic sinus surgery on nasal flora and nasal mucosa transforming growth factor-β₁ （TGF-β₁） and vascular endothelial growth factor （VEGF） in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps （CRSwNP）. Methods A total of 106 patients with CRSwNP were randomly and evenly divided into a control group and an observation group by random number table method， 53 cases in each group. The both groups were treated with Messerk1inger surgery under nasal endoscope. The control group was washed with normal saline during and after surgery， while the observation group was given budesonide nasal irrigation during and after surgery. The clinical efficacy of the 2 groups was evaluated at 3 months after surgery. The changes of nasal flora at 3 months after surgery and nasal function and expression levels of TGF-β₁ and VEGF in mucosal tissue before surgery and at 3 months after surgery were compared between the 2 groups. The number of cases with postoperative complications and the number of cases with recurrence in the 2 groups were recorded. Results The total clinical effective rate in the observation group was higher than that in the control group （96.23% vs. 83.02%， P0.05）. The positive rates of Campylobacter and Enterococcus in the nasal cavity in the observation group were lower than those in the control group （47.17% vs. 88.68%， 49.06% vs. 84.91%， P0.05）. At 3 months after surgery， the nasal mucociliary transport rate in the 2 groups was lower than that before surgery， the nasal airway resistance was smaller， the endoscopic Lund-Kennedy score and olfactory function score were lower， and the expression levels of mucosal tissue TGF-β₁ and VEGF was higher than those before surgery， and the above indicators in the observation group was higher than those in the control group （P0.05）， and the expression levels of mucosal tissue VEGF was lower than those before surgery， and the above indicators in observation group was lower than those in the control group （P0.05）. The total incidence of postoperative complications in the observation group was lower than that in the control group （5.66% vs. 18.87%）， and the recurrence rate was higher than that in the control group （1.89% vs. 13.21%， P0.05）. Conclusion Budesonide nasal irrigation combined with Messerk1inger surgery under nasal endoscope has significant efficacy in the treatment of CRSwNP patients. It can reduce the positive rates of Campylobacter and Enterococcus in nasal cavity after surgery， improve the nasal function and local tissue inflammatory response， and reduce the postoperative complications and recurrence rate by inhibiting the expressions of TGF-β₁ and VEGF in mucosal tissue.

关键词

糖皮质激素鼻腔冲洗 / 内窥镜鼻窦术 / 慢性鼻窦炎伴鼻息肉 / 鼻腔菌群 / 转化生长因子-β₁ / 血管内皮生长因子

Key words

glucocorticoid nasal irrigation / endoscopic sinus surgery / chronic rhinosinusitis with nasal polyps / nasal flora / transforming growth factor-β₁ / vascular endothelial growth factor

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（chronic rhinosinustis with nasal polyps，CRSwNP）的发病率高，病程迁延且易反复，在鼻部科学领域内属于难以根治的疾病^［1］。CRSwNP约占慢性鼻窦炎的30%^［2］，患者如若未获得及时、有效的诊治，则易诱发呼吸道感染，部分患者可出现脑脓肿、脓性脑膜炎等并发症，从而影响患者的身心健康。目前，内窥镜下鼻窦手术因视野广泛、操作角度多、导光能力强等优势广泛应用于CRSwNP的治疗中，虽可对病灶息肉组织实现精准化切除，改善鼻腔、鼻窦的引流通气，但仍存在一定手术并发症和复发风险^［3］。糖皮质激素是治疗CRS的一线药物，其中布地奈德用于内窥镜鼻窦术中患者局部术腔冲洗，能发挥抗菌、消炎、抗过敏、抗休克、抗病毒以及非特异性拮抗免疫等多种作用，在避免术后给药不充分的同时，还能预防术后窦口瘢痕形成，避免局部水肿、结痂等因素影响鼻腔气流通气^［4］。临床研究发现，CRSwNP进展与鼻腔内菌群紊乱以及机体炎症反应等因素密切相关，且鼻内镜手术会造成鼻腔微环境变化，导致鼻腔内菌群环境紊乱以及局部炎性反应加剧，从而不利于患者的术后恢复^［5］。鉴于此，本研究探讨应用布地奈德鼻腔冲洗配合内窥镜鼻窦术对CRSwNP患者鼻腔菌群及鼻黏膜组织转化生长因子-β₁（transforming growth factor-β₁，TGF-β₁）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达水平的影响，以期为临床治疗提供参考。

1 一般资料

本研究纳入2021年8月—2023年8月收治的106例CRSwNP患者作为研究对象。按照患者入院时间，由电脑生产随机数字表（0~106号），以1∶1分配比例随机分为对照组和观察组，每组53例。对照组：男性31例、女性22例；年龄为20~60岁，平均（38.25±6.25） 岁，病程为4.0~18.5个月，平均（7.89±0.88） 个月；临床分期Ⅱ型1期16例、Ⅱ型2期12例、Ⅱ型3期25例。观察组：男性33例、女性20例；年龄为22~60岁，平均（38.64±6.19） 岁；病程为4.5~19.0个月，平均（8.05±0.91） 个月；临床分期为Ⅱ型1期18例、Ⅱ型2期11例、Ⅱ型3期24例。2组受试患者的基线资料［性别（χ² =0.158，P=0.691）、年龄（t=0.323，P=0.748）、病程（t=0.920，P=0.360）、临床分期（χ² =0.182，P=0.913）］比较，差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核、批准。所有患者均签署知情同意书。

纳入标准：结合《耳鼻咽喉头颈外科学》^［6］中对CRSwNP的判定标准，经问诊伴有长时间的流涕、鼻塞等症状，且经过1个月及以上的基础措施治疗并未获得显著疗效，通过鼻内镜或鼻窦CT等检查伴有肉样肿物，通过手术病理检查明确为鼻息肉者；符合内窥镜鼻窦术相关指征者；年龄≥18岁者；临床资料完整，认知功能、沟通表达能力均处于正常水平者。

排除标准：患有鼻内细菌性感染疾病者；经诊断为变应性鼻炎者；其他鼻腔疾病者；伴有严重出血倾向者；合并恶性肿瘤者；患有心脏、肾脏、肝脏等重要脏器器质性病变者；处于妊娠期或哺乳期的妇女；精神疾患或认知功能不正常者；研究过程中擅自中止试验、不配合治疗或随访失访者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均接受鼻内镜下Messerk1inger术式治疗。术前30 min，2组患者均肌肉注射地西泮（规格为2 mL∶10 mg，通化茂祥制药有限公司）10 mg，调整体位为平卧位后，选择肾上腺素（1 μg·kg^-1）+1%丁卡因（2 μg·kg^-1）棉片对准鼻甲黏膜处展开麻醉处理，直至获得满意麻醉效果后开始进行手术。手术入路以Messerk1inger为主，使用鼻内镜对鼻部进行探查，用镰状刀以鼻腔外侧隆起处为切入口，将钩突黏膜切开，充分暴露上颌窦开口处，结合鼻窦CT结果将部分病变窦腔或全组窦腔开放，并对鼻窦内病变黏膜组织和真菌团块进行清除，将鼻息肉组织进行切割清除；对照组采取生理盐水对鼻窦操作处进行冲洗；观察组则在生理盐水中加入布地奈德混悬液对鼻窦进行冲洗。术毕，选取高分子膨胀海绵对双侧鼻腔进行填塞止血处理，术后第3天取出填塞物；术后对受试患者进行常规抗感染、止血干预，给予羟甲唑啉鼻腔喷雾剂喷鼻（规格为每毫升15喷，每1喷含盐酸羟甲唑啉0.033 mg，15 mL·瓶^-1，南京海鲸药业有限公司）7 d，指导患者口服维生素C、抗组胺药物；术后3个月后对患者的治疗效果进行评价。

对照组仅术后给予1 g·mL^-1氯化钠溶液（生理盐水）喷鼻清洗，对鼻腔进行常规灌洗，每日2次，连续治疗3个月。观察组给予布地奈德鼻喷雾剂（规格为32 μg·喷^-1，120喷，Astra Zeneca A B），双侧鼻腔均给予1喷，每日喷鼻2次，术后治疗周期为3个月。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效

结合文献^［7］对2组患者的疗效进行评价。显著进步：患者鼻部症状（流涕、鼻塞、头痛以及嗅觉减退等）完全消失，术后鼻内镜检查显示鼻窦处呈开放状，术腔显示上皮化，且未见明显分泌物溢出；进步：鼻部症状基本消失，术后鼻内镜检查显示鼻窦处于未完全开放状态，且术腔大部分呈现上皮化，可见少量脓性分泌物溢出，且伴有肉芽或肥厚组织形成；无效：鼻部症状未见明显改善甚至加重，术后鼻内镜检查显示鼻窦窦口不仅闭合，而且伴或不伴术腔粘连，同时术腔伴有大量脓性分泌物溢出。记录2组术后3个月的临床疗效以及总有效率。总有效率=［（显著进步例数+进步例数）/总例数］×100%。

2.2.2 鼻功能恢复指标

于术前及术后3个月，检测2组的鼻功能。通过糖精试验检测2组的鼻内纤毛输送系统功能变化情况；用前鼻压测压器测定2组的鼻气道阻力；用内镜Lund-Kennedy评分法^［8］评价2组的息肉严重程度；用日本TT标准嗅觉测试法测定2组的嗅觉功能。

2.2.3 鼻腔内菌群分布

于术前及术后3个月，用鼻咽拭子在无菌操作下收集2组鼻腔周围分泌物，置于无菌标准管内，密封送检。用全自动细菌鉴定和药敏分析系统（法国梅里埃VITEK 2 Compact）对菌群株阳性率进行分析。

2.2.4 炎症指标

于术前及术后3个月，采集2组的鼻黏膜组织，置于-80 ℃冰箱内冷藏。检测时将黏膜组织从冰箱中取出，解冻、称质量，剪碎，每100 mg鼻黏膜组织加入1 mL蛋白提取缓冲液，置于4 ℃匀浆5 min，以3 000 r·min^-1离心10 min，收集上清液，用酶联免疫吸附试验（试剂盒购自美国RB公司）检测鼻黏膜组织中TGF-β₁和VEGF的表达水平。

2.2.5 术后并发症

观察并记录2组术后并发症的发生情况。并发症包括鼻出血、鼻腔粘连、窦道堵塞及黏膜水肿等。

2.2.6 复发率

对2组患者进行6个月的随访^［9-10］。记录随访期间2组的复发情况。鼻内镜检查显示患者再次出现鼻息肉组织或结缔组织增生，可见鼻窦窦腔处黏膜呈现充血水肿状，伴有广泛粘连，且窦口狭窄或关闭，可见伴或不伴脓性分泌物溢出，同时鼻部症状出现2项及以上，持续时间超过30 d未缓解，需给予药物干预，即可判定为复发^［11］。

2.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行处理。计量资料用（\overline{x}\pm s）表示，比较用t检验；计数资料用“例（%）”表示，比较用χ² 检验，等级资料的比较用秩和检验。检验水准α=0.05。

3 结果

3.1 临床疗效的比较

观察组的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。见表1。

3.2 鼻功能的比较

术前，2组鼻黏膜纤毛输送速率、鼻气道阻力、内镜Lund-Kennedy评分以及嗅觉功能评分比较，差异均无统计学意义（P0.05）；术后3个月，2组鼻黏膜纤毛输送速率低于术前，鼻气道阻力低于术前，内镜Lund-Kennedy评分和嗅觉功能评分均低于术前，以上指标观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。见表2。

3.3 鼻腔内菌群分布情况的比较

观察组术后鼻腔内弯曲杆菌属、肠球菌属阳性率低于对照组，差异有统计学意义（P0.05），而2组假单胞菌属、嗜血杆菌属以及葡萄球菌属阳性率比较，差异无统计学意义（P0.05）。见表3。

3.4 黏膜组织TGF-β₁、VEGF表达水平的比较

术前，2组黏膜组织TGF-β₁、VEGF表达水平比较，差异无统计学意义（P0.05）。术后3个月，2组黏膜组织TGF-β₁、VEGF表达水平均低于术前，且以上指标观察组均低于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。见表4。

3.5 并发症发生情况和复发率的比较

观察组术后并发症的总发生率低于对照组，复发率高于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。见表5。

4 讨论

由于鼻腔存在特殊的解剖结构，故临床针对CRSwNP患者常采取保守措施治疗，包括冲洗鼻腔和口服药物，但并未获得理想的治疗效果^［12-13］。随着显微外科技术的不断发展，此类技术越来越广泛地应用于鼻部科学领域中，其中鼻内镜Messerklinger微创手术则是通过显微外科技术采取筛泡切除、钩突切除以及促使鼻窦完全开放等操作，不仅能充分提高鼻腔内部引流畅通度，而且可改善鼻部症状，使患者的生活质量得到显著提高^［14］。

术后术腔归转是一个高度复杂且漫长的过程，在此过程中术腔先经历分泌物积聚，再经历痂皮形成，然后黏膜出现水肿，紧接着是肉芽、囊泡、纤维结缔组织进一步形成，以上因素均会导致鼻腔炎症反复和鼻息肉复发，从而促使鼻腔黏膜上皮化时间延长，增加手术失败风险和再次手术概率^［15-16］。有多位学者指出^［17-18］，于内窥镜鼻窦术围手术期应用糖皮质激素治疗，不仅能预防炎症反复发生，而且还可降低手术失败的风险。有学者也指出，将糖皮质激素释放支架用于内窥镜鼻窦术中进行局部术腔冲洗治疗，通过冲洗能帮助鼻窦更好地引流，且局部术腔得以充分用药，能发挥显著抗炎作用，有效预防术后瘢痕、水肿与结痂导致的引流不畅通等问题^［19］。相关文献指出^［20］，糖皮质激素作为CRS治疗的一线用药，其用药时间应≥12周。故本文鉴于以上文献并结合临床经验，将患者术后鼻用糖皮质激素治疗时间延长至3个月，获得良好治疗效果。

本文研究结果显示，CRSwNP患者鼻内镜Messerklinger术中及术后应用布地奈德鼻腔冲洗，能有效提高临床总有效率（96.23%），且患者的鼻黏膜纤毛输送速率得以明显提高，鼻气道阻力明显降低，内镜Lund-Kennedy评分和嗅觉功能评分明显改善，从而改善鼻腔引流通气，利于患者鼻功能提高，张颖等^［21］的研究结果与本研究的结果一致。原因可能为^［22］，由于术中器械牵拉、切割、填塞以及止血等操作，极易损伤鼻腔黏膜，导致术腔黏膜水肿甚至糜烂情况发生，极易影响术后疗效和鼻功能恢复，增加CRS复发风险，本文在术中、术后应用布地奈德进行鼻腔冲洗，能直接作用于鼻腔黏膜处，发挥抗炎、消肿、提高免疫功能等多种作用，不仅能缓解鼻部症状，而且可对术腔局部炎症细胞的迁徙与聚集起到拮抗作用，进而阻碍炎症介质的合成与分泌，同时能对平滑肌细胞、内皮细胞起到强化作用，并能维持溶酶体膜的稳定性，从而对鼻黏膜纤毛系统功能起到修复作用，改善鼻息肉，提高鼻腔引流通畅性和嗅觉功能。其次，由于鼻内镜手术会对鼻腔微生物环境动态平衡造成一定影响，导致菌群分布出现明显变化，而鼻腔内使用糖皮质激素鼻喷剂进行冲洗，由于其给药途径较为单一，会造成药物浓度分布不均匀，从而引起鼻腔内菌群失调^［23］。而本文在术中、术后通过布地奈德鼻腔冲洗能有效降低鼻腔内弯曲杆菌属、肠球菌属阳性率，表明将糖皮质激素鼻腔冲洗用于内窥镜鼻窦术能降低鼻腔内弯曲杆菌属、肠球菌属阳性率，减轻鼻腔内细菌感染程度。张霞^［16］研究发现，将布地奈德加入0.9%氯化钠注射液中用于功能性鼻内镜手术术中及术后的鼻腔冲洗，可改善鼻腔微生态环境，减少鼻腔内菌群异常增殖。究其原因在于，布地奈德鼻腔冲洗发挥了显著抗炎作用，可对菌群异常定植起到抑制作用，抑制局部炎症发展，同时利用冲洗方式能避免鼻腔给药不充分，提高鼻腔黏膜摆动频率，利于局部炎性介质和黏附力较差的细菌脱落，避免鼻腔菌群增殖。

慢性持续性炎症参与CRSwNP发病和病情进展过程中，临床表现主要为血管周围炎性细胞浸润、间质水肿等^［24］。TGF-β₁对CRSwNP病程进展有重要影响，其可通过对T细胞、单核巨噬细胞产生拮抗作用，并通过调节机体免疫反应和促进纤维化等多种作用途径，影响鼻黏膜上皮屏障功能改变和组织重塑，一旦鼻腔炎症浸润程度增加，免疫失调，则会造成TGF-β₁表达量低下，引起组织重构^{［22，25］}。VEGF作为能对血管生成和血管通透性改变起到促进作用的蛋白质，参与CRSwNP的慢性炎症反应和鼻息肉持续增生过程，当鼻息肉存在时，鼻部内炎症持续刺激会引起VEGF高水平表达，从而促进局部血管新生和肿块持续生长^［26］。本研究在鼻内镜Messerklinger术中及术后应用布地奈德鼻腔冲洗能明显上调鼻黏膜组织TGF-β₁表达水平，抑制鼻黏膜组织VEGF水平升高，究其原因可能是：通过在术中、术后使用布地奈德冲洗鼻腔能发挥抗炎、消肿以及调节组织中淋巴细胞免疫功能的药理作用，可对术区黏膜再生及术腔上皮化起到良好作用，并可对肉芽、小息肉、囊泡生长的形成起到抑制作用^［27］，从而上调鼻黏膜组织TGF-β₁表达水平，并抑制VEGF过量分泌，从而预防息肉及粘连。

研究发现，鼻内镜Messerklinger术存在一定并发症发生风险，其风险系数为6.5%~24.4%^［28］。本文对鼻内镜Messerklinger术中及术后应用布地奈德鼻腔冲洗的安全性进行分析发现，患者术后并发症的发生率明显降低（5.66%），且术后随访6个月内的复发率也降低至1.89%，表明应用布地奈德鼻腔冲洗安全性良好，能降低术后复发风险。朱谦等^［29］研究也指出，应用糖皮质激素在鼻窦手术部位，能在一定程度降低术后并发症发生风险和复发概率，与本文的结果一致。

综上所述，在鼻内镜Messerklinger术中、术后应用布地奈德冲洗鼻腔的治疗效果显著，能显著提高鼻功能，降低术后鼻腔内弯曲杆菌属、肠球菌属阳性率，改善鼻腔感染情况，并能通过上调鼻黏膜组织TGF-β₁表达量，并抑制VEGF过量分泌，以达到预防息肉及粘连的目的，术后并发症的发生率低，且复发少，临床应用安全性高，应用价值明确。但本研究尚存不足之处，如样本量小且为单中心研究，随访时间不够长，后期仍需扩大样本量，进行多中心、随机、平行对照研究，并对远期疗效进行观察，以提高临床指导价值。

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